专利名称：阿折地平的缓释制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种抗高血压药物的缓释制剂，尤其涉及包含由阿折地平、药用缓释材料与其它药用辅料组成的缓释制剂。
背景技术：
高血压病为常见病、多发病，其患病率呈不断上升趋势。阿折地平(azelnidipine)为钙拮抗剂类型的抗高血压药物，主要作用机制为抑制细胞外钙的内流，对血管而言，通过松弛平滑肌而舒张血管起到降压作用。
阿折地平是一种新型二氢吡啶类钙通道阻滞剂，它具有一般钙拮抗剂所不具备的特点，它能减慢心率，与血管组织具有高亲和性，因其作用和缓，极少引起反射性心动过速。虽然单剂量口服阿折地平后，其降压反应-时间曲线与第三代钙拮抗剂氨氯地平非常相似，但服用阿折地平后所引起的心动过速较氨氯地平要少。在长期服用阿折地平后，与对照组相比，心率和PRA有下降的趋势。由于其高脂溶性，主要分布在血管组织，因此，在许多动物模型中，阿折地平还显示出良好的抗动脉粥样硬化与保护肾脏和心脏的作用，故而阿折地平还可用于动脉粥样硬化的治疗。
迄今为止该药物的市售品仅仅是传统的普通片剂，由于阿折地平的半衰期为6～8小时，因此在一天24小时的治疗中难免产生后期血药浓度低的情况，因此开发既能使药物起效迅速，又能长时间维持药物的有效浓度的缓释制剂是必要的。
发明内容
为了开发该品种的缓释制剂，本发明人进行了大量试验，发现如果制剂中包含速释和缓释两部分，既能使药物起效迅速，又能长时间维持药物的有效浓度，即达到了本发明的目的。
本发明的缓释制剂可以是经双层压片机压成的双层片，或是由缓释药物做片芯、速释药物做外层包衣的片剂，或是由速释和缓释两部分药物组成的缓释胶囊。
本发明的缓释制剂中阿折地平在单位制剂中的剂量为6mg至20mg，优选为8mg至16mg。
本发明的缓释制剂中阿折地平在速释层中的剂量为2-14mg，在缓释层中的剂量为3-12mg。
本发明的缓释制剂中阿折地平在速释层中的剂量优选为4-10mg，在缓释层中的剂量优选为4-10mg。
本发明的缓释制剂，当用桨法于50rpm在37℃的900ml含0.5％十二烷基硫酸钠的水溶液中测定时，该制剂的体外溶出速率为 经过1小时释放25-55％(重量)的阿折地平； 经过2小时释放40-70％(重量)的阿折地平； 经过6小时释放65-85％(重量)的阿折地平； 经过12小时释放大于85％(重量)的阿折地平。
更优选的体外溶出速率为 经过1小时释放35-50％(重量)的阿折地平； 经过2小时释放45-60％(重量)的阿折地平； 经过6小时释放70-80％(重量)的阿折地平； 经过12小时释放大于90％(重量)的阿折地平。
本发明的缓释制剂中除主药外速释层还含有使其水溶液或分散液的pH为8-12的碱化剂、20-90％的填充剂、1-15％的崩解剂、1-15％的润湿剂或粘合剂、0.1-5％的润滑剂；缓释层还含有使其水溶液或分散液的pH为8-12的碱化剂、30-80％的缓释材料、5-45％的填充剂、1-15％的润湿剂或粘合剂、0.1-5％的润滑剂。
本发明的缓释制剂中除主药和碱化剂外重量含量优选如下速释层含有40-70％的填充剂、2-10％的崩解剂、2-10％的润湿剂或粘合剂、0.5-2％的润滑剂；缓释层含有40-70％的缓释材料、10-25％的填充剂、2-8％的润湿剂或粘合剂、0.5-2％的润滑剂。
本发明可采用的赋形剂为药学上可接受的辅料碱化剂如Na2CO3、NaHCO3、NaAc、Na2HPO4、EDTA等的一种或几种的混合物；缓释材料如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、卡波娒、黄原胶、聚丙烯酸树脂类、海藻酸盐类、硬脂酸、硬脂醇、巴西棕榈蜡、硬脂酸甘油酯中的一种或几种的混合物；填充剂如淀粉及其衍生物、无机盐(硫酸钙、磷酸氢钙等)、多元醇(如甘露醇、山梨醇、木糖醇和蔗糖等)中的一种或几种的混合物；崩解剂如纤维素及其衍生物、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种的混合物；润湿剂或粘合剂(如水、水与乙醇的混合物、纤维素衍生物的溶液、PVP的溶液等)；润滑剂如硬脂酸及其盐、聚乙二醇、微粉硅胶中的一种或几种的混合物。
本发明还提供上述缓释片的制备方法，该方法包括 速释层的组份混合后，通过粉末混合、干法制粒、或湿法制粒，制备所述速释层颗粒；缓释层的组份混合后，通过粉末混合、干法制粒、湿法制粒或熔融后制粒，制备所述缓释层颗粒；将速释层和缓释层经双层压片机压成双层片。
本发明还提供上述缓释片的另一种制备方法，该方法包括 缓释层的组份混合后，通过粉末直接压片、干法制粒、湿法制粒或熔融后制粒压片，制备所述缓释层；将速释层的组份通过包衣包裹在缓释层上。
本发明还提供上述缓释胶囊的一种制备方法，该方法包括 将速释层和缓释层分别制成微丸，混匀后装入胶囊。
图1为比较实施例和实施例1、2、3的体外累积溶出曲线 图2为实施例4、5、6的体外累积溶出曲线
具体实施例方式 以下实施例用于对本发明进行举例说明，并无意于限定本发明的范围。
比较实施例阿折地平片的制备 处方
制备工艺将主药和辅料分别过100目筛。将主药和除硬脂酸镁之外的辅料混合均匀，以纯化水制软材，18目筛制粒，60℃干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁，压片。
实施例1阿折地平双层缓释片的制备 处方1 制备工艺将主药和辅料分别过100目筛。将速释层中的主药和除硬脂酸镁之外的辅料混合均匀，以纯化水制软材，16目筛制粒，60℃干燥，16目筛整粒，加入硬脂酸镁作为速释层颗粒；将缓释层中的主药和除硬脂酸镁之外的辅料混合均匀，以70％乙醇制软材，16目筛制粒，60℃干燥，16目筛整粒，加入硬脂酸镁作为缓释层颗粒；在双层压片机上制备此阿折地平的双层缓释片。
实施例2阿折地平双层缓释片的制备 处方2 制备工艺将主药和辅料分别过100目筛。将速释层中的主药和除硬脂酸镁之外的辅料混合均匀，以纯化水制软材，20目筛制粒，60℃干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁作为速释层颗粒；将缓释层中的主药和除硬脂酸镁之外的辅料混合均匀，以70％乙醇制软材，20目筛制粒，60℃干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁作为缓释层颗粒；在双层压片机上制备此阿折地平的双层缓释片。
实施例3阿折地平双层缓释片的制备 处方3 制备工艺将主药和辅料分别过100目筛。将速释层中的主药和预胶化淀粉、微晶纤维素混合均匀，以纯化水制软材，16目筛制粒，55℃干燥，16目筛整粒，加入PVPP、硬脂酸镁作为速释层颗粒；将缓释层中的主药和除硬脂酸镁之外的辅料混合均匀，以70％乙醇制软材，16目筛制粒，50℃干燥，16目筛整粒，加入硬脂酸镁作为缓释层颗粒；在双层压片机上制备此阿折地平的双层缓释片。
实施例4阿折地平双层缓释片的制备 处方4 制备工艺将主药和辅料分别过100目筛。将速释层中的主药和辅料混合均匀，作为速释层的粉末；将缓释层中的巴西棕榈蜡和硬脂醇加热至熔融，加入主药混合均匀，再加入微晶纤维素，20筛制粒，40℃干燥，20目筛整粒，加入硬脂酸镁作为缓释层颗粒；在双层压片机上制备此阿折地平的双层缓释片。
实施例5阿折地平双层缓释片的制备 处方5 制备工艺将主药和辅料分别过100目筛。将速释层中的主药和预胶化淀粉、微晶纤维素混合均匀，以纯化水制软材，18目筛制粒，60℃干燥，18目筛整粒，加入CCNa、硬脂酸镁作为速释层颗粒；将缓释层中的主药和除硬脂酸镁之外的辅料混合均匀，以70％乙醇制软材，18目筛制粒，60℃干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁作为缓释层颗粒；在双层压片机上制备此阿折地平的双层缓释片。
实施例6阿折地平缓释胶囊的制各 处方6 制备工艺将主药和辅料分别过100目筛。将速释层中的主药与乳糖、微晶纤维素混合均匀，将HPMC用水配成5％的溶液作为黏合剂，用挤出滚圆设备制备速释微丸；将缓释层中的主药与乳糖、微晶纤维素混合均匀，用60％乙醇作为黏合剂，用挤出滚圆设备制备缓释微丸；将两种微丸分别包普通胃溶薄膜衣，混匀后装入胶囊。
根据以上实施例制备的产品，经试验证明既能使药物起效迅速，又能长时间维持药物的有效浓度，因此表明达到了本发明的目的。
权利要求
1.阿折地平的缓释制剂，其特征在于，该缓释制剂分为速释和缓释两部分。
2.根据权利要求1所述的阿折地平的缓释制剂，其特征在于，该缓释制剂可以是经双层压片机压成的双层片，或是由缓释药物做片芯、速释药物做外层包衣的片剂，或是由速释和缓释两部分药物组成的胶囊剂。
3.根据权利要求1所述的阿折地平的缓释制剂，其特征在于，阿折地平在单位制剂中的剂量为6mg至20mg。
4.根据权利要求1所述的阿折地平的缓释制剂，其特征在于，阿折地平在速释层中的剂量为2-14mg，在缓释层中的剂量为3-12mg。
5.根据权利要求1所述的阿折地平的缓释制剂，其特征在于，当用桨法于50rpm在37℃的900ml含0.5％十二烷基硫酸钠的水溶液中测定时，该制剂的体外溶出速率为
经过1小时释放25-55％(重量)的阿折地平；
经过2小时释放40-70％(重量)的阿折地平；
经过6小时释放65-85％(重量)的阿折地平；
经过12小时释放大于85％(重量)的阿折地平。
6.根据权利要求5所述的阿折地平的缓释制剂，其特征在于，当用桨法于50rpm在37℃的900ml含0.5％十二烷基硫酸钠的水溶液中测定时，该制剂的体外溶出速率为
经过1小时释放35-50％(重量)的阿折地平；
经过2小时释放45-60％(重量)的阿折地平；
经过6小时释放70-80％(重量)的阿折地平；
经过12小时释放大于90％(重量)的阿折地平。
7.根据权利要求1所述的阿折地平的缓释制剂，其特征在于，所述速释层中还含有使其水溶液或分散液的pH为8-12的碱化剂、20-90％的填充剂、1-15％的崩解剂、1-15％的润湿剂或粘合剂、0.1-5％的润滑剂。
8.根据权利要求5所述的阿折地平的缓释制剂，其特征在于，所述速释层中的碱化剂包括药学中可接受的碱性介质，如Na2CO3、NaHCO3、NaAc、Na2HPO4、EDTA等的一种或几种的混合物；填充剂包括淀粉及其衍生物、无机盐(硫酸钙、磷酸氢钙等)、多元醇(如甘露醇、山梨醇、木糖醇和蔗糖等)中的一种或几种的混合物；崩解剂包括纤维素及其衍生物、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种的混合物。
9.根据权利要求1所述的阿折地平的缓释制剂，其特征在于，所述缓释层中还含有使其水溶液或分散液的pH为8-12的碱化剂、30-80％的缓释材料、5-45％的填充剂、1-15％的润湿剂或粘合剂、0.1-5％的润滑剂。
10.根据权利要求7所述的阿折地平的缓释制剂，其特征在于，所述缓释材料包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、卡波娒、黄原胶、聚丙烯酸树脂类、海藻酸盐类、硬脂酸、硬脂醇、巴西棕榈蜡、硬脂酸甘油酯中的一种或几种的混合物。
全文摘要
本发明涉及包含由阿折地平、药用缓释材料与其它药用辅料组成的缓释制剂。该缓释制剂分为速释和缓释两部分，可以是经双层压片机压成的双层片，或是由缓释药物做片芯、速释药物做外层包衣的片剂，或是由速释和缓释两部分药物组成的缓释胶囊剂。本发明的缓释制剂既能使药物起效迅速，又能长时间维持药物的有效浓度，具有更理想的治疗效果。
文档编号A61K9/52GK101756977SQ20101003402
公开日2010年6月30日 申请日期2010年1月12日 优先权日2010年1月12日
发明者尤广智, 王建航, 张志芳 申请人:北京华禧联合科技发展有限公司