专利名称：抗肿瘤化合物去乙酰真菌环氧乙脂注射剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种化合物，尤其是涉及一种抗肿瘤化合物去乙酰真菌环氧乙脂注射 剂及其制备方法。
背景技术：
我国已有13亿人口，迄今仍有许多严重威胁人民生命健康的疾病缺乏有效的防 治药物，特别是肿瘤，由此带来的痛苦和造成的经济损失难以估量。针对这些重要疾病，不 断研究和创制新的优良药物，是我国人口与健康领域的紧迫需求。本申请人在中国专利CN1903858中提供了一种抗肿瘤化合物去乙酰真菌环氧乙 酯及其制备方法，所述的真菌为拟茎点霉(Phomosis sp.)A-l-2-3，该菌株已由本申请人保 藏于中国典型培养物保藏中心，登记入册的保藏编号为CCTCC NO =M 206060，保藏的培养物 名称及注明的鉴别特征为拟茎点霉(Phomosis sp.)，保藏日为2006年6月26日。去乙酰真菌环氧乙脂又名脱乙酰真菌环氧乙酯，是从海洋真菌Phomopsis sp.中 分离得到的高抗肿瘤活性化合物，属环氧二烯聚酮类。分子式为C14H16O4，分子量为248，熔 点为218士 1°C，白色羽状或透明棒状晶体，无臭，无味，不易吸湿，在丙酮或甲醇等溶液中成 针状或棒状结晶。去乙酰真菌环氧乙脂具有作用机制新、抗肿瘤活性高、毒副作用低、结构 新颖等优势，是国内外首次发现的抗肿瘤新骨架化合物，但该药的水溶性和油溶性均较差， 解决给药问题非常迫切。该药目前国内外均未上市，研究解决其难溶性问题、提高口服生物 利用度的新剂型非常必要。制备时取菌种接种于培养基培养至发酵，加入乙酸乙酯、甲醇和 乙酸混合溶剂，收集提取液减压浓缩至膏状，用水分散，萃取至无色，分别得石油醚、乙酸乙 酯、正丁醇相浸膏。再分离，装柱，浓缩，洗脱，收集合并各个组分进行反相硅胶柱分离。取 反相硅胶，装柱，洗涤，洗脱，收集每个柱体积的洗脱液，浓缩至干，收集第2个组分进行凝 胶柱层析分离，取凝胶，装柱，洗脱，收集各组分。反复洗涤直至晶体表面无色素附着。纳米混悬剂是指药物在表面活性剂的稳定作用下，通过粉碎或者控制析晶技术形 成的亚微米胶体分散体系。药物以“纯的”药物粒子的形式存在，平均粒径小于Ιμπι，多数 在200 500nm之间。表面活性剂的电荷效应和立体排斥效应使药物粒子稳定地分布在于 分散体系内。纳米混悬剂既适用于难溶于水的药物，又适用于既难溶于水又难溶于油的药 物。纳米混悬剂的处方组成包括药物、稳定剂、有机溶剂和其他辅料。稳定剂形成的静电斥 力和立体排斥在防止药物粒子聚合的同时可以提高药物粒子的稳定性，稳定剂的种类和用 量对纳米混悬剂的稳定性具有至关重要的作用；选用结晶法制备纳米混悬剂时，应选用易 除去、低毒性的有机溶剂；根据药物特点和给药途径需要可以加入其他辅料如助悬剂、冻干 保护剂等。纳米混悬剂的主要制备方法包括沉淀法、研磨法、高压均质法等。沉淀法操作简 单，适用于稳定性差的药物，但不适用于既不溶于水又不溶于非水性溶剂的药物，不仅存在 有机溶剂残留问题，而且所制得纳米颗粒粒径较大，粒径分布范围大，不均勻。研磨法适用 于既不溶于水又不溶于非水性溶剂的药物，制备过程简单，可以扩大生产。但是在碾磨过程
3中会出现碾磨介质的溶蚀、脱落，使纳米混悬剂中含有一定量的碾磨介质，可能会对人体产 生不良影响，特别是注射给药时，危害更大。高压均质法适用于既不溶于水又不溶于非水性 溶剂的药物，具有高度可重现性，可实现多台高压均质机串联连续生产，此法可避免介质碾 磨法中碾磨递质的污染，适于制备注射用无菌纳米混悬剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种能够解决去乙酰真菌环氧乙脂难溶性问题，可提高去乙 酰真菌环氧乙脂的口服生物利用度，且具有较好稳定性的抗肿瘤化合物去乙酰真菌环氧乙 脂注射剂及其制备方法。所述去乙酰真菌环氧乙酯(Deacetylmycc^poxydiene)的化学名为2-(8_甲 基-9-氧杂-双环42. 1九-2，4- 二烯-7-基)-6-氧-3，6- 二氢-2H-吡喃酮，其结构式
为
权利要求
抗肿瘤化合物去乙酰真菌环氧乙脂注射剂，其特征在于按质量比的组成为去乙酰真菌环氧乙脂∶表面活性剂∶助悬剂∶冻干保护剂＝1∶(0.5～10)∶(0～10)∶(2～10)。
2.如权利要求1所述的抗肿瘤化合物去乙酰真菌环氧乙脂注射剂，其特征在于表面活 性剂选自磷脂、泊洛沙姆188、吐温80中的至少一种，优选泊洛沙姆188。
3.如权利要求1所述的抗肿瘤化合物去乙酰真菌环氧乙脂注射剂，其特征在于所述助 悬剂选自阿拉伯胶、西黄蓍胶、海藻酸钠、琼脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤 维素、聚维酮、卡波普、硅藻土、触变胶中的至少一种，优选聚维酮或羟丙甲基纤维素。
4.如权利要求1所述的抗肿瘤化合物去乙酰真菌环氧乙脂注射剂，其特征在于所述冻 干保护剂选自蔗糖、乳糖、甘露醇、海藻糖、葡萄糖中的至少一种，优选甘露醇或海藻糖。
5.如权利要求1所述的抗肿瘤化合物去乙酰真菌环氧乙脂注射剂的制备方法，其特征 在于其具体步骤如下将去乙酰真菌环氧乙脂、表面活性剂、助悬剂置于容器中，加入水后预分散，均质后加 入冻干保护剂，搅拌使溶解，分装后冷冻，冻干后，即得抗肿瘤化合物去乙酰真菌环氧乙脂 注射剂。
6.如权利要求5所述的抗肿瘤化合物去乙酰真菌环氧乙脂注射剂的制备方法，其特征 在于所述预分散，是采用高速剪切机15000rpm预分散2min。
7.如权利要求5所述的抗肿瘤化合物去乙酰真菌环氧乙脂注射剂的制备方法，其特征 在于所述均质，先用高压均质机以500bar、IOOObar的压力分别均质3次，然后在1200bar 压力下均质5次。
8.如权利要求5所述的抗肿瘤化合物去乙酰真菌环氧乙脂注射剂的制备方法，其特征 在于所述冷冻，是放入-80°C冰箱中冷冻24h。
9.如权利要求5所述的抗肿瘤化合物去乙酰真菌环氧乙脂注射剂的制备方法，其特征 在于所述冻干，是放入温度已降至-50°C的冻干机搁板上，盖上真空罩，开启真空泵开关，冻 干 48h。
10.如权利要求5所述的抗肿瘤化合物去乙酰真菌环氧乙脂注射剂的制备方法，其 特征在于所述抗肿瘤化合物去乙酰真菌环氧乙脂注射剂中的纳米混悬剂冻干粉的粒径为 200 500nm。
全文摘要
抗肿瘤化合物去乙酰真菌环氧乙脂注射剂及其制备方法，涉及一种化合物。提供一种能够解决去乙酰真菌环氧乙脂难溶性间题，可提高去乙酰真菌环氧乙脂的口服生物利用度，且具有较好稳定性的抗肿瘤化合物去乙酰真菌环氧乙脂注射剂及其制备方法。所述抗肿瘤化合物去乙酰真菌环氧乙脂注射剂为纳米混悬剂冻干粉，按质量比的组成为去乙酰真菌环氧乙脂∶表面活性剂∶助悬剂∶冻干保护剂＝1∶(0.5～10)∶(0～10)∶(2～10)。将去乙酰真菌环氧乙脂、表面活性剂、助悬剂置于容器中，加入水后预分散，均质后加入冻干保护剂，搅拌使溶解，分装后冷冻，冻干后，即得抗肿瘤化合物去乙酰真菌环氧乙脂注射剂。
文档编号A61K47/24GK101953808SQ201010505538
公开日2011年1月26日 申请日期2010年10月13日 优先权日2010年10月13日
发明者宋思扬, 沈月毛, 苏文金, 郑忠辉, 黄耀坚 申请人:厦门大学