专利名称：认知衰退的抑制剂的制作方法
认知衰退的抑制剂本申请要求2009年4月09日递交的美国临时专利申请序列号61/167，984、2010 年2月沈日递交的美国临时专利申请序列号61/308，667，以及2010年3月01日递交的美国临时专利申请序列号61/309，091的优选权权益，所述申请的每一个通过引用整体并入本文。
发明内容
特别地，本发明提供式I、II或III的化合物
权利要求
1.式I的化合物
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2、R3>R4> R5和R6的两个独立地选自OH、CV6烷氧基和Cp6卤代烷氧基。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2、R3、R4、R5和R6是每个独立地选自H、OH、CV6烷氧基、Cp6卤代烷氧基、卤代基、CN、NO2、C1^6烷基、C^6卤代烷基、C3_7 环烷基、NH2、NH(C1^4 烷基)、NH(C3_7 环烷基)、N(C1^4 烷基)2、NHC (0) (C1^4 烷基)、SH、 S ((V6 烷基)、C (0) OH、C (0) 0 (Ch 烷基)、C (0) (C1^4 烷基)和 C (0) NH (C1^4 烷基)。
4.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R2、R3、R4、R5和R6的一个是OH ；并且R2> R3> R4> R5和R6的一个是OH、C1^6烷氧基或C1^卤代烷氧基。
5.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R2、R3、R4、R5和R6的一个是OH ；并且R2> R3> R4> R5和R6的一个是Cu烷氧基或CV3卤代烷氧基。
6.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R2、R3、R4、R5和R6的一个是OH ；并且R2> R3> R4> R5和R6的一个是甲氧基或三卤代甲氧基。
7.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R2、R3、R4、R5和R6的一个是OH ；并且R2、R3、R4、R5和R6的一个是甲氧基。
8.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R4是0H;并且R5是甲氧基。
9.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R4 是 OH ；R5是甲氧基；并且 R2、R3和R6每个都是H。
10.如权利要求1-9之任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7是H或CV6焼基。
11.如权利要求1-9之任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7是H或CV3焼基。
12.如权利要求1-9之任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7是CV3烷基。
13.如权利要求1-9之任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7是H。
14.如权利要求1-13之任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8是Cp6烷基。
15.如权利要求1-13之任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8是Ch烷基。
16.如权利要求1-13之任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8是甲基。
17.如权利要求1-16之任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是H或C1-6焼基。
18.如权利要求1-16之任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是H或C1-3焼基。
19.如权利要求1-16之任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是H。
20.如权利要求1-16之任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是Ch烷基。
21.如权利要求1-20之任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rltl是H或C1-6焼基。
22.如权利要求1-20之任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rltl是H或C1-3焼基。
23.如权利要求1-20之任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rki是H。
24.如权利要求23之任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R11是H或CV6焼基。
25.如权利要求1-23之任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R11是H或C1-3焼基。
26.如权利要求1-23之任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R11是H。
27.如权利要求116之任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R12、R13、R14、 R15和R16的至少一个是除H以外的其他基团。
28.如权利要求1-27之任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R12、R13、R14、 R15和R16是每个独立地选自H、OH、C1^6烷氧基、Cp6卤代烷氧基、卤代基、CN、NO2、C1^6烷基、 CV6 卤代烷基、C3_7 环烷基、NH2、NH((V4 烷基)、NH(C3_7 环烷基)、N(C1^4 烷基)2、NHC (0) (C1^4 烷基)、SH、S (C1^6 烷基)、C (0) OH、C (0) 0 (Ch 烷基)、C (0) (C1^4 烷基)和 C (0) NH (C1^4 烷基)。
29.如权利要求1-27之任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R12、R13、R14、 R15和R16是每个独立地选自H、卤代基、CN、NO2, C1^6烷基、Cp6卤代烷基、C3_7环烷基、C(O) 0 ((V4 烷基)、C (0) ((V4 烷基)和 C (0) NH (C1^4 烷基)。
30.如权利要求1-27之任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R12、R13、R14、 R15和R16的至少一个选自卤代基、CNJO^Ch卤代烷基、C(0)0(CH烷基)、C(0) (C1^4烷基)和 C (O)NH (Cp4 烷基)。
31.如权利要求1-27之任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R12、R13、R14、 R15和R16的至少一个选自卤代基和Cp6卤代烷基。
32.如权利要求1-27之任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R14是卤代基。
33.如权利要求1-27之任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R14是Cp6卤代烷基。
34.如权利要求1-27之任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R14和R15独立地是商代基。
35.如权利要求1-34之任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是式II的化合物
36.如权利要求35所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是式IIa的化合物
37.如权利要求35所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是式IIb的化合物
38.如权利要求1-34之任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是式III的化合物
39.如权利要求38所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m是1。
40.如权利要求38所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m是0。
41.一种化合物，所述化合物是4-(3-(4-氯苄基氨基)丁基)-2-甲氧基苯酚或 4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁基)-2-甲氧基苯酚，或其药学上可接受的盐。
42.如权利要求41所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物或其药学上可接受的盐具有大于80 %、90 %、95 %或99 %重量的纯度。
43.一种药物组合物，包括权利要求1-42之任一项的化合物或其药学上可接受的盐， 以及药学上可接受的载体。
44.一种制备组合物的方法，所述组合物包括式IIa的化合物
45.一种通过以下方法形成的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括(a)使姜油与4-氯苄基胺在反应性胺化条件下反应，以产生粗产品，其中所述姜油对 4-氯苄基胺的比率是以重量计约3 1;以及(b)分离包括至少80^^85^^90%或95%重量的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述化合物具有在约320. 2的[M+H1的分析质谱峰。
46.如权利要求45所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物的咕 NMR(500MHz, CDCl3)谱包括以下峰7. 30-7. 24 (m)、6. 81 (d)、6. 66-6. 62 (m)、4. 25 (br s)、 3. 82 (s)、3· 82(d) ,3. 72(d)、2. 73(m)、2· 66-2. 51 (m)、1· 86-1. 78(m)、1· 72-1. 63 (m)、 1. 62-1. 51 (m)以及 1. 17(d)。
47.如权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物的13C NMR(125MHz, CDCl3)谱包括选自以下化学位移的至少16个峰146. 6,143. 8,133. 9,132. 8、 129. 9,129. 7,128. 6,120. 8,114. 5,110. 9,55. 8,51. 9,50. 2,38. 5,31. 9,31. 6,29. 7,26. 9、 22. 6 以及 19. 9。
48.如权利要求45所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物的咕 NMR(500MHz, CD3OD)谱包括以下峰7. 10-7. 30 (m，4H)、6. 63 (br s，1H)、6· 58 (m，1H)、 6. 48 (m, 1H)、3· 68(s，3H)、3· 65 (m, 1Η)、3· 58 (m, 1Η)、2· 57 (m, 1Η)、2· 50 (m, 1Η)、2· 35 (m, 1Η)、1.73 (m, 1Η)、1. 49 (m, 1Η)以及 1. 04 (d, 3Η)。
49.如权利要求48所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物的13C NMR(125MHz, CD3OD)谱包括以下处的峰:147. 5,145. 3,137. 2,133. 3,132. 6,129. 9,128. 1、 120. 4,114. 7,111. 6,54. 9,51. 3,49. 2,37. 7,31. 5 以及 18. 0。
50.一种通过以下过程形成的化合物或其药学上可接受的盐，所述过程包括(a)使姜油与4-三氟甲基苄基胺在反应性胺化条件下反应，以产生粗产品，其中所述姜油对4-三氟甲基苄基胺的比率是以重量计约3 1;以及(b)分离包括至少80^^85^^90%或95%重量的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述化合物具有在约353的[M+H+]的分析质谱峰。
51.如权利要求50所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物的 1H NMR (500MHz, CDCl3)谱包括以下峰7. 57 (d，2H)、7. 43 (d，2H)、6. 82 (d，1H)、6. 65 (m， 2H)、5· 16-4. 42 (br s，2H)、3· 90 (d, 1Η)、3· 84(s，3H)、3· 80 (d, 1Η)、2· 76-2. 70 (m, 1Η)、2.67-2. 55 (m, 2Η)、1. 84-1. 77 (m, 1Η)、1. 69-1. 63 (m, 1Η)和 1. 17 (d, 3Η)。
52.如权利要求51所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物的13C NMR(125MHz, CDCl3)谱包括选自以下化学位移的至少17个峰146. 7,144. 6,143. 9,134. 0、.129. 1,128. 4,127. 5,125. 4,125. 3,123. 2,120. 8,114. 6,111. 0,55. 7,52. 1,50. 6,38. 8、 32. 0 以及 20. 1。
53.一种在患者中抑制、治疗和/或减轻认知衰退和/或阿尔兹海默氏疾病的方法，包括给予所述患者权利要求1-42之任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
54.如权利要求53所述的方法，其中所述抑制、治疗和/或减轻认知衰退和/或阿尔兹海默氏疾病的方法包括抑制、治疗或减轻认知衰退的一种或更多种症状，所述症状选自由记忆丧失、意识模糊、判断力受损、人格改变、定向障碍和语言技能丧失组成的组。
55.如权利要求53所述的方法，其中所述抑制、治疗和/或减轻认知衰退和/或阿尔兹海默氏疾病的方法包括以下的一种或更多种(i)长期潜能的修复；和/或( )抑制、治疗和/或减轻神经退化；和/或(iii)抑制、治疗和/或减轻一般性淀粉样变性；和/或(iv)抑制、治疗和/或减轻淀粉样蛋白产生、淀粉样蛋白组装、淀粉样蛋白聚集、淀粉样蛋白寡聚物结合和淀粉样蛋白沉积的一种或更多种；和/或(ν)抑制、治疗和/或减轻一种或更多种Abeta寡聚物在神经元细胞上的活性/作用。
56.如权利要求53所述的方法，其中所述抑制、治疗和/或减轻认知衰退和/或阿尔兹海默氏疾病的方法包括抑制、治疗和/或减轻淀粉样蛋白产生、淀粉样蛋白组装、一种或更多种Abeta寡聚物在神经元细胞上的活性/作用、淀粉样蛋白聚集、淀粉样蛋白结合和淀粉样蛋白沉积的一种或更多种。
57.如权利要求53所述的方法，其中所述抑制、治疗和/或减轻认知衰退和/或阿尔兹海默氏疾病的方法包括抑制、治疗和/或减轻一种或更多种Abeta寡聚物在神经元细胞上的活性/作用、淀粉样蛋白聚集、淀粉样蛋白结合和淀粉样蛋白沉积的一种或更多种。
58.一种在患者中抑制、治疗和/或减轻认知衰退和/或阿尔兹海默氏疾病的方法，包括给予所述患者权利要求45-52之任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
59.如权利要求58所述的方法，其中所述抑制、治疗和/或减轻认知衰退和/或阿尔兹海默氏疾病的方法包括抑制、治疗或减轻认知衰退的一种或更多种症状，所述症状选自由记忆丧失、意识模糊、判断力受损、人格改变、定向障碍和语言技能丧失组成的组。
60.如权利要求58所述的方法，其中所述抑制、治疗和/或减轻认知衰退和/或阿尔兹海默氏疾病的方法包括以下的一种或更多种(i)长期潜能的修复；和/或( )抑制、治疗和/或减轻神经退化；和/或(iii)抑制、治疗和/或减轻一般性淀粉样变性；和/或(iv)抑制、治疗和/或减轻淀粉样蛋白产生、淀粉样蛋白组装、淀粉样蛋白聚集、淀粉样蛋白寡聚物结合和淀粉样蛋白沉积的一种或更多种；和/或(ν)抑制、治疗和/或减轻一种或更多种Abeta寡聚物在神经元细胞上的活性/作用。
61.如权利要求58所述的方法，其中所述抑制、治疗和/或减轻认知衰退和/或阿尔兹海默氏疾病的方法包括抑制、治疗和/或减轻淀粉样蛋白产生、淀粉样蛋白组装、一种或更多种Abeta寡聚物在神经元细胞上的活性/作用、淀粉样蛋白聚集、淀粉样蛋白结合和淀粉样蛋白沉积的一种或更多种。
62.如权利要求58所述的方法，其中所述抑制、治疗和/或减轻认知衰退和/或阿尔兹海默氏疾病的方法包括抑制、治疗和/或减轻一种或更多种Abeta寡聚物在神经元细胞上的活性/作用、淀粉样蛋白聚集、淀粉样蛋白结合和淀粉样蛋白沉积的一种或更多种。
全文摘要
提供用于认知衰退、并且更具体为阿尔兹海默氏疾病的治疗的中枢神经系统候选药物的化合物。还提供用本发明的化合物或其药学上可接受的盐治疗、抑制和/或减轻认知衰退和/或阿尔兹海默氏疾病的方法。也提供制备本发明的化合物/组合物的方法。
文档编号A61K31/40GK102458435SQ201080025771
公开日2012年5月16日 申请日期2010年4月6日 优先权日2009年4月9日
发明者G·M·里什顿, S·卡塔拉诺 申请人:考格尼申治疗股份有限公司