专利名称：希夫碱类化合物、制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体而言，本发明涉及一类具有抗血小板聚集活性的 希夫碱(SChifT)类化合物、制备方法、组合物及其用途。
背景技术：
血栓形成可导致急性心肌梗塞、中风、肺栓塞等心、脑、肺循环疾患，威胁着人类的 健康和生命，也是外科手术中常见的并发症以及介入性血管成形术后再闭塞的因素。虽然 近年来开展的溶栓治疗、介入治疗甚至手术治疗使急性心肌梗死和脑梗死的治疗取得了令 人瞩目的进展，患者抢救成功率大大提高，生活质量也有了明显的改善，但心脑血管病致残 率毕竟高达30%。因此预防和治疗心脑血管病的药物开发成为近年来关注和研究的热点。 导致血栓形成的因素很多，如血小板在损伤的血管壁表面上的粘附和聚集、血流瘀滞、凝血 因子的激活促使凝血酶的形成、溶酶活性低下等。在这些因素中血小板是血栓形成的必需 物质，故抑制血小板的聚集在血栓病的预防和治疗中发挥着重要的作用。二磷酸腺苷(ADP) 是血小板激活、聚集效应放大的重要激动剂，通过阻断ADP受体来抑制血小板作用已经成 为阻止病理性血栓形成(冠心病、脑血管病、肺栓塞、血栓静脉炎等)及心肌梗死、不稳定性 心绞痛、周围血管疾病、充血性心衰等的重要手段。氯吡格雷是目前临床一线的ADP受体抑制剂类抗血小板药，它是在对传统抗血小 板药噻氯吡啶(Ticlopidine)进行一定结构改造的基础上研制开发的。产品一经推出即凭 借较强的抗血栓作用和较小的ADR迅速占领市场。但是在十余年的临床应用实践中发现了 TTP和溶血尿毒综合征(HUQ等毒副作用。值得关注的是氯吡格雷在产生抗血小板药理作 用的同时还显现了一定的出血倾向副作用。治疗剂量的氯吡格雷达峰时间较长，起效慢，因 此给药剂量不易控制，有可能进一步增加其出血倾向。同时由于氯吡格雷为碱性极弱的油 状物，需与强酸才能成盐，纯化有一定的困难。其盐遇湿气不稳定，又会析出游离碱，且由于 其强酸性，在制剂方面也受到了 一定的限制。而后日本第一三共公司与美国礼来公司在氯吡格雷的基础上又共同开发了一种 ADP受体抑制剂类抗血小板药普拉格雷(prasugrel)。大量研究证实与氯吡格雷相比，普拉 格雷活性更强，起效更快，病人间对该药的反应差异更小。其与氯吡格雷的临床对照试验结 果表明，普拉格雷更能有效地降低非致死性心脏病和卒中导致的死亡，但导致患者出血更 多。因此开发和研制具有较好安全性的药物也成为医药工作者的首要任务。
权利要求
1. 一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，RSR2独立地为氢、甲基、 乙基、丙基、环己基、氯甲基、三氟甲基、溴乙基、氯丙基、氟、氯、溴、二甲氨基、苯氧基、硝基、 腈基、羧基、甲硫基；R3的取代基团为氢、甲基、乙基、丙基、氯甲基、三氟甲基、溴乙基、氯丙 基、二苯基次甲基、溴代亚甲基、氯代苯基、溴代苯基、三氟甲基取代苯基、甲氧基取代苯基、 乙氧基取代苯基、羟基取代苯基、硝基取代苯基；R4为氢、甲基、乙基、丙基。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物为
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述药学上 可接受的盐为式I所示的化合物与无机酸和/或有机酸所成的盐；优选地，所述盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、 乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、 酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐、葡萄糖酸盐。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中， 所述方法包括以下步骤a.(5)与磺酰氯在二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙醇或乙腈中，-10 120°C下反应制得
6.如权利要求5所述的制备方法，其中，所述方法还包括各种中间体或所得产物与无 机酸和/或有机酸成盐的步骤。
7.—种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其中，所述药物组合物还包含一种或多种药学上 可接受的辅料；优选地，所述药物组合物为片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖衣剂、颗粒 剂、干粉剂、口服溶液剂、注射用小针、注射用冻干粉针或大输液。
9.如权利要求1-4中任一项的化合物及其药学上可接受的盐在制备抗血小板聚集药 物方面的应用。
10.如权利要求9所述的应用，在用于制备治疗因血小板聚集而引起的冠状动脉综合 征，心肌梗死，心肌缺血药物方面的用途。
全文摘要
本发明属于抗血小板聚集作用药物技术领域，提供具有式I结构的一类希夫碱化合物及其药学上可接受的盐，其中R1，R2，R3定义见说明书所述。本发明还涉及上述化合物的制备方法，并同时公开了以该化合物或其药学上可接受的盐作为活性有效成分的药物组合物，以及它们在作为抗血小板聚集药物方面的应用。
文档编号A61K31/4365GK102093385SQ201010613730
公开日2011年6月15日 申请日期2010年12月30日 优先权日2010年12月30日
发明者付晓丽, 刘登科, 刘颖, 刘鹏, 吴疆, 支爽, 穆帅, 邹美香 申请人:天津药物研究院