专利名称：松香硫脲催化剂手性合成咪唑啉化合物及在抗炎解热方面的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及使用一种新型松香衍生的手性硫脲催化剂手性合成一类新的咪唑啉 化合物及在抗炎解热方面的应用。
背景技术：
在有机合成上，药物导向的有机合成，特别是快速、有效地合成高光学纯度的具 有药物或生物活性的有机分子一直是一种挑战性的工作。因此，尽管在药物为导向的手 性合成领域有很大的创新要求，但是到目前为止，有效的合成方法的发展及最终应用于新 型药物的发现仍然是稀少的。神经炎症治疗有关的抗炎解热药物目前在临床上是一种重 要而且昂贵的药物，对它的有效使用已经作为一种治疗策略去治疗伴有神经炎症的脑部 疾病。例如阿兹海默氏症(P. Eikelenboom, E. van Exel, J. J. Hoozemans, R. Veerhuis, Α. J. RozemulIer, W. Α. van Gool, Neurodegener Dis. 2010,7,38.)和多发性脊髓硬化症引 起的神经炎症的治疗。大规模流行病学研究和临床证据证实长期使用抗炎药能降低阿尔 茨海默病(Alzheimer' s disease, AD)和多发性硬化症(Multiple Sclerosis, MS)的 发病率(K. P. Townsend, D. Pratico, FASEB J. 2005，19，1592 ；P. L. McGeer, Ε. G. McGeer, J Neurovirol. 2002，8，529)。将脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)直接注射到小鼠大脑(第 三脑室)中可以引起神经炎症并伴有发热的产生，这是目前公认的研究神经炎症的动物模 型(Benamar，K. ；Yondorf，Μ· ；Barreto，V. Τ. ；GelleriE. B. ；AdleriM. W. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007，323，990.)。发热通常是由致热原(细菌外毒素、内毒素等)引起的。在神经炎 症模型中，发热是炎症早期的急性症状(Benamar,K. ；Yondorf，M. ；Barreto，V. Τ. ；Geller， Ε. B. ；Adler, Μ. W. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007，323,990.)。因此，我们合成的类似物能够 拮抗神经炎症引起的发热就说明了它具备了抗炎解热的药物作用。在本发明中对咪唑啉类化合物的手性合成过程中，涉及到一类环状硫脲1(结 构式如图 1 所示)的不对称合成。Seidel 小组(Li, L. M. Ganesh，D. Seidel, J. Am. Chem. Soc. 2009，131，11648.)和 Zhong 小组(Z. Shi，P. Yu, P. J. Chua, G. Zhong, Adv. Synth. Catal. 2009，351，2797.)分别以使用有机催化的方式做了上述的环状硫脲1合成实验。尽 管以上研究小组成功地合成了手性环状硫脲，但是在他们的实验结果表明了现有的硫脲催 化剂对这类化合物的不对称合成是基本无效的。当前，价格低廉，容易修饰和制备，而且高 效的硫脲催化剂的设计合成仍然是有机化学家努力的目标。在本发明中，我们合成一种新 型松香衍生的手性硫脲催化剂A(结构式如
图1所示)，并成功地高立体选择性的催化合成 了上述描述的环状硫脲。这也是目前发现的对这类合成实验唯一有效的硫脲催化剂。更重 要的是，我们进一步手性合成一类新的具有抗炎解热药物作用的咪唑啉化合物。迄今为止 还没有报道过高对映体选择性合成本发明中涉及到咪唑啉化合物的相关手性合成方法。
发明内容
鉴于上述，本发明的目的在于提供一类新的手性咪唑啉类化合物及其制备方法。本发明的另一目的旨在提供一类能有效地催化合成手性咪唑啉类化合物的松香 衍生的手性硫脲催化剂。本发明又一目的是提供一类手性咪唑啉类化合物在抗炎解热方面的应用。本发明的目的是这样实现的(1) 一种手性咪唑啉类化合物，其结构式如(I )所示
权利要求
1.-种手性咪唑啉类化合物，其结构式如(I )所示
2.如权利要求1所述的一种手性咪唑啉类化合物的制备方法，其步骤是 将底物N-保护亚胺化合物和用量为底物N-保护亚胺化合物3mol %的松香衍生的手 性硫脲催化剂溶于甲苯中，在-15°C条件下小心地加入用量为底物N-保护亚胺化合物2/3 倍量异硫氰酸酯化合物，反应18小时；反应完全后，柱层析(H60硅胶，石油醚乙酸乙酯= 8 1)得到产物中间体，然后将上述产物中间体和用量为上述产物中间体1.2倍量碳酸钾 溶于无水丙酮中，在0°C条件下小心地加入用量为上述产物中间体1. 1倍量碘代烷，反应8 小时，反应完全后，柱层析(H60硅胶，石油醚二氯甲烷=5 1)得到得到最终产物，上述 反应用化学式表示如下
3.如权利要求2所述的一种手性咪唑啉类化合物的制备方法，其特征在于所述的-类松香衍生的手性硫脲催化剂，其结构式如(II )所示
4.如权利要求3所述的一类松香衍生的手性硫脲催化剂的制备方法，其步骤是 将鸡金纳碱制备的胺溶于溶于无水二氯甲烷中，在0°C条件下滴加入脱氢松香胺异硫 氰酸酯，在室温下反应12小时，柱层析(H60硅胶，乙酸乙酯甲醇=6 1)后得到终产物， 上述反应用化学式表示如下
5.一类手性咪唑啉类化合物在抗炎解热方面的应用。
全文摘要
本发明公开了一种松香硫脲催化剂手性合成咪唑啉化合物及在抗炎解热方面的应用。本发明在其整体合成过程中合成一种新型松香衍生的手性硫脲催化剂A，并成功地高立体选择性的催化合成了上述描述的环状硫脲。由此进一步手性合成一类新的具有抗炎解热药物作用的咪唑啉化合物。并将此手性合成的新的咪唑啉化合物应用到抗炎解热方面上。
文档编号A61P29/00GK102120740SQ201010552078
公开日2011年7月13日 申请日期2010年11月17日 优先权日2010年11月17日
发明者王一青, 王锐, 蒋先兴 申请人:兰州大学