专利名称：氮杂双环辛烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种通式(I)所示新的氮杂双环辛烷类衍生物、其制备方法以及含有该衍生物的药物组合物、以及其作为治疗剂特别是作为多巴胺、去甲肾上腺素和五羟色胺重摄取抑制剂的用途。
背景技术：
抑郁症是由各种原因引起的以抑郁为主要症状的一种心境障碍或情感性障碍，是一组以抑郁心境自我体验为中心的临床症状群或状态，严重者可出现幻觉、妄想等精神病性症状，某些病例的焦虑与运动性激越症状表现很显著。抑郁症主要以抑郁心境、思维迟缓和意志活动减退为主，多数病例还存在各种躯体症状。目前临床上使用的抗抑郁症药物主要为以下几类第一代经典抗抑郁药包括单胺氧化酶抑制剂(ΜΑ0Ι)，如异丙胼、吗氯贝胺等，和三环类抗抑郁药(TCA)如丙咪嗪、阿米替林、多虑平、氯丙咪嗪和马普替林等。第二代新型抗抑郁药这类药物包括选择性五羟色胺重摄取抑制剂(SSRIs)，如氟西汀(Fluoxetine)，帕罗西汀(Paroxetine)，西酞普兰(Citalopram)，依他普伦(Escitalopram)等，选择性五羟色胺和去甲肾上腺素双重重摄取抑制剂(SNRIs)，如文拉法辛(Venlafaxine)，度洛西汀(Duloxetine)和去甲文法拉辛(Desvenlafaxine)等，以及五羟色胺和去甲肾上腺素受体阻断剂(NaSSA)，如米氮平 (Mirtazepine)等。虽然新药发展迅速，层出不穷，但目前的抗抑郁药仍以选择性五羟色胺 (5-HT)重摄取抑剂为主，临床应用这类药物也最多最广。三环类抗抑郁药临床应用时间最长，药理作用研究得也最多最充分。虽然目前临床上使用的抗抑郁药选择颇多，但真正具有满意疗效的理想药物几乎没有，一般临床抗抑郁药的有效率在40% 50%左右，而且许多抗抑郁症药物均具有严重或比较严重的副作用，比如性功能障碍，体重增加，情感障碍以及心血管副作用。另外，这些抗抑郁症药物，尤其是SSRIs，发挥抗抑郁作用的时间较慢，一般在4 8周左右。这些严重的副作用大大影响了抑郁症患者对药物使用的信心。本发明设计的化合物为多巴胺，去甲肾上腺素和五羟色胺重摄取抑制剂，在五羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂的基础上，加入多巴胺重摄取系统的抑制功能。其目标为，在确保或显著提高新化合物抗抑郁作用的基础上，减少其副作用，加快发挥作用的时间，使其更易为患者所接受。本发明设计的化合物的最重要的概念就是在新型药物中引入多巴胺重摄取抑制功能。选择性多巴胺重摄取抑制剂在抗抑郁方面的作用目前已经被研究确定。譬如，抗抑郁症药物诺米芬辛(Nomifensine)和安非他酮(Bupropion)均具有一定程度的多巴胺神经系统作用。在临床使用的抗抑郁症药物中，文拉法新(Venlafaxine)，去甲文拉法辛 (Desvenlafaxine)和米那普伦(Milnacipran)均具有对去甲肾上腺素重摄取和五羟色胺重摄取系统的双重抑制作用(SNRIs)，而近期上市的新型药物度洛西汀(Duloxetine)则对这两个重摄取系统具有更强的活性。在这些对去甲肾上腺素重摄取和五羟色胺重摄取系统具有双重抑制作用的药物中，文拉法新(Venlafaxine)和去甲文拉法辛(Desvenlafaxine) 的抗抑郁作用较好，无论在作用强度和发生作用的时间方面较其他药物都具有明显的特
点ο临床研究表明，在抑郁症中，多巴胺，五羟色胺和去甲肾上腺素均有不同程度的功能缺失。在人体大脑中，五羟色胺与人的情绪，睡眠，胃口，性功能，疼痛以及学习和记忆有关，去甲肾上腺素与睡眠调节，人体动力和警觉有关，多巴胺则与识别功能，运动功能，能量以及成瘾性有关。在临床上，多巴胺类药物在治疗抑郁症方面已经显示明显的作用，譬如， 新一代的抗精神分裂症药物阿米舒必利(Amisulpride)在临床治疗抑郁症方面具有比较理想的疗效，而且其发挥药效的时间比SSRIs和SNRIs还要快。阿米舒必利(Amisulpride) 是一种多巴胺受体D2和D3受体的阻断剂，临床上阿米舒必利(Amisulpride)对抑郁症的治疗作用与其对D3受体的阻断作用，从而增加多巴胺的释放，增加神经突触多巴胺浓度有着密切关系。其他多巴胺类抗精神分裂症药物对抑郁症亦具有不同程度的作用。临床上使用新一代抗精神分裂症药物(一般为D2受体和5-HT2受体抑制剂)结合选择性五羟色胺重摄取抑制剂类抗抑郁药，比如Symbyax [奥氮平(Olanzapine) /氟西汀(fluoxetine)， Eli Lilly]，治疗双极性抑郁症显示非常成功的疗效。这种联合用药不但使药物疗效增加， 显示疗效速度加快，而且由于使用剂量相对较小，药物副作用，比如性功能减退，恶心，呕吐等，明显减少。临床试验结果充分证实，多巴胺在抑郁症中扮演重要角色，在抗抑郁症药物分子中加入多巴胺成份将对抑郁症治疗作用大大改善。SMUBS(Super mixed uptake blockers)对单胺重摄取系统的综合抑制，既能够保证选择性五羟色胺重摄取抑制剂的抗抑郁疗效，同时能够加入去甲肾上腺素和多巴胺的作用。将三个单胺重摄取抑制作用结合在一个化合物中的主要目标就是提高药物对抑郁症治疗作用的速度，改善抑郁症多个症状的治疗作用，同时大幅度改善其副作用。将多巴胺的作用成分添加在药物分子之中亦可改善病人的情感障碍，从而减少与抑郁症有关的快感缺乏 (Anhedonia)。快感缺乏主要与大脑边缘区(Limbic system)多巴胺神经系统有关，增强这一大脑区域多巴神经传递，将增强病人快感。同时，增强大脑额叶皮层多巴胺神经传递可治疗病人记忆缺失的病症。目前已公开了一系列多巴胺神经递质摄取抑制剂、去甲肾上腺素摄取抑制剂和 /或五羟色胺摄取抑制剂的专利申请，如W02008013856、W02008074716、W02008153937和 W02009141412。尽管目前已公开了一系列治疗抑郁症的多巴胺重摄取抑制剂，但仍需要开发新的能够更好抑制多巴胺重摄取并且可以用于抑郁症或类似疾病的治疗或缓解性的药物。经过不断努力，本发明设计具有通式(I)所示结构的化合物，同现有技术中具体公开的化合物具有较大的结构差异，并表现出优异的效果和作用。
发明内容
为了克服现有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种通式(I)所示氮杂双环辛烷类衍生物，以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和可药用的盐，以及代谢产物和代谢前体或前药。
权利要求
1. 一种通式(I)所示的化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐，其中Ar选自芳基，其中所述的芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素或-OR5的基团所取代；且R5选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
3.根据权利要求2所述的通式(I)所示的化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐，其中Ar选自苯基，其中所述的苯基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素或-OR5的基团所取代；且R5选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
4.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐，其中R1选自氢原子、烷基或卤素；R2选自氢原子、烷基、卤素、-OR5或-O-C(O)R5,其中烷基任选被一个或多个卤素所取代；且R5选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、羟基或卤素的基团所取代。
5.根据权利要求1 4任何一项所述的通式(I)所示的化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐，其中R3和R4各自分别为氢原子。
6.根据权利要求1 5任何一项所述的通式(I)所示的化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐，其中该化合物为(3&1 ，51 ，6&5/3&5，55，6&10-3&-苯基-2，3，4，5，6，6&-六氢-1!1-环戊[c] 口比咯 _5_ 醇； (3aR, 5R, 6aS/3aS, 5S, 6aR) ~5~ 甲氧基-3a-苯基-2,3,4,5,6,6a-六氢-IH-环戊[c] 吡咯；(3aR, 5R, 6aS/3aS, 5S, 6aR) ~5~ 乙氧基-3a-苯基-2,3,4,5,6,6a-六氢-IH-环戊[c] 吡咯；(3aR，5R，6aS/3aS，5S，6aR)-3a-(3，4- 二氯苯基)_5_ 甲氧基-2,3,4,5,6,6a-六氢-IH-环戊[c]吡咯；(3aR, 5R, 6aS/3aS, 5S, 6aR) -3a- (3,4- 二氯苯基)-2，3，4，5，6，6a_ 六氢-IH-环戊[c] 吡咯-5-醇；(3aR，5R，6aS/3aS，5S，6aR)-3a-(3，4- 二氯苯基)_5_ 甲氧基-2,3,4,5,6,6a-六氢-IH-环戊[c]吡咯；(3aR, 5S, 6aS/3aS, 5R, 6aR) -3a- (3,4- 二氯苯基)-2，3，4，5，6，6a_ 六氢-IH-环戊[c] 吡咯-5-醇；(3aR，5S，6aS/3aS，5R，6aR)-3a-(3，4- 二氯苯基)_5_ 甲氧基-2,3,4,5,6,6a-六氢-IH-环戊[c]吡咯；(3aR，5R，6aS/3aS，5S，6aR)-3a-(3，4- 二氯苯基)_5_ 乙氧基-2,3,4,5,6,6a-六氢-IH-环戊[c]吡咯；(3aR，5S，6aS/3aS，5R，6aR)-3a-(3，4- 二氯苯基)_5_ 乙氧基-2,3,4,5,6,6a-六氢-IH-环戊[c]吡咯；(3aR，5R，6aS/3aS，5S，6aR) _5_ (环丙基甲氧基)_3a_ (3，4- 二氯苯基)-2，3，4，5，6， 6a-六氢-IH-环戊[c]吡咯；(3aR，5S，6aS or 3aS，5R，6aR) _6a_ (3，4-二氯苯基)-5-甲氧基-2，3，3a，4，5，6-六氢-IH-环戊[c]吡咯；(3aS，5R，6aR or 3aR，5S，6aS) _6a_ (3，4-二氯苯基)-5-甲氧基-2，3，3a，4，5，6-六氢-IH-环戊[c]吡咯；(3aR，5S，6aS or 3aS，5R，6aR) _6a_ (3，4-二氯苯基)-5-乙氧基-2，3，3a，4，5，6-六氢-IH-环戊[c]吡咯；(3aS，5R，6aR or 3aR，5S，6aS) _6a_ (3，4-二氯苯基)-5-乙氧基-2，3，3a，4，5，6-六氢-IH-环戊[c]吡咯；[(3aR, 5R, 6aS/3aS, 5S, 6aR) -3a- (3,4- 二氯苯基)-2，3，4，5，6，6a_ 六氢-IH-环戊[c] 吡咯-5-基]苯甲酸酯；[(3aR, 5R, 6aS/3aS, 5S, 6aR) -3a- (3,4- 二氯苯基)-2，3，4，5，6，6a_ 六氢-IH-环戊[c] 吡咯-5-基]噻吩-2-甲酸酯；(3aR, 5S, 6aS/3aS, 5R, 6aR) -3a- (3,4- 二氯苯基)-5-氟-2，3，4，5，6，6a_ 六氢-IH-环戊[c]吡咯；(3aR，6aS)-3a-(3，4-二氯苯基)-5-乙基 _2，3，4，5，6，6a_ 六氢-IH-环戊[c]吡咯； (3aR，6aS)-3a-(3，4-二氯苯基)-5-亚甲基-1，2，3，4，6，6a-六氢环戊[c]]吡咯； (3aR，6aS) -3a- (3,4- 二氯苯基)~5~ (2~ 氟乙基)-2，3，4，5，6，6a_ 六氢-IH-环戊[c](3aR，6aS)-3a-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-2，3，4，5，6，6a_ 六氢-IH-环戊[c]吡咯； (3&1 ，6&5)-3&-(3，4-二氯苯基)-5，5-二氟-1，2，3，4，6，6&-六氢环戊[c]吡咯； (3aR, 5R, 6aS/3aS, 5S, 6aR) -3a- (3,4- 二氯苯基)-5-氟-2，3，4，5，6，6a_ 六氢-IH-环■ 1 nl·卜口夂.吡咯；戊[c]吡咯；(3aR, 5R, 6aS/3aS,5S,6aR)-3a-(3,4-氢-IH-环戊[c]吡咯；(3aR, 5R, 6aS/3aS,5S,6aR)-3a-(3,4-氢-IH-环戊[c]吡咯；(3aR, 5R, 6aS/3aS,5S,6aR)-3a-(3,4-氢-IH-环戊[c]吡咯；(3aR, 5R, 6aS/3aS,5S,6aR)-3a-(3,4-氢-IH-环戊[c]吡咯；(3aR, 5R, 6aS/3aS,5S,6aR)-3a-(3,4-氢-IH-环戊[c]吡咯；(3aR, 5R, 6aS/3aS,5S,6aR)-3a-(3,4-氢-IH-环戊[c]吡咯；或(3aR, 5R, 6aS/3aS,5S,6aR)-3a-(3,4-氯苯基)-5 氯苯基)-5 氯苯基)-5-氯苯基)-5-氯苯基)-5-氯苯基)-5-氯苯基)-5-甲氧基-2，3，4，5，6，6a-六-甲氧基-2，3甲甲 甲甲 甲氧基_2， 氧基_2， 氧基_2， 氧基_2， 氧基_2，,4,5,6,6a-六 3,4,5,6,6a~ 六 3,4,5,6,6a~ 六 3,4,5,6,6a~ 六 3,4,5,6,6a~ 六 3,4,5,6,6a~ 六氢-IH-环戊[c]吡咯。
7.根据权利要求1 6任何一项所述的通式(I)所示的化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐，其中通式(I)化合物以游离态或者可药用的酸加成盐的形式存在，所述酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、酒石酸盐或对甲苯磺酸盐。
8.根据权利要求1 7任何一项所述的通式(I)所示的化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐，其中该化合物为(3aR, 5R, 6aS/3aS, 5S, 6aR) -3a-苯基-2,3,4,5,6,6a-六氢-IH-环戊[c]吡咯 ~5~ 醇三氟乙酸盐；(3aR, 5R, 6aS/3aS, 5S, 6aR) ~5~ 甲氧基-3a-苯基-2,3,4,5,6,6a-六氢-IH-环戊[c] 吡咯三氟乙酸盐；(3aR, 5R, 6aS/3aS, 5S, 6aR) ~5~ 乙氧基-3a-苯基-2,3,4,5,6,6a-六氢-IH-环戊[c]吡咯三氟乙酸盐；(3aR，5R，6aS/3aS，5S，6aR)-3a-(3，4- 二氯苯基)_5_ 甲氧基-2,3,4,5,6,6a-六氢-IH-环戊[c]吡咯盐酸盐；(3aR, 5R, 6aS/3aS, 5S, 6aR) -3a- (3,4- 二氯苯基)-2，3，4，5，6，6a_ 六氢-IH-环戊[c] 吡咯-5-醇三氟乙酸盐；(3aR，5R，6aS/3aS，5S，6aR)-3a-(3，4- 二氯苯基)_5_ 甲氧基-2,3,4,5,6,6a-六氢-IH-环戊[c]吡咯三氟乙酸盐；(3aR, 5S, 6aS/3aS, 5R, 6aR) -3a- (3,4- 二氯苯基)-2，3，4，5，6，6a_ 六氢-IH-环戊[c] 吡咯-5-醇三氟乙酸盐；(3aR，5S，6aS/3aS，5R，6aR)-3a-(3，4- 二氯苯基)_5_ 甲氧基-2,3,4,5,6,6a-六氢-IH-环戊[c]吡咯盐酸盐；(3aR，5R，6aS/3aS，5S，6aR)-3a-(3，4- 二氯苯基)-5-乙氧基-2,3,4,5,6,6a-六氢-IH-环戊[c]吡咯盐酸盐；(3aR，5S，6aS/3aS，5R，6aR)-3a-(3，4- 二氯苯基)-5-乙氧基-2,3,4,5,6,6a-六氢-IH-环戊[c]吡咯盐酸盐；(3aR，5R，6aS/3aS，5S，6aR) _5_ (环丙基甲氧基)_3a_ (3，4- 二氯苯基)-2，3，4，5，6， 6a-六氢-IH-环戊[c]吡咯盐酸盐；(3aR，5S，6aS or 3aS，5R，6aR) _6a_ (3，4-二氯苯基)-5-甲氧基-2，3，3a，4，5，6-六氢-IH-环戊[c]吡咯盐酸盐；(3aS，5R，6aR or 3aR，5S，6aS) _6a_ (3，4-二氯苯基)-5-甲氧基-2，3，3a，4，5，6-六氢-IH-环戊[c]吡咯盐酸盐；(3aR，5S，6aS or 3aS，5R，6aR) _6a_ (3，4-二氯苯基)-5-乙氧基-2，3，3a，4，5，6-六氢-IH-环戊[c]吡咯盐酸盐；(3aS，5R，6aR or 3aR，5S，6aS) _6a_ (3，4-二氯苯基)-5-乙氧基-2，3，3a，4，5，6-六氢-IH-环戊[c]吡咯盐酸盐；[(3aR, 5R, 6aS/3aS, 5S, 6aR) -3a- (3,4- 二氯苯基)-2，3，4，5，6，6a_ 六氢-IH-环戊[c] 吡咯-5-基]苯甲酸酯盐酸盐；[(3aR, 5R, 6aS/3aS, 5S, 6aR) -3a- (3,4- 二氯苯基)-2，3，4，5，6，6a_ 六氢-IH-环戊[c] 吡咯-5-基]噻吩-2-甲酸酯盐酸盐；(3aR, 5S, 6aS/3aS, 5R, 6aR) -3a- (3,4- 二氯苯基)-5-氟-2，3，4，5，6，6a_ 六氢-IH-环戊[c]吡咯富马酸盐；(3aR，6aS)-3a-(3，4-二氯苯基)-5-乙基 _2，3，4，5，6，6a_ 六氢-IH-环戊[c]吡咯富马酸盐；(3aR，6aS)-3a-(3，4-二氯苯基)-5-亚甲基-1，2，3，4，6，6a-六氢环戊[c]]吡咯富马酸盐；(3aR，6aS) -3a- (3,4- 二氯苯基)~5~ (2~ 氟乙基)-2，3，4，5，6，6a_ 六氢-IH-环戊[c] 吡咯富马酸盐；(3aR，6aS)-3a-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-2，3，4，5，6，6a-六氢-IH-环戊[c]吡咯富马酸盐；(3aR，6aS)-3a-(3，4-二氯苯基)-5，5-二氟-l，2，3，4，6，6a-六氢环戊[c]吡咯富马酸^rt.；(3aR, 5R, 6aS/3aS, 5S, 6aR) -3a- (3,4- 二氯苯基)-5-氟-2，3，4，5，6，6a_ 六氢-IH-环 戊[c]吡咯富马酸盐；(3aR，5R，6aS/3aS，5S，6aR)-3a-(3，4- 二 氯苯基)_5_ 甲氧基-2,3,4,5,6,6a-六 氢-IH-环戊[c]吡咯富马酸盐；(3aR，5R，6aS/3aS，5S，6aR)-3a-(3，4- 二 氯苯基)_5_ 甲氧基-2,3,4,5,6,6a-六 氢-IH-环戊[c]吡咯对甲苯磺酸盐；(3aR，5R，6aS/3aS，5S，6aR)-3a-(3，4- 二 氯苯基)_5_ 甲氧基-2,3,4,5,6,6a-六 氢-IH-环戊[c]吡咯磷酸盐；(3aR，5R，6aS/3aS，5S，6aR)-3a-(3，4- 二 氯苯基)_5_ 甲氧基-2,3,4,5,6,6a-六 氢-IH-环戊[c]吡咯马来酸盐；(3aR，5R，6aS/3aS，5S，6aR)-3a-(3，4- 二 氯苯基)_5_ 甲氧基-2,3,4,5,6,6a-六 氢-IH-环戊[c]吡咯L-⑴-酒石酸盐；(3aR，5R，6aS/3aS，5S，6aR)-3a-(3，4- 二 氯苯基)_5_ 甲氧基-2,3,4,5,6,6a-六 氢-IH-环戊[c]吡咯D-(-)_酒石酸盐；或(3aR，5R，6aS/3aS，5S，6aR)-3a-(3，4- 二 氯苯基)_5_ 甲氧基-2,3,4,5,6,6a-六 氢-IH-环戊[c]吡咯甲磺酸盐。
9.一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物及其对映体、非对映体或其 可药用的盐的制备方法，该方法包括
10.一种通式(IA)所示的化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐
11.根据权利要求10所述的通式(IA)所示的化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐，其中R3和R4各自分别为氢原子。
12.根据权利要求10所述的通式(IA)所示的化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐，其中Ar选自芳基，其中所述的芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素或-OR5的基团所取代；且R5选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
13.根据权利要求10所述的通式(IA)所示的化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐，其中Ar选自苯基，其中所述的苯基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素或-OR5的基团所取代；R5选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
14.一种制备根据权利要求10所述的通式(IA)所示的化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐的方法，该方法包括
15.一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的根据权利要求1 8任何一项所述的化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐及可药用的载体或赋形剂。
16.根据权利要求1 8任何一项所述的通式(I)所示的化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐，根据权利要求15所述的药物组合物在制备多巴胺、去甲肾上腺素和五羟色胺三重摄取抑制剂的用途。
17.根据权利要求1 8任何一项所述的通式(I)所示的化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐，根据权利要求15所述的药物组合物在制备治疗抑郁症或焦虑障碍疾病中的用途。
全文摘要
本发明涉及氮杂双环辛烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用，特别是一种通式(I)所示的新的氮杂双环辛烷类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为多巴胺、去甲肾上腺素和五羟色胺重摄取抑制剂的用途。
文档编号A61P25/24GK102417475SQ201010505288
公开日2012年4月18日 申请日期2010年9月28日 优先权日2010年9月28日
发明者屠汪洋, 徐国际, 杨方龙, 葛建, 邓炳初 申请人:上海恒瑞医药有限公司, 江苏恒瑞医药股份有限公司