专利名称：一种异吲哚啉羧酸酯衍生物及制备方法
技术领域：
本发明涉及一种异吲哚啉羧酸酯衍生物及制备方法。
背景技术：
异吲哚啉羧酸酯衍生物在医药和化工领域具有重要的应用价值和研究意义。
高血压可分为原发性高血压和继发性高血压。原发性高血压的发病机理非常复杂，到目前为止其发病机制还未能完全阐明，研究发现其涉及到包括遗传、环境、内分泌、中枢神经等在内的诸多因素。但得到普遍认可的是，肾素-血管紧张素-醛固酮系统与原发性高血压的发病机理、血压的调控皆有着十分密切的联系。根据作用机理部位的不同，可以将以肾素-血管紧张素-醛固酮系统作为靶向目标的抗高血压类药物分为以下几种类型肾素抑制剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、中性内肽酶-血管紧张素转化酶双重抑制剂、糜酶抑制剂。其中血管紧张素转化酶抑制剂降压效果确切，此外还由于选择型好、不良反应发生率低以及对靶器官的保护作用显著而备受医药界的关注和青睐，目前已广泛应用于高血压的治疗领域。
卡托普利和依那普利是含巯基和非巯基血管紧张转化酶抑制剂的代表，而将它们结构中的L-脯氨酸结构单元替换衍生出的群多普利拉和喹那普利具有更高的抑制酶活性和更好的药代动力学性质，成为新型血管紧张素转化酶抑制剂。研究表明，将卡托普利结构中的L-脯氨酸结构用异吲哚啉羧酸结构替换，所形成的衍生物，可作为一种新型血管紧张素转化酶抑制剂，其药效学、药动学性质得到了不断深入的研究[1]。
吲哒帕胺(4-氯-3-磺胺基-N-(2，3-二氢-2-甲基-1H-吲哚)苯甲酰胺)是一种新型磺胺类弱效利尿剂。研究表明，它不仅具有利尿功效而且有着明显的降压作用，一般来说，小剂量就可以达到理想的效果。通过吲哒帕胺和其它4-氯-3-磺酰胺基苯甲酰胺吲哚衍生物利尿剂的结构和药效关系的研究对比发现吲哚结构可能不是药物作用受体必不可缺的一部分。因此，更多的衍生物被合成并用于筛选，特别是含有异吲哚啉羧酸结构的化合物，研究结果发现，此类化合物的离子排泄率更高，降压效果更佳，利尿作用更好，这主要是因为异吲哚啉羧酸结构替换吲哚结构单元所起的作用[2]。
多药耐药性是指在肿瘤治疗过程中，肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生耐药性的同时对其它许多功能各异、结构不同的疏水性药物也产生交叉耐药性，这包括紫杉醇，长春碱，阿霉素，米托蒽醌，依托泊甙以及比生群等，致使药物的治疗效果逐渐降低的现象。其产生机制相当复杂，目前认为多药耐药性产生的机制主要涉及到MDR1基因表达产物的增加导致抗肿瘤药物的浓度不断降低；肿瘤细胞膜结构的改变使得抗肿瘤药物不能顺利进入到细胞内；谷胱甘肽转移酶活性的改变使得进入肿瘤细胞内的药物失去活性；DNA结构的转变以及修复的加强从而逃避了药物的杀伤作用。
临床研究表明，一系列化合物都能够在体外逆转药物的多药耐药性，从而恢复细胞内抗癌药物的水平处于细胞毒性浓度。这些结构各异的化合物一般为疏水化合物，其中包括钙通道拮抗剂如维拉帕米，二氢吡啶，吡啶类似物，长春花生物碱类似物；抗心律失常药如奎尼丁；免疫抑制剂如环孢素A；钙调素如吖啶酮酰胺和哌啶甲酸。目前已经有许多小组进行了二氢吡啶、维拉帕米和环孢素A衍生物的合成，以优化其多药耐药活性。异吲哚啉羧酸酯衍生物是维拉帕米的类似物，其药理活性与维拉帕米相似，可作为新型多重耐药性逆转剂，这与结构中含有异吲哚啉结构单元有着密切的关系[3]。因此，通过对该类化合物进行结构修饰就可能开发出具有更高活性的多药耐药性逆转剂。
在涂料工业中，有机染料种类繁多，色谱齐全，色彩鲜艳。因其稳定性良好，耐酸碱性和耐气候牢度优异，着色力佳而受到普遍关注，已经应用于越来越多的场合，特别是当条件比较苛刻时。纵观颜料工业近几年的发展情况，世界有机颜料的产量并没有较大幅度的增长，但是对高性能有机颜料的需求却有着大幅度的提高。有机颜料特别是高档有机颜料在涂料工业如建筑涂料、汽车涂料、卷材涂料等中的应用日益广泛，其所占的份额比例也不断攀升。随着科技的不断进步，寻求低碳、环保、节能已经成为工业发展的目标和趋势。逐步取代无机颜料，开发结构新颖的高性能有机颜料成为研究的热点，含异吲哚啉结构的高档有机颜料便是其中之一[4]。
关于异吲哚啉羧酸酯衍生物的合成方法以及活性研究，已有一系列相关报道，现例举如下 [1]Sylvester，K.；John，B.；Robert，W.F.，et al.J.Med.Chem.1986，29，1953-1961 [2]Blankley，C.J.；Kaltenbronn，J.S.，DeJohn，D.E.，et al.J.Med.Chem.1987，30，992-998. [3]Giorgio，C.and Paolo，S.J.Med.Chem.1981，24，1003-1006. [4]曾卓，林原斌，染料工业，2001，38(1)10-11 [5]Oliver，G and Stephen，L.B.，J.Org.Chem.2002，67，465-475. [6]Yoshihiro，S.，Toyoki，N.，Miwako，M.J.Org.Chem.1994，59，6133-6135. [7]Axel，C.；Eric，D.；Dumitru，I.，et al.Tetrahedron Lett.1998，39，2319-2320. [8]Daniel S.，Olga S.Org.Biomol.Chem.2009，7，3382-3384. 上述已有异吲哚啉羧酸酯衍生物的合成方法均在不同程度上存在着局限性，如产率低，产品不易分离纯化，反应原料不易获得，经济性差，对环境不友好等。目前，以2-甲基苯甲醛为起始原料制备异吲哚啉羧酸酯衍生物的合成方法国内外还没有报道。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术中存在的不足，提供一种异吲哚啉羧酸酯衍生物。
本发明的第二个目的是提供一种异吲哚啉羧酸酯衍生物的制备方法。
本发明的技术方案概述如下 一种异吲哚啉羧酸酯衍生物，具有通式(I)结构的化合物
其中R1为异丙基，2-甲氧基乙基，苄基或对甲氧基苯基；R2为甲基或乙基。
所述通式(I)结构的化合物优选为 N-苄基异吲哚啉-1-羧酸甲酯、N-异丙基异吲哚啉-1-羧酸乙酯、N-(2-甲氧基乙基)异吲哚啉-1-羧酸乙酯、N-苄基异吲哚啉-1-羧酸乙酯或N-对甲氧基苯基异吲哚啉-1-羧酸乙酯。
一种异吲哚啉羧酸酯衍生物的制备方法，包括下列步骤 (a)以2-甲基苯甲醛(II)和三溴甲烷为起始原料，在溶剂中，在无机强碱作用下，在氯化锂存在的条件下反应，得到中间体化合物(III)，再经重结晶进一步纯化；
(b)将化合物(III)与甲醇或乙醇在酸催化条件下，经酯化反应，生成中间体化合物(IV)；
R2为甲基或乙基 (c)将化合物(IV)分离纯化，与甲基磺酰氯在溶剂中，在三乙胺存在的条件下经缩合反应，生成化合物(V)； (d)将化合物(V)与无机溴化试剂在溶剂中经取代反应，生成中间体化合物(VI)；
(e)将化合物(VI)在溶剂中与溴酸钠-亚硫酸氢钠体系经取代反应，生成中间体化合物(VII)；
(f)将化合物(VII)与异丙基胺、2-甲氧基乙基胺、苄胺或对甲氧基苯胺在溶剂中微波辐射作用下经N-杂环化反应，生成异吲哚啉-1-羧酸酯衍生物(I)。
步骤(a)中所述溶剂为体积比为1∶1的1，4-二氧六环/水或四氢呋喃/水，所述无机强碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
步骤(b)中所述溶剂为干燥的甲醇或乙醇，所述酸为浓硫酸、浓盐酸或对甲苯磺酸。
步骤(c)中所述溶剂为干燥的二氯甲烷或1，2-二氯乙烷。
步骤(d)中所述溶剂为丙酮或四氢呋喃，所述无机溴化试剂为无水溴化锂或无水溴化钠。
步骤(e)中所述溶剂为体积比为4∶3的乙酸乙酯/水，所述溴酸钠-亚硫酸氢钠的摩尔比为1∶1，反应条件是在太阳光照射下发生反应。
步骤(f)中所述溶剂为水、乙腈、1，4-二氧六环或N，N-二甲基甲酰胺，所述微波辐射的功率为700W，反应温度为140℃。
本发明异吲哚啉羧酸酯衍生物可作为新型血管紧张素转化酶抑制剂、新型利尿剂、新型多药耐药性抑制剂的活性结构单元应用于医药领域，也可作为新型异吲哚啉类有机颜料的母体结构应用于涂料工业。
本发明的优点在于反应原料价廉易得，反应条件温和，操作简单，产率较高，成本较低，对环境友好。
具体实施例方式 本发明异吲哚啉羧酸酯衍生物合成的反应方程式为
实施例1 N-苄基异吲哚啉-1-羧酸乙酯的制备 (a)2-甲基-α-羟基苯乙酸(III)的制备 向装有磁力搅拌和温度计的500mL干燥三口瓶中依次加入氯化锂(14.1g，0.34mol)，氢氧化钾(38g，0.67mol)，水160mL，再向此混合溶液中依次加入160mL的1，4-二氧六环，2-甲基苯甲醛(20g，0.17mol)和三溴甲烷(42.1g，0.17mol)；将此反应液在冰水浴下不断搅拌，缓慢升至室温，再升至40℃，监测反应液的pH值使之保持在12，如若低于则加入固体氢氧化钾；TLC检测反应至完全，约需48小时；反应液冷却至室温加入浓盐酸调节pH值使之为2，再用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粘稠物；粗产品在30％乙酸乙酯-石油醚溶剂中重结晶得到白色固体化合物2-甲基-α-羟基苯乙酸18g，产率65％；熔点102-105℃(文献值105-106℃)； 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.19-7.34(m，4H)，5.47(s，1H)，2.44(s，3H).(b)2-甲基-α-羟基苯乙酸乙酯(IV)的制备 向装有磁力搅拌，冷凝管的100mL干燥圆底烧瓶中加入化合物2-甲基-α-羟基苯乙酸(化合物(III))(2g，0.012mol)，再加入25mL干燥的乙醇使之溶解，加热回流，一次性加入对甲基苯磺酸(0.42g，0.0024mol)，不断搅拌下，TLC检测反应至完全，约需4小时；反应液冷却至室温，减压浓缩；用乙酸乙酯稀释，再依次用饱和食盐水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，再减压浓缩得黄色液体2-甲基-α-羟基苯乙酸乙酯(IV)2.3g，收率98％； 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.17-7.30(m，4H)，5.36(s，1H)，4.17-4.27(q，2H，J＝7.2Hz)，2.44(s，3H)，1.20-1.24(t，3H，J＝7.2Hz). (c)化合物(V)的制备 向装有磁力搅拌和温度计的100mL干燥三口瓶中加入2-甲基-α-羟基苯乙酸乙酯(2.3g，0.012mol)，加入二氯甲烷(15mL)使之完全溶解，再在冰水浴不断搅拌下加入三乙胺(2.4g，0.024mol)，缓慢滴加甲基磺酰氯(2.8g，0.024mol)的二氯甲烷溶液(10mL)；TLC检测反应至完全，约需6小时；然后加入饱和食盐水，二氯甲烷萃取(20mL×3)；合并有机相，无水硫酸钠干燥，再减压浓缩得黄色液体(化合物(V))3.2g，产率98％，没有纯化直接进行下一步反应； (d)2-甲基-α-溴代苯乙酸乙酯2.6g(VI)的制备 向装有磁力搅拌和冷凝管的100mL干燥圆底烧瓶中加入上一步所得产物化合物(V)(3.2g，0.012mol)，加入丙酮(24mL)使之溶解，不断搅拌下升温至回流，再加入无水溴化锂(2.1g，0.024mol)；TLC检测反应至完全，约需8小时，反应液冷却至室温，减压浓缩。用乙酸乙酯稀释(2×25mL)，然后再用水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，在减压浓缩得黄色油状液体2-甲基-α-溴代苯乙酸乙酯2.6g(化合物(VI))，产率87％； 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.18-7.62(m，4H)，5.62(s，1H)，4.24-4.28(q，2H，J＝7.2Hz)，2.44(s，3H)，1.26-1.30(t，3H，J＝7.2Hz). (e)2-溴甲基-α-溴代苯乙酸乙酯(VII)的制备 向装有磁力搅拌，温度计的100mL干燥三口瓶中依次加入2-甲基-α-溴代苯乙酸乙酯(2.6g，0.02mol)，乙酸乙酯(12mL)，溴酸钠(3.0g，0.06mol)，水(8mL)，然后再滴加亚硫酸氢钠水溶液后(2.1g，0.06mol)8mL。然后此反应液在室温阳光照射下不断搅拌，TLC检测反应至完全，约需15小时。用乙酸乙酯稀释反应液，分离有机层，再依次用20％硫代硫酸钠溶液、饱和食盐水洗涤，有机相在无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用3％-5％乙酸乙酯/石油醚体系，通过柱层析纯化得到黄色液体2-溴甲基-α-溴代苯乙酸乙酯(VII)3.2g，产率92％； 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.33-7.75(m，4H)，5.81(s，1H)，4.56-4.63(m，2H)，4.25-4.29(q，2H，J＝5.2Hz)，1.27-1.31(t，3H，J＝7.2Hz). (f)异吲哚啉羧酸酯衍生物(I)的制备 以摩尔比为1∶1.1的比例，将步骤(e)所得化合物和苄胺加入蒸馏水中，在微波辐射条件下加热至140℃，反应40min，所述的微波辐射功率为700W。TLC检测至反应结束。反应结束后，将反应液冷却至室温，析出固体进行抽滤，再将粗产品重结晶得到目标产物异吲哚啉羧酸酯衍生物；(若不能析出固体则用有机溶剂乙酸乙酯萃取，再减压浓缩，再将粗产品通过柱色谱分离纯化)；得到N-苄基异吲哚啉-1-羧酸乙酯(淡黄色液体，产率84％) 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.16-7.44(m，9H)，4.75(s，1H)，4.16-4.30(m，4H)，3.87-3.92(m，2H)，1.27-1.30(t，3H，J＝7.2Hz). 实施例2 N-异丙基异吲哚啉-1-羧酸乙酯的制备 步骤(a)-(e)同实施例1 (f)异吲哚啉羧酸酯衍生物(I)的制备 以摩尔比为1∶1.1的比例，将步骤(e)所得化合物和异丙基胺加入蒸馏水中，在微波辐射条件下加热至140℃，反应40min，所述的微波辐射功率为700W。TLC检测至反应结束。反应结束后，将反应液冷却至室温，析出固体进行抽滤，再将粗产品重结晶得到目标产物异吲哚啉羧酸酯衍生物；(若不能析出固体则用有机溶剂二氯甲烷萃取，再减压浓缩，再将粗产品通过柱色谱分离纯化；)得到N-异丙基异吲哚啉-1-羧酸乙酯(淡黄色液体，产率91％) 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.18-7.28(m，4H)，4.81(s，1H)，4.37-4.40(d，1H，J＝12.8Hz)，4.21-4.27(q，2H，J＝7.2Hz)，4.01-4.04(d，1H，J＝12.8Hz)，3.06-3.16(m，1H，J＝6.4Hz)，1.27-1.31(t，3H，J＝7.2Hz)，1.16-1.18(t，6H，J＝6.0Hz). 实施例3 N-(2-甲氧基乙基)异吲哚啉-1-羧酸乙酯的制备 步骤(a)-(e)同实施例1 (f)异吲哚啉羧酸酯衍生物(I)的制备 以摩尔比为1∶1.1的比例，将步骤(e)所得化合物和2-甲氧基乙基胺加入蒸馏水中，在微波辐射条件下加热至140℃，反应40min，所述的微波辐射功率为700W。TLC检测至反应结束。反应结束后，将反应液冷却至室温，析出固体进行抽滤，再将粗产品重结晶得到目标产物异吲哚啉羧酸酯衍生物；(析出固体用有机溶剂乙酸乙酯萃取，再减压浓缩，再将粗产品通过柱色谱分离纯化；)得到N-(2-甲氧基乙基)异吲哚啉-1-羧酸乙酯(淡黄色液体，产率86％) 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.21-7.33(m，4H)，4.73(s，1H)，4.47-4.50(d，1H，J＝12.8Hz)，4.22-4.29(q，2H，J＝7.2Hz)，3.96-3.99(d，1H，J＝12.8Hz)，3.60-3.63(m，2H，J＝4.8Hz)，3.35(s，3H)，3.06-3.10(m，2H)，1.30-1.34(t，3H，J＝7.2Hz). 实施例4 N-苄基异吲哚啉-1-羧酸甲酯的制备 (a)2-甲基-α-羟基苯乙酸(III)的制备 用160mL的四氢呋喃替代实施例1步骤(a)中的1，4-二氧六环，用氢氧化替代氢氧化钾，其它同实施例1步骤(a)，得到白色固体化合物2-甲基-α-羟基苯乙酸(III)； (b)2-甲基-α-羟基苯乙酸甲酯(IV)的制备 用浓硫酸(也可以用浓盐酸)替代实施例1步骤(b)中的对甲苯磺酸，用甲醇代替乙醇，其它同实施例1步骤(b)，得到2-甲基-α-羟基苯乙酸甲酯(IV)，产率92％； (c)化合物(V)的制备 用2-甲基-α-羟基苯乙酸甲酯替代实施例1步骤(c)中的2-甲基-α-羟基苯乙酸乙酯，用1，2-二氯乙烷替代二氯甲烷，其它同实施例1步骤(c)，得到化合物(V)产率为97％； (d)2-甲基-α-溴代苯乙酸乙酯2.6g(化合物(VI)) 用本实施例步骤(c)制备的化合物(V)替代实施例1步骤(c)制备的化合物(V)，用四氢呋喃替代丙酮，用无水溴化钠替代无水溴化锂，其它同实施例1步骤(d)，得到2-甲基-α-溴代苯乙酸甲酯(VI)2.6g，产率83％； (e)2-溴甲基-α-溴代苯乙酸甲酯的制备 用2-甲基-α-溴代苯乙酸甲酯替代实施例1步骤(e)制备的2-甲基-α-溴代苯乙酸乙酯，其它同实施例1步骤(e)，得到2-溴甲基-α-溴代苯乙酸甲酯，产率90％； (f)异吲哚啉羧酸酯衍生物(I)的制备 以摩尔比为1∶1.1的比例，将步骤(e)所得化合物和苄胺加入乙腈中，在微波辐射条件下加热至140℃，反应40min，所述的微波辐射功率为700W。TLC检测至反应结束。反应结束后，将反应液冷却至室温，析出固体进行抽滤，再将粗产品重结晶得到目标产物异吲哚啉羧酸酯衍生物；(若不能析出固体则用有机溶剂二氯甲烷萃取，再减压浓缩，再将粗产品通过柱色谱分离纯化；)得到N-苄基异吲哚啉-1-羧酸甲酯(淡黄色液体，产率78％) 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.17-7.43(m，4H)，4.76(s，1H)，4.27-4.30(d，1H，J＝12.8Hz)，4.12-4.15(d，1H，J＝12.8Hz)，3.85-3.91(m，2H)，3.71(s，1H). 实施例5 N-对甲氧基苯基异吲哚啉-1-羧酸甲酯制备 步骤(a)-(e)同实施例4 (f)异吲哚啉羧酸酯衍生物(I)的制备 以摩尔比为1∶1.1的比例，将步骤(e)所得化合物和对甲氧基苯胺加入1，4-二氧六环中，在微波辐射条件下加热至140℃，反应40min，所述的微波辐射功率为700W。TLC检测至反应结束。反应结束后，将反应液冷却至室温，若析出固体则进行抽滤，再将粗产品重结晶得到目标产物异吲哚啉羧酸酯衍生物；(若不能析出固体则用有机溶剂乙酸乙酯萃取，再减压浓缩，再将粗产品通过柱色谱分离纯化；)N-对甲氧基苯基异吲哚啉-1-羧酸甲酯(淡黄色固体，产率87％，M.p.95-97℃) 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.30-7.47(m，4H)，6.88-6.90(d，2H)，6.60-6.62(d，2H)，5.45(s，1H)，4.85-4.88(d，1H，J＝12.8Hz)，4.63-4.66(d，1H，J＝12.8Hz)，4.14-4.20(q，2H，J＝7.2Hz)，3.77(s，3H)，1.17-1.21(t，3H，J＝7.2Hz). 实施例6 用N，N-二甲基甲酰胺替代实施例5步骤(f)中的对甲氧基苯胺，其它同实施例5。
以上所述，仅是本发明的部分实施例而已，并非对本发明做任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质对上述实施例作的任何简单的修改，等同变化与修饰，均属于本发明技术方案范围内。
权利要求
1.一种异吲哚啉羧酸酯衍生物，其特征在于具有通式(I)结构的化合物
其中R1为异丙基，2-甲氧基乙基，苄基或对甲氧基苯基；R2为甲基或乙基。
2.根据权利要求1所述的一种异吲哚啉羧酸酯衍生物，其特征在于所述通式(I)结构的化合物为
N-苄基异吲哚啉-1-羧酸甲酯、N-异丙基异吲哚啉-1-羧酸乙酯、N-(2-甲氧基乙基)异吲哚啉-1-羧酸乙酯、N-苄基异吲哚啉-1-羧酸乙酯或N-对甲氧基苯基异吲哚啉-1-羧酸乙酯。
3.一种权利要求1或2的异吲哚啉羧酸酯衍生物的制备方法，其特征在于包括下列步骤
(a)以2-甲基苯甲醛(II)和三溴甲烷为起始原料，在溶剂中，在无机强碱作用下，在氯化锂存在的条件下反应，得到中间体化合物(III)，再经重结晶进一步纯化；
(b)将化合物(III)与甲醇或乙醇在酸催化条件下，经酯化反应，生成中间体化合物(IV)；
R2为甲基或乙基
(c)将化合物(IV)分离纯化，与甲基磺酰氯在溶剂中，在三乙胺存在的条件下经缩合反应，生成化合物(V)；
(d)将化合物(V)与无机溴化试剂在溶剂中经取代反应，生成中间体化合物(VI)；
(e)将化合物(VI)在溶剂中与溴酸钠-亚硫酸氢钠体系经取代反应，生成中间体化合物(VII)；
(f)将化合物(VII)与异丙基胺、2-甲氧基乙基胺、苄胺或对甲氧基苯胺在溶剂中微波辐射作用下经N-杂环化反应，生成异吲哚啉-1-羧酸酯衍生物(I)。
4.根据权利要求3所述的一种异吲哚啉羧酸酯衍生物的制备方法，其特征在于所述步骤(a)中所述溶剂为体积比为1∶1的1，4-二氧六环/水或四氢呋喃/水，所述无机强碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
5.根据权利要求3所述的一种异吲哚啉羧酸酯衍生物的制备方法，其特征在于步骤(b)中使用的溶剂为甲醇或乙醇，所述酸为浓硫酸、浓盐酸或对甲苯磺酸。
6.根据权利要求3所述的一种异吲哚啉羧酸酯衍生物的制备方法，其特征在于所述步骤(c)中所述溶剂为干燥的二氯甲烷或1，2-二氯乙烷。
7.根据权利要求3所述的一种异吲哚啉羧酸酯衍生物的制备方法，其特征在于所述步骤(d)中所述溶剂为丙酮或四氢呋喃，所述无机溴化试剂为无水溴化锂或无水溴化钠。
8.根据权利要求3所述的一种异吲哚啉羧酸酯衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(e)中所述溶剂为体积比为4∶3的乙酸乙酯/水，所述溴酸钠-亚硫酸氢钠的摩尔比为1∶1，反应条件是在太阳光照射下发生反应。
9.根据权利要求3所述的一种异吲哚啉羧酸酯衍生物的制备方法，其特征在于步骤(f)中所述溶剂为水、乙腈、1，4-二氧六环或N，N-二甲基甲酰胺，所述微波辐射的功率为700W，反应温度为140℃。
全文摘要
本发明公开了一种异吲哚啉羧酸酯衍生物及制备方法，一种异吲哚啉羧酸酯衍生物，其特征在于具有通式(I)结构的化合物，本发明异吲哚啉羧酸酯衍生物可作为新型血管紧张素转化酶抑制剂、新型利尿剂、新型多药耐药性抑制剂的活性结构单元应用于医药领域，也可作为新型异吲哚啉类有机颜料的母体结构应用于涂料工业。本发明反应原料价廉易得，反应条件温和，操作简单，产率较高，成本较低，对环境友好。
文档编号A61P7/10GK101812010SQ201010187238
公开日2010年8月25日 申请日期2010年5月31日 优先权日2010年5月31日
发明者刘晓菲, 马辉, 赵康 申请人:天津大学