含有NSAIDs的外用剂及该外用剂的制造方法

专利名称：含有NSAIDs的外用剂及该外用剂的制造方法
技术领域：
本发明涉及含有非留体类抗炎镇痛药(NSAIDs)与二糖类的分子间化合物的外用剂及该外用剂的制造方法等。
背景技术：
以往，NSAIDs作为具有抗炎镇痛作用的外用剂得到广泛使用。然而，NSAIDs的副作用是会诱发细胞毒性。因此，含有NSAIDs的外用剂存在引起皮肤损害的问题。日本特开平8-208459号公报(专利文献1)中公开了配合有海藻糖及海藻糖衍生物的经皮给药用贴剂(tape preparations) 0而且，该公报中记载了 NSAIDs作为贴剂中含有的药剂的例子。而且，在贴剂含有NSAIDs时，由于该NSAIDs，有可能发生皮肤损害。另夕卜，在该公报中的海藻糖不过是用于防止因贴剂的基剂所导致的发炎。现有技术文献专利文献专利文献1 日本特开平8-208459号公报

发明内容
发明要解决的问题本发明的目的是提供一种能够有效抑制因NSAIDs诱发的皮肤损害作用的外用剂。解决问题的手段本发明是以如下认识为基础的通过使二糖类(例如海藻糖)与NSAIDs形成分子间化合物，能够有效地抑制因NSAIDs诱发的皮肤损害作用。本发明的第一个方面涉及一种外用剂，其含有非留体类抗炎镇痛剂(NSAIDs)和二糖类的分子间化合物，由此，能抑制NSAIDs诱发性皮肤损害。如下述实施例中所示， NSAIDs与二糖类形成分子间化合物时，可有效抑制因NSAIDs诱发的对皮肤的损害。因此， 本发明的外用剂可以优选作为具有抑制NSAIDs诱发性皮肤损害的作用的外用剂使用。不过，本发明的外用剂也具有NSAIDs所产生的抗炎镇痛作用。本发明的第一个方面的优选实施方式中，分子间化合物是将含有NSAIDs与二糖类的混合溶液干燥而获得的。如下述实施例所示，通过将本发明的共溶解了 NSAIDs与海藻糖的混合溶液干燥，可以获得分子间化合物。而且，通过含有这样获得的分子间化合物，可有效地抑制因NSAIDs诱发的对皮肤细胞的损害。在这里，作为二糖类，可以使用选自海藻糖、麦芽糖、蔗糖和乳糖中的一种以上。本发明的第一个方面的优选实施方式中，上述二糖类是海藻糖，分子间化合物含有重量比10 1 1 50的NSAIDs与海藻糖。如下述实施例中所示，如果是这种重量比， NSAIDs与海藻糖形成分子间化合物。而且，含有这种分子间化合物的外用剂能有效地抑制因NSAIDs诱发的皮肤损害。
本发明的第一个方面的优选实施方式中，NSAIDs为酸性NSAIDs。此外，本发明的NSAIDs优选含有作为酸性NSAIDs的吲哚美辛(indomethacin)、布洛芬(Ibuprofen)、 阿司匹林、双氯芬酸钠(Diclofenac sodium)、甲芬那酸(Mef enamic acid)、吡罗昔康 (piroxicam)、联苯乙酸(Felbinac)、洛索洛芬(Ioxoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、 氟比洛芬(flurbiprofen)、水杨酸乙二醇酯、甘草次酸(Glycyrrhetinic acid)、乐松 (Loxonin)、舒乐芬(Suprofen)、丁苯羟酸(bufexamac)、乌芬那酯(Ufenamate)、5_ 氨基水杨酸、萘普生(naproxen)的任何一种或两种以上。如下述实施例中所示，通过使用含有酸性NSAIDs与海藻糖的分子间化合物的外用剂，可以有效地抑制由NSAIDs诱发的皮肤损害。本发明的第一个方面的优选实施方式是进一步含有油脂性基剂的外用剂。即，该实施方式涉及含有NSAIDs与二糖类的分子间化合物的疏水性软膏。如由下述实施例所证实的，抑制NSAIDs所产生的细胞毒性的效果在含有疏水性软膏的情况下显著增高。因此， 本发明的外用剂优选含有油脂性基剂。本发明的第一个方面的优选实施方式进一步含有共溶剂。如下所述，共溶剂使 NSAIDs与二糖类的分子间化合物稳定化。因此，使外用剂中进一步含有共溶剂，这种含有上述分子间化合物的外用剂可以优选用作具有抑制NSAIDs诱发性皮肤损害的作用的外用剂。本发明的第一个方面的优选实施方式是进一步含有局部麻醉剂的外用剂。局部麻醉剂的例子是利多卡因、丁卡因、普鲁卡因、地布卡因、苯佐卡因(Benzocaine)、布比卡因 (Bupivacaine)、马比佛卡因(m印ivacaine)、氨基苯甲酸乙酯、对-丁基氨基苯甲酸二乙基氨基乙酯、美普卡因(m印rylcaine)、聚乙二醇单十二醚(oxypolyethoxydodecane)、莨菪提取物(Scopolia extract)或其盐的任何一种或两种以上。本发明的第一个方面的优选实施方式中，NSAIDs为吲哚美辛。在该实施方式中， 通过差示扫描量热法(DSC)测定获得的DSC曲线的第一峰与第二峰的顶点优选分别存在于 80 95°C和 260 270"C。本发明的第一方面的优选实施方式中，NSAIDs为布洛芬。在该实施方式中，通过差示扫描量热法(DSC)测定获得的DSC曲线的第三峰与第四峰的顶点优选分别存在于175 190°C和130 145°C。另外，分子间化合物的第一峰和第二峰分别优选存在于95 105°C 和70 80°C的区域中。此外，分子间化合物的DSC曲线在110 130°C的区域和200 210°C的区域中优选不存在峰。本发明的第一个方面的优选实施方式中，NSAIDs为阿司匹林。在该实施方式中， 分子间化合物通过差示扫描量热法(DSC)测定获得的DSC曲线的第一峰与第二峰的顶点分别优选存在于110 120°C与135 145°C。 本发明的第一个方面的优选实施方式中，NSAIDs为双氯芬酸钠。在该实施方式中， 分子间化合物通过差示扫描量热法(DSC)测定获得的DSC曲线的第一峰与第二峰的顶点分别优选存在于90 100°C与130 145°C。 本发明的第一个方面的优选实施方式中，NSAIDs为甲芬那酸。在该实施方式中， 分子间化合物通过差示扫描量热法(DSC)测定获得的DSC曲线的第一峰与第二峰的顶点分别优选存在于225 235°C与90 110°C。此外，分子间化合物在180 190°C和250 265°C也存在峰。此外，优选的是，第一峰和第二峰的顶点的绝对值(DSC测定值)大于通过DSC测定获得的上述甲芬那酸的DSC曲线的在90 110°C和225 235°C存在的峰的顶点的绝对值。本发明的第一个方面的优选实施方式中，NSAIDs为吡罗昔康。在该实施方式中， 分子间化合物通过差示扫描量热法(DSC)测定获得的DSC曲线的第一峰与第二峰的顶点分别优选存在于90 105°C与195 205°C。195 205°C的第二峰是190 220°C的主峰 (在该区域中强度最高的峰)。此外，优选的是，第一峰和第二峰的顶点的绝对值小于通过 DSC测定获得的吡罗昔康的DSC曲线的在90 105°C和195 205°C存在的峰的顶点的绝对值。本发明的第一个方面的优选实施方式中，NSAIDs为5_氨基水杨酸。在该实施方式中，分子间化合物通过差示扫描量热法(DSC)测定所获得的DSC曲线是在207 215°C存在峰、在95 105°C不存在峰的曲线。本发明的第一个方面的优选实施方式中，NSAIDs为酮洛芬。在该实施方式中，分子间化合物通过差示扫描量热法(DSC)测定所获得的DSC曲线是在90 95°C和230 235°C 存在峰、在180 220°C不存在峰的曲线。本发明的第一个方面的优选实施方式中，NSAIDs为萘普生。在该实施方式中，分子间化合物通过差示扫描量热法(DSC)测定所获得的DSC曲线是在90 95°C和234 237°C 存在峰、在225 233°C不存在峰的曲线。本发明的第二个方面是外用剂的制造方法，包括制备含有非留体类抗炎镇痛药 (NSAIDs)与海藻糖的混合溶液的工序，将混合溶液干燥的工序。而且，将混合溶液干燥的工序包括将干燥的混合溶液与基剂混合的工序。如下述实施例中所示，通过使用这种制造方法，NSAIDs与海藻糖发生分子间相互作用，形成分子间化合物，可以制造抑制NSAIDs诱发性皮肤损害的外用剂。发明效果本发明的外用剂由于含有二糖类与NSAIDs的分子间化合物，因此可以提供抑制因NSAIDs诱发的皮肤损害的含有NSAIDs的外用剂。


图1所示的曲线图为单独使用海藻糖、单独使用吲哚美辛、吲哚美辛与海藻糖混合物、或吲哚美辛与海藻糖冷冻干燥物的DSC测试结果的附图。图2所示的曲线图为单独使用海藻糖、单独使用布洛芬、布洛芬与海藻糖混合物、 或布洛芬与海藻糖冷冻干燥物的DSC测试结果的附图。图3所示的曲线图为单独使用海藻糖、单独使用阿司匹林、阿司匹林与海藻糖混合物、或阿司匹林与海藻糖冷冻干燥物的DSC测试结果的附图。图4所示的曲线图为单独使用海藻糖、单独使用双氯芬酸、双氯芬酸钠与海藻糖混合物、或双氯芬酸钠与海藻糖冷冻干燥物的DSC测试结果的附图。图5所示的曲线图为单独使用海藻糖、单独使用吡罗昔康、吡罗昔康与海藻糖混合物、或吡罗昔康与海藻糖冷冻干燥物的DSC测试结果的附图。图6所示的曲线图为单独使用海藻糖、单独使用甲芬那酸、甲芬那酸与海藻糖混合、或甲芬那酸与海藻糖冷冻干燥的DSC测试结果的附图。
图7所示的曲线图为含有NSAIDs与海藻糖的分子间化合物的软膏制剂抑制由 NSAIDs诱发的细胞毒性的附图。图8所示的曲线图为本发明的实施例3的对照实验的细胞毒性试验结果的附图。图9所示的曲线图为在实施例3中使用吲哚美辛作为外用剂中含有的NSAIDs时， 其细胞毒性试验结果的附图。图10所示的曲线图为在实施例3中使用双氯芬酸作为外用剂中含有的NSAIDs 时，其细胞毒性试验结果的附图。图11所示的曲线图为在实施例3中使用布洛芬作为外用剂中含有的NSAIDs时， 其细胞毒性试验结果的附图。图12所示的曲线图为在实施例3中使用吡罗昔康作为外用剂中含有的NSAIDs 时，其细胞毒性试验结果的附图。图13所示的曲线图为在实施例3中使用联苯乙酸作为外用剂中含有的NSAIDs 时，其细胞毒性试验结果的附图。图14所示的曲线图为在本发明的实施例4中使用麦芽糖与NSAIDs之间形成分子间化合物时，其细胞毒性试验结果以及其他结果的附图。图15所示的曲线图为单独使用海藻糖、单独使用5-ASA、5_ASA与海藻糖混合物、 或5-ASA与海藻糖冷冻干燥物的DSC测试结果的附图。图16所示的曲线图为单独使用海藻糖、单独使用酮洛芬、酮洛芬与海藻糖混合物、或酮洛芬与海藻糖的冷冻干燥物的DSC测试结果的附图。图17所示的曲线图为单独使用海藻糖、单独使用萘普生、萘普生与海藻糖混合物、或萘普生与海藻糖的冷冻干燥物的DSC测试结果的附图。图18所示为单独使用海藻糖、单独使用阿司匹林、阿司匹林与海藻糖的混合物、 以及阿司匹林与海藻糖的冷冻干燥物的FT-IR光谱。图19所示为单独使用5-ASA、单独使用海藻糖、5-ASA与海藻糖的混合物、以及 5-ASA与海藻糖的冷冻干燥物的FT-IR光谱。图20所示为单独使用双氯芬酸、海藻糖、双氯芬酸与海藻糖的混合物、以及双氯芬酸与海藻糖的冷冻干燥物的FT-IR光谱。图20(a)为650 4000CHT1区域的光谱。图 20(b)为图20(a)的部分放大图20。图21所示为单独使用吲哚美辛、海藻糖、吲哚美辛与海藻糖的混合物、以及吲哚美辛与海藻糖的冷冻干燥物的FT-IR光谱。图21(幻为650 4000(^_1区域的光谱。图 21(b)为图21(a)的部分放大图21。图22所示为单独使用布洛芬、海藻糖、布洛芬与海藻糖的混合物、以及布洛芬与海藻糖的冷冻干燥物的FT-IR光谱。图22 (a)为650 4000CHT1区域的光谱。图22 (b)为图22 (a)的部分放大图22。图23所示为单独使用酮洛芬、海藻糖、酮洛芬与海藻糖的混合物、以及酮洛芬与海藻糖的冷冻干燥物的FT-IR光谱。图23 (a)为650 4000CHT1区域的光谱。图23 (b)为图23 (a)的部分放大图23。图24所示为单独使用萘普生、海藻糖、萘普生与海藻糖的混合物、以及萘普生与海藻糖的冷冻干燥物的FT-IR光谱。图24(a)为650 4000CHT1区域的光谱。图24(b)为图24 (a)的部分放大图24。图25所示为单独使用吡罗昔康、海藻糖、吡罗昔康与海藻糖的混合物、以及吡罗昔康与海藻糖的冷冻干燥物的FT-IR光谱。图25(a)为650 4000CHT1区域的光谱。图 25(b)为图25(a)的部分放大图25。图26所示为单独使用甲芬那酸、海藻糖、甲芬那酸与海藻糖的混合物、以及甲芬那酸与海藻糖的冷冻干燥物的FT-IR光谱。图26(a)为650 4000CHT1区域的光谱。图 26(b)为图26(a)的部分放大图26。
具体实施例方式本发明的第一个方面涉及一种外用剂，其含有非留体类抗炎镇痛剂(NSAIDs)与海藻糖的分子间化合物(本发明的化合物)，由此，可以抑制NSAIDs诱发性皮肤损害。艮口， 本发明的外用剂可以发挥NSAIDs所具有的镇痛抗炎作用，同时可以限制NSAIDs所诱发的皮肤损害。在本发明中，对NSAIDs没有特别限制，可以使用公知的NSAIDs。NSAIDs的例子是酸性NSAIDs与碱性NSAIDs。酸性NSAIDs有羧酸系NSAIDs与烯醇酸(enol acid)系NSAIDs。 羧酸系NSAIDs的例子是阿司匹林和水杨酸钠的水杨酸系NSAIDs，吲哚美辛和依托度酸 (etodolac)的芳基乙酸系NSAIDs，布洛芬、萘普生、酮洛芬和洛索洛芬的丙酸系NSAIDs，甲芬那酸和托芬那酸(tolfenamic acid)的芬那酸系NSAIDs，双氯芬酸钠和联苯乙酸的苯基乙酸系NSAIDs。烯醇酸系的例子是酮基保泰松(ketophenylbutazone)和氯非宗的吡唑啉酮系(pyrazolone)NSAIDs，吡罗昔康、氯诺昔康(Iornoxicam)、替诺昔康(tenoxicam)、美洛昔康(meloxicam)和安吡昔康(Ampiroxicam)的昔康系NSAIDs。碱性NSAIDs的例子是依匹唑(印irizole)、噻拉米特(tiaramide)和依莫法宗(emorfazone)。另外，作为NSAIDs 的例子，可以使用与酸性NSAIDs或碱性NSAIDs不同的NSAIDs，即，分类为其他的NSAIDs。 作为分类为其他的NSAIDs，可列举出二甲基异丙基甘菊环。本发明的外用剂可以使用酸性 NSAIDs、碱性NSAIDs以及分类为其他的NSAIDs的任何一种。本发明的NSAIDs优选是酸性 NSAIDs。如下述实施例中所示，本发明的外用剂由于含有酸性NSAIDs，因此可以有效地抑制细胞毒性。本发明的分子间化合物可以含有一种或两种以上的NSAIDs。在酸性NSAIDs中， 优选含有吲哚美辛、布洛芬、阿司匹林、双氯芬酸钠、甲芬那酸、吡罗昔康、联苯乙酸、洛索洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、水杨酸乙二醇酯、甘草次酸、乐松、舒乐芬、丁苯羟酸和乌芬那酯的任何一种或两种以上。含有两种以上NSAIDs时，可以含有两种以上的相同分类(例如同为水杨酸系NSAIDs)的NSAIDs，也可以含有两种以上不同分类的NSAIDs (例如水杨酸系NSAIDs 与芳基乙酸系NSAIDs)。这种NSAIDs可以用公知的方法制作，也可以适当利用市售产品。NSAIDs可以是单纯的化合物，也可以是化合物的盐、化合物的溶剂化物(水合物等)。在本发明中，海藻糖是2分子的D-葡萄糖结合而成的二糖。海藻糖存在彼此结合方式不同的称之为α，α体(α-D-吡喃葡糖基=α _D_批喃葡糖苷 (α -D-glucopyranosyl α -D-glucopyranoside)) 、α ， β # ( β -D- 口比_罾||·= α -D- 口比喃葡糖苷(β-D-glucopyranosyl α-D-glucopyranoside))、β，β 体(β-D-吡喃葡糖基 =β-D-吡喃葡糖苷(β-D-glucopyranoyl β-D-glucopyranoside))的三类异构体。在本发明中，只要总体上以有效量含有这些异构体的一种或多种即可，不论其制备方法、纯度和形状如何。海藻糖可以利用市售产品。在本说明书中，NSAIDs与海藻糖的分子间化合物可以是除了由NSAIDs与海藻糖构成的化合物以外进一步加入其他物质的化合物。另外，NSAIDs与海藻糖的分子间化合物可以是盐、水合物或溶剂化物。区别NSAIDs与海藻糖的混合物与分子间化合物的例子是 DSC(差示扫描量热)法、FTIR(傅里叶变化红外分光)法、XPS(X射线光电子能谱分析)法和NMR(核磁共振)法。分子间化合物是指两种以上的物质通过分子间相互作用而结合的化合物。分子间相互作用是指2个以上的分子之间经由结合力相互作用。这种分子间相互作用的例子是离子键、配位键、疏水键、氢键、和范德华结合。可以使用公知的方法调查NSAIDs 与海藻糖形成分子间化合物。在本发明中，以外用剂的总量为100重量份时，外用剂中含有的NSAIDs的量可例举为0. 01 10重量份。根据本领域技术人员，外用剂中含有的NSAIDs的量可以根据所使用的NSAIDs的种类、外用剂的用途和外用剂的剂型来确定。以外用剂的总量为100重量份时，外用剂中含有的海藻糖的量可例举为0. 001 50重量份。本发明的外用剂中，NSAIDs与海藻糖的混合比可例举为10 1 1 50。NSAIDs 的比例过高时，不能充分形成分子间化合物，因而不优选。另一方面，海藻糖的比例过高时， NSAIDs的药理效果变弱，因而不优选。因此，NSAIDs与海藻糖的混合比优选为5 1 1 45，更优选为2 1 1 40，进一步优选为1 1 1 30。本发明的第一个方面的优选实施方式中，本发明的外用剂进一步含有共溶剂。在本发明中，以外用剂的总量为100重量份时，外用剂中含有的共溶剂的量可以是1 50重量份。在本发明中，共溶剂是具有亲水性和亲油性两种性质的溶剂。本发明的NSAIDs大多显示了油脂性。与此相反，海藻糖是亲水性的。这样，由于NASIDs与海藻糖具有不同的性质，因此含有NSAIDs与海藻糖的外用剂在制药过程中或制药之后，在两种化合物之间形成的分子间相互作用有可能失效。结果，NASIDs与海藻糖不是分子间化合物，而分别形成单独的化合物。这样，在本发明的外用剂中，NSAIDs与海藻糖的分子间化合物未必称得上在制药过程中或制药之后是稳定的。因此，在外用剂中含有与NSAIDs与海藻糖二者的亲和性高的共溶剂时，可以稳定地保持NSAIDs与海藻糖的分子间相互作用。因此，由于本发明的外用剂中含有共溶剂，NSAIDs与海藻糖产生分子间相互作用的分子间化合物在制药过程中和制药之后稳定地存在于外用剂中。因此，由于本发明的外用剂含有共溶剂，可以有效地获得由海藻糖产生的对NSAIDs诱发性皮肤损害起到抑制作用的效果。在本发明的外用剂中，共溶剂的例子有醇系溶剂、醚系溶剂、甘油、丙二醇以及它们的混合物。醇系溶剂的例子是甲醇、乙醇、异丙醇、液状苯酚和苄醇。醚系溶剂的例子是四氢呋喃和二噁烷。在本发明中，优选的共溶剂是醇系溶剂，进一步优选为乙醇或液状苯酚。 醇系溶剂具有高细胞膜透过性。本发明的外用剂由于含有细胞膜透过性高的醇系溶剂，从而NSAIDs与海藻糖的分子间化合物的细胞膜透过性也提高。照此，本发明的外用剂由于含有醇系溶剂作为共溶剂，具有NSAIDs的细胞膜透过性，从而能有效地提高细胞内的NSAIDs 的药理效果。而且，在醇系溶剂中，乙醇和液状苯酚的细胞毒性作用小。因此，本发明的外用剂通过使用乙醇或液状苯酚作为共溶剂，可抑制共溶剂产生的细胞毒性，同时还能有效地获得NSAIDs的药理效果。
本发明的第一个方面的优选实施方式中，作为NSAIDs与海藻糖的分子间化合物， 使用将含有NSAIDs和海藻糖的混合溶液经干燥而获得的物质。如下述实施例中所示，由于含有NSAIDs与海藻糖共溶解后经干燥而获得的分子间化合物，外用剂可以有利地抑制细胞毒性。本发明的外用剂可以含有外用剂用基剂，外用剂用基剂的例子是油脂性基剂(疏水性基材)、亲水性基剂和悬浮性基剂。本发明的油脂性基剂的例子是脂肪酸酯、芳香族羧酸酯、磷酸酯、高级脂肪酸甘油三酯、表面活性剂、萜烯类、凡士林、液体石蜡、Plastibase(液体石腊和聚乙烯的复合软膏基质)、硅酮、天然橡胶、合成橡胶、树脂、羊毛脂、蜂蜡、白蜂蜡、可可脂、月桂脂、单软膏 (Simple ointment)和Wit印sol。油脂性基剂可以将一种或两种以上混合使用。本发明的分子间化合物还可以与油脂性基剂直接混合，但也可以使用溶解辅助剂使之均一分散在油脂性基剂中。在本发明中，作为油脂性基剂使用的脂肪酸酯的醇成分是一元醇或多元醇，脂肪酸成分为一元或多元脂肪酸，这些醇和脂肪酸可以具有不饱和键。脂肪酸酯的例子是硬脂酸甲酯、硬脂酸硬脂酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、硬脂酸甘油一酯、棕榈酸甘油一酯、油酸甘油一酯以及癸二酸二辛酯。芳香族羧酸酯的例子是邻苯二甲酸二硬脂酯、邻苯二甲酸二辛酯、邻苯二甲酸二癸酯、邻苯二甲酸二环己酯、邻苯二甲酸二苯酯、和邻苯二甲酸二山嵛酯。磷酸酯的例子是磷酸月桂酯、磷酸硬脂酯以及磷酸三油基酯、磷酸三癸酯。高级脂肪酸甘油三酯的例子是植物性油脂或动物性油脂。植物性油脂的例子是霍霍巴油、橄榄油、蓖麻油、薄荷油和红花油。动物性油脂的例子为牛脂脂肪酸甘油三酯、猪脂和角鲨烷。本发明的亲水性基剂的例子是亲水软膏、雪花膏(vanishing cream)、亲水凡士林、精制羊毛脂、吸水软膏、加水羊毛脂(hydrous lanolin)、亲水Plastibase、冷霜(cold cream)和macrogol (聚乙二醇)类软膏、甘油和液体石蜡。悬浮性基剂的例子是无脂肪性软膏和FAPG基剂。本发明的外用剂可以进一步含有药学可接受的载体或媒质。本发明的外用剂中含有的药学可接受的载体或媒质的例子是稳定剂、抗氧化剂、保存剂、乳化剂和基剂。稳定剂的例子是白蛋白、明胶、山梨醇、甘露醇、乳糖、蔗糖、麦芽糖和葡萄糖。抗氧化剂的例子是亚硫酸钠、抗坏血酸、生育酚、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸和儿茶酚。保存剂的例子是酚类物质、 苯甲酸、山梨酸、硼砂、硫柳汞(thimerosal)和苯扎氯铵。乳化剂的例子是油酸钙、月桂基硫酸钠、聚山梨酸酯(polysorbate)、阿拉伯树胶、海藻酸钠、果胶和远志皂苷。另外，本发明的外用剂中含有的药学可接受的载体或媒质可以由本领域技术人员从公知的药学可接受的载体或媒质中适当选择并利用。本发明的外用剂可以进一步含有局部麻醉剂。“局部麻醉剂”只要是以往作为医疗用局部麻醉剂使用的物质即可，对此没有特别限制。局部麻醉剂的例子是利多卡因、丁卡因、普鲁卡因、地布卡因、苯佐卡因、布比卡因、马比佛卡因、氨基苯甲酸乙酯、对-丁基氨基苯甲酸二乙基氨基乙酯、美普卡因、聚乙二醇单十二醚、莨菪提取物或其盐的任何一种或两种以上。在这些局部麻醉剂中，利多卡因、丁卡因、普鲁卡因、地布卡因、苯佐卡因、布比卡因、马比佛卡因或其盐是优选的，利多卡因是特别优选的。作为构成局部麻醉剂的化合物的盐，可列举出盐酸盐、碳酸盐或硫酸盐。另外，所使用的“局部麻醉剂”优选具有氨基、羰基等阳离子基团。这是因为，据认为，通过阳离子基团与NSAIDs的羧基形成离子键，各自的离子基团部分被疏水性部分包覆，从而改善了药物的动力学特性，改善皮肤刺激性。例如，氨基苯甲酸乙酯具有羰基和伯氨基，丁卡因具有羰基与伯氨基和叔氨基，普鲁卡因具有羰基与伯氨基和叔氨基，利多卡因具有羰基与仲氨基和叔氨基，马比佛卡因具有羰基与仲氨基和叔氨基，布比卡因具有羰基与仲氨基和叔氨基。因此，据认为局部麻醉剂与NSAIDs相互作用，改善皮肤刺激性。对本发明的分子间化合物与局部麻醉剂的配合比例没有特别限制。相对于1重量份本发明的分子间化合物的局部麻醉剂的比例优选为0. 1 1. 5重量份。同样地，对两者的摩尔比也没有特别限制，优选以使得局部麻醉剂相对于本发明的分子间化合物的摩尔比为0. 1 1. 8的方式配合。本发明的第二个方面涉及一种外用剂的制造方法，其中，非留体类抗炎镇痛剂 (NSAIDs)与海藻糖发生分子间相互作用，形成分子间化合物，抑制NSAIDs诱发性皮肤损害。本发明的制造方法包括制备含有NSAIDs与海藻糖的混合溶液的工序(步骤1)；将混合溶液干燥的工序(步骤2)；将干燥工序中干燥的分子间化合物与基剂混合的工序(步骤 3)。通常，制造外用剂时，外用剂中含有的物质直接添加到外用剂用基剂中进行混合。然而， 在该通常的方法中，NSAIDs与海藻糖不形成分子间化合物。因此，用通常的方法制造的外用剂中，有可能由NSAIDs引起细胞毒性。另一方面，本发明的制造方法特意包括将NSAIDs 与海藻糖共溶解，制作混合溶液，将该混合溶液干燥的工序。如下述实施例所示，用本发明的制造方法制造的分子间化合物是海藻糖与NSAIDs形成分子间化合物。由于海藻糖与 NSAIDs形成分子间化合物，从而NSAIDs产生的细胞毒性被抑制。因此，使用本发明的制造方法，可以制造有效抑制NSAIDs诱发性细胞毒性的外用剂。在本发明中，制备混合溶液的工序(步骤1)是制备NSAIDs与海藻糖共溶解的混合溶液的工序。作为使NSAIDs与海藻糖共溶解的溶液，可以使用水、蒸馏水、离子交换水、 MiliQ水、生理盐水等用于制剂的公知的溶液。混合溶液也可以将分别预先溶解的海藻糖溶液与NSAIDs溶液混合来制备，也可以将粉末状的海藻糖或NSAIDs的一方在溶解有海藻糖或NSAIDs的另一方的溶液中混合和溶解来制备，还可以将粉末状的海藻糖和NSAIDs添加到溶液中，进行混合和溶解来制备。另外，为了溶解难溶的NSAIDs，可以用乙醇等将其先溶解之后，在共溶解的溶液中混合。在本工序中，使NSAIDs与海藻糖共溶解的溶液的量只要是能够溶解NSAIDs与海藻糖的量即可，对此没有特别限制。共溶解的溶液的具体的量相对于NSAIDs与海藻糖的总量为1倍 100倍的量。在本工序中，NSAIDs与海藻糖的混合可以是搅拌混合或振荡混合。搅拌混合时的搅拌速度可以是0. 5转/分钟 100转/分钟。 振荡混合时的振荡速度可以为5 200次/分钟。本领域技术人员可以根据NSAIDs、海藻糖和共溶解的溶液的量来设定适当搅拌速度或振荡速度。在本工序中制备混合溶液时的温度只要是能溶解NSAIDs和海藻糖的温度即可，对此没有特别限制。具体温度为5 50°C。在本发明中，干燥工序(步骤2)是将共溶解的混合溶液干燥，获得分子间化合物的工序。本发明的干燥工序的例子是冷冻干燥工序、流化床造粒干燥工序、喷雾干燥工序或干燥粉碎造粒工序。[冷冻干燥工序]
在本发明中，冷冻干燥工序是在减压下使水从冷冻状态的试料中升华的工序。冷冻干燥工序用以下的工序进行。(1)将试料(混合溶液)在室温4°C、常压下放置2 3小时，冷却(冷却工序)。(2)在室温_50°C、常压下放置12 15小时，冷冻(冷冻工序)。 (3)在室温-20°C、常压下放置4 6小时，使之结晶(结晶工序)。(4)在室温-50°C、常压下放置14 16小时，使之再冷冻(再冷冻工序)。(5)在室温-13°C、压力10 20kPa下 (高真空下)放置24 26小时(第一干燥工序)。(6)在室温24°C、压力10 20kPa下 (高真空下)放置10 121小时(第二干燥工序)。(7)在室温24°C、常压下放置。照此， 在冷冻干燥法中，在低温下冷冻，在高真空下使水分(冰)升华、除去。本发明的冷冻干燥物可以用上述的方法制造。然而，不限于上述工序，本领域技术人员可以对各工序的温度、 压力、时间等参数做出适当的变更。[流化床造粒干燥工序]在本发明中，流化床造粒干燥工序是将热风吹拂到含有水分的试料上，使之流动的同时进行造粒干燥的工序。流化床造粒干燥工序使用公知的流化床造粒干燥机用以下的工序进行。(1)边搅拌试料(混合溶液)，边吹拂温度50 IOCTC、风速1 2m/s的暖风 10 30分钟(简单干燥工序)。(2)在试料上吹拂温度20 50°C、风速2 3m/s的暖风 30分钟 1小时(造粒工序)。(3)在试料上吹拂温度50 100°C、风速1 2m/s的暖风 30分钟 2小时(干燥工序)。(4)在试料上吹拂温度5 20°C、风速1 2m/s的冷风 10 60分钟(冷却工序)。这样，在流化造粒干燥工序中，通过在试料上吹拂暖风，使试料在空中流动的同时干燥，从而进行造粒。本发明的分子间化合物可以用上述工序制造。然而，不限于上述工序，本领域技术人员根据试料的水分量等可以适当变更各工序的温度、风速等参数。[喷雾干燥工序]在本发明中，喷雾干燥工序是与热风一起从细孔径的喷嘴喷雾试料溶液，在室内形成微小液滴，短时间使之干燥的工序。喷雾干燥工序使用公知的喷雾干燥机(spray dryer)按以下的工序进行。(1)将试料(混合溶液)与100 300°C的热风一起从孔径 0. 5 Imm的喷嘴以0. 5 2. 5kg/m2的气压、25 50L/min的流量喷雾到室内(喷雾工序)。(2)将温度150 300°C、速度0. 5 lm/s的热风吹拂到喷雾的试料上，干燥30秒 5分钟(干燥工序)。这样，在喷雾干燥工序中，将试料喷雾到高温室内，将热风吹拂到所产生的微小液滴，将分子间化合物造粒。本发明的分子间化合物可以用上述工序制造。然而， 本发明不限于上述工序，本领域技术人员可以适当变更各工序的温度、时间等参数。[干燥粉碎造粒工序]在本发明中，干燥粉碎造粒工序是将含有水分的试料干燥之后，通过粉碎，获得造粒物的工序。干燥粉碎造粒工序按以下的工序进行。(1)将50 80°C的暖风吹拂到试料 (混合溶液)的同时，在10 100转/分钟的搅拌速度下搅拌1 5小时(干燥工序)。 (2)将5 15°C的冷风吹拂到干燥的试料上，使之冷却(冷却工序)。(3)用粉碎机将冷却的试料粉碎(粉碎工序)。(4)用规定尺寸的筛分机将粉碎的试料筛分(筛分工序)。这样，在干燥粉碎造粒工序中，一旦形成大块，通过将制造的试料粉碎，制造所需尺寸的颗粒。 本发明的分子间化合物可以用上述工序制造。然而，不限于上述工序，本领域技术人员可以适当变更各工序的温度、时间等参数。
另外，在本发明的干燥工序中，所得分子间化合物的含水率(质量％ )优选为 0.01 50%。分子间化合物的含水率过高时，制剂之后，分子间化合物与基剂容易分离。因此，本发明的分子间化合物的含水率优选为30%以下，更优选为20%以下，进一步优选为 10%以下。在本发明中，混合工序(步骤3)是将干燥工序中获得的分子间化合物与基剂混合的工序。混合工序(步骤3)中，首先，将基剂加热至其熔点以上，使之熔解。熔解后，在基剂中添加分子间化合物，搅拌至均一混合。另外，分子间化合物可以将熔解后的基剂冷却到其熔点附近之后添加。在本发明的混合工序中，为了搅拌基剂与分子间化合物，可以使用捏合机等公知的搅拌机。搅拌速度过快时，分子间化合物的分子间相互作用被破坏。而且，旋转速度过慢时，需要花过多时间达到基剂与分子间化合物均一混合。因此，本发明的混合工序中的搅拌速度可列举出1 100转/分钟，优选为2 50转/分钟，更优选为5 20转 /分钟。另外，在本发明的制造方法的混合工序中，在基剂中添加的分子间化合物在分子间化合物的尺寸过大时难以与基剂均一混合。本发明的制造方法中使用的分子间化合物与基剂的混合比可列举出2 1 1 100。本领域技术人员可以根据干燥的分子间化合物中含有的NSAIDs的种类和量来适当变更分子间化合物与基剂的混合比。另外，在本发明的制造方法中，可以在分子间化合物和基剂中添加药学可接受的载体或媒质。本发明的制造方法中使用的药学可接受的载体或媒质的例子是稳定剂、抗氧化剂、保存剂和乳化剂。稳定剂的例子白蛋白、明胶、山梨醇、 甘露醇、乳糖、蔗糖、麦芽糖和葡萄糖。抗氧化剂的例子是亚硫酸钠、抗坏血酸、生育酚、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸和儿茶酚。保存剂的例子是酚类物质、苯甲酸、山梨酸、硼砂、硫柳汞 (thimerosal)和苯扎氯铵。乳化剂的例子是油酸钙、月桂基硫酸钠、聚山梨酸酯、阿拉伯树胶、海藻酸钠、果胶和远志皂苷。本领域技术人员可以适当选择上述药学可接受的载体或媒质，在本发明的制造工序中适量添加。根据本发明的外用剂的制造方法，由于海藻糖与NSAIDs形成分子间化合物，因此，可制造有效地抑制NSAIDs导致的细胞毒性的外用剂。另外，本领域技术人员根据 NSAIDs的种类或特性、外用剂的剂型或用途可以适当改变各工序的参数。本发明在制备混合溶液的工序(步骤1)中在混合溶液中可以含有共溶剂。或者， 本发明在将分子间化合物与基剂混合的工序(步骤3)中除了分子间化合物和基剂以外可以含有共溶剂。在制备混合溶液的工序(步骤1)中添加共溶剂时，以添加共溶剂的混合溶液的总量为100重量份时，共溶剂的量可以为1 50重量份。本发明在制备混合溶液的工序(步骤1)中在混合溶液中可以含有共溶剂。在本发明中，在将分子间化合物与基剂混合的工序(步骤3)中，添加共溶剂时，以外用剂总量为 100重量份时，所添加的共溶剂的量可以为0. 1 10重量份。另外，在本发明中，制剂制备后共溶剂存在于外用剂中时稳定了 NSAIDs与海藻糖的分子间化合物，因而这是优选的。在步骤1中在混合溶液中添加共溶剂时，在干燥工序(步骤2)中，一部分共溶剂蒸发。因此， 共溶剂优选在将分子间化合物与基剂混合的工序(步骤3)中添加。本发明的外用剂的剂型的例子是油性软膏剂、亲水软膏剂、栓剂、泥敷剂 (cataplasm)、喷雾剂、凝胶剂、洗剂、点眼剂和霜剂。本领域技术人员可以使用公知的方法根据使用方法适当制造所需剂型的外用剂。作为外用剂的泥敷剂中，大多使用甘油、丙二醇等多元醇，明胶等天然高分子，羧基乙烯基聚合物等合成高分子、聚丁烯(polybutene)等赋粘剂、高岭土等保形剂、其他防腐剂、凝胶化剂等作为基剂成分，在本发明中可以使用这些公知的成分，另外根据需要，还可以添加本发明的分子间化合物以外的有效成分。对制造本发明的外用剂的方法没有特别限制。例如，在预先将本发明的分子间化合物与亲油性胺溶解在油性溶剂中之后，在外用剂的基剂中添加该油性溶液，以制造外用齐U，另外，也可以将本发明的分子间化合物、亲油性胺和油性溶剂分别投入到基剂中，投入后使本发明的分子间化合物与亲油性胺一起溶解在油性溶剂中，以制造外用剂。或者，在诸如软膏剂之类的剂型的外用剂时，可以使用加热时液化但在室温下固化但具有适度粘稠度的油性溶剂，在该油性溶剂中趁热时添加本发明的分子间化合物与亲油性胺，将其溶解，从而制造本发明的外用剂。由此，不使用其他基剂成分就可制造外用剂。栓剂例如可以使用日本特开2000-212065号公报中公开的方法来制造。在该情况下，对与栓剂有关的基剂和药物没有特别限制，例如，考虑安全性等可以使用固体脂肪、可可脂、甘油明胶、加氢植物油、具有各种分子量的聚乙二醇混合物、聚乙二醇脂肪酸酯等来制造。例如，通过将栓剂基剂熔化，在其中均一分散或溶解药物和必要的其他成分，在一定温度条件下将其填充到栓剂的模子中，在室温附近使之固化，从而可制造栓剂。在外用液剂的情况下，根据表面活性剂的不同用法，可以制备从乳液类型的外用液剂到透明的可溶化类型的各种外用液剂，气溶胶剂通过适当选择基剂的组成成分可以制备成飞散型气溶胶剂到摩丝(mousse)型的气溶胶剂。在软膏剂的情况下，通过将本发明的分子间化合物与亲油性胺溶解在油性溶剂中的油性溶液捏合到例如其他油性基剂中而可形成油性软膏，添加适当量的水，且巧妙使用表面活性剂，则可制备0/W型或W/0型的软膏剂。另外，栓剂作为处于软膏剂的延长线上的物质，其基剂的硬度稍硬，但基剂的熔点调节到能依靠体温而溶解。此外，作为贴附剂，例如，通过将溶解了本发明的分子间化合物的上述油性溶液与含水泥敷剂的基剂混炼，可以制备含水泥敷剂。另外，通过与橡胶或塑料系的基剂混炼，可以制备硬膏剂等。本发明的包含NSAIDs与海藻糖发生分子间相互作用而形成的分子间化合物的外用剂具备NSAIDs所拥有的抗炎症作用、镇痛作用和解热作用。本发明的包含NSAIDs与海藻糖发生分子间相互作用而形成的分子间化合物的外用剂由于抑制了 NSAIDs导致的细胞毒性，因此，对疾患能用NSAIDs有效治疗或预防的的患者，优选这种可以按有效用药量使用本发明的外用剂的治疗方法或预防方法。即，本发明还提供了将含有NSAIDs与海藻糖的分子间化合物的外用剂给药于对象的治疗方法或预防方法。另外，本发明还提供了 NSAIDs与海藻糖的分子间化合物用于制造抑制NSAIDs诱发性皮肤损害的外用剂的用途。在该用途中，可以组合使用以上说明的所有实施方式。另外，在上述说明中，作为与NSAIDs之间形成分子间化合物的化合物，以海藻糖为例进行了说明。然而，在本发明中，代替海藻糖，可以使用麦芽糖、蔗糖或乳糖，与NSAIDs 之间形成分子间化合物。或者，可以使用选自由海藻糖、麦芽糖、蔗糖和乳糖构成的二糖类的组中的两种以上的二糖类，与NSAIDs之间形成分子间化合物。另外，不限于二糖类，只要
14是可与NSAIDs之间形成分子间化合物的化合物即可，可以使用任何化合物。这样，通过形成分子间化合物，可以抑制NSAIDs导致的皮肤损害作用。此外，外用剂含有麦芽糖、蔗糖和乳糖的任何一种时，还可以作为外用剂的稳定剂起作用。以下记载了本发明的实施例，但本发明不受实施例限制。实施例1海藻糖与NSAIDs的分子间相互作用的研究1.试验物质作为NSAIDs，使用阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬、双氯芬酸钠。阿司匹林、吲哚美辛、 布洛芬从和光纯药工业株式会社购入，双氯芬酸钠从Cayman化学株式会社购入。海藻糖从株式会社林原生物化学研究所制造，羧甲基纤维素钠(CMONa)使用第一工业制药株式会社制造的材料。2.海藻糖与NSAIDs的冷冻干燥物的制备海藻糖用纯净水(miIliQ水)制备30% (w/v)溶液。各种NSAIDs在乙醇(99. 5%) 中适量溶解，按期望的比率与海藻糖溶液混合，充分搅拌后，用冷冻干燥机(东京理化器械株式会社制造，EYELA，冷冻干燥机，FDU-1100)干燥48小时以上。具体而言，按照以下的步骤进行(1)将海藻糖在milliQ水中溶解，制作30% w/v海藻糖溶液。(2)将 1. Og NSAIDs 溶解在 2. OmL 乙醇中。(3)再将必要量的海藻糖溶液添加到各NSAIDs溶解乙醇溶液中。吲哚美辛和布洛芬在此阶段中如果必要量的海藻糖溶液一起添加时会发生沉淀。因此，在不沉淀的情况下最大量的添加海藻糖溶液之后，搅拌10 20分钟左右。(4)添加适量milliQ水，使得最终乙醇浓度为10%以下(优选5%以下)。基本上没有见到阿司匹林和双氯芬酸钠沉淀。在此阶段搅拌10 20分钟左右。(5)用冷冻干燥机(东京理化器械株式会社制造，EYELA冷冻干燥机，FDU-1100) 干燥48小时以上。海藻糖与NSAIDs的分子间相互作用的研究为了研究NSAIDs (吲哚美辛、布洛芬、阿司匹林、双氯芬酸、吡罗昔康和甲芬那酸) 与海藻糖的分子间相互作用，使用差示扫描量热法(DSC)进行测定。分别地，使用DSC对单独使用海藻糖、单独使用NSAIDs、海藻糖与NSAIDs的混合物、海藻糖与NSAIDs的冷冻干燥物进行测定。海藻糖与NSAIDs的重量比示于下述表5中。表权利要求
1.一种外用剂，其含有非留体类抗炎镇痛剂(NSAIDs)和二糖类的分子间化合物，由此，能抑制NSAIDs诱发性皮肤损害。
2.根据权利要求1所述的外用剂，其中，所述分子间化合物是将含有NSAIDs与二糖类的混合溶液干燥而获得的。
3.根据权利要求1所述的外用剂，其中，所述二糖类是海藻糖，所述分子间化合物含有重量比10 1 1 50的所述NSAIDs与所述海藻糖。
4.根据权利要求1所述的外用剂，其中所述NSAIDs为酸性NSAIDs。
5.根据权利要求1所述的外用剂，其中，所述NSAIDs含有吲哚美辛、布洛芬、阿司匹林、双氯芬酸钠、甲芬那酸、吡罗昔康、洛索洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、水杨酸乙二醇酯、甘草次酸、乐松、舒乐芬、丁苯羟酸、乌芬那酯、二甲基异丙基甘菊环、5-氨基水杨酸、萘普生的任何一种或两种以上。
6.根据权利要求1所述的外用剂，其中，所述NSAIDs是联苯乙酸。
7.根据权利要求1所述的外用剂，其进一步含有油脂性基剂。
8.根据权利要求1所述的外用剂，其进一步含有共溶剂。
9.根据权利要求1所述的外用剂，其进一步含有局部麻醉剂。
10.根据权利要求1所述的外用剂，其进一步含有利多卡因、丁卡因、普鲁卡因、地布卡因、苯佐卡因、布比卡因、马比佛卡因、氨基苯甲酸乙酯、对-丁基氨基苯甲酸二乙基氨基乙酯、美普卡因、聚乙二醇单十二醚、莨菪提取物或其盐的任何一种或两种以上。
11.根据权利要求1所述的外用剂，其中，所述NSAIDs为吲哚美辛，所述分子间化合物通过差示扫描量热法(DSC)测定获得的DSC曲线的第一峰与第二峰的顶点分别存在于 80 95°C和 260 270"C。
12.根据权利要求1所述的外用剂，其中，所述NSAIDs为布洛芬，所述分子间化合物通过差示扫描量热法(DSC)测定获得的DSC曲线的第三峰与第四峰的顶点分别存在于175 190°C禾口 130 1450C ο
13.根据权利要求1所述的外用剂，其中，所述NSAIDs为阿司匹林，所述分子间化合物通过差示扫描量热法(DSC)测定获得的DSC曲线的第一峰与第二峰的顶点分别存在于 110 120°C与 135 145°C。
14.根据权利要求1所述的外用剂，其中，所述NSAIDs为双氯芬酸钠，所述分子间化合物通过差示扫描量热法(DSC)测定获得的DSC曲线的第一峰与第二峰的顶点分别存在于 90 100°C与 130 145°C。
15.根据权利要求1所述的外用剂，其中，所述NSAIDs为甲芬那酸，所述分子间化合物通过差示扫描量热法(DSC)测定获得的DSC曲线的第一峰与第二峰的顶点分别存在于 225 235°C与90 110°C，且在180 190°C和250 265°C也存在峰。
16.根据权利要求1所述的外用剂，其中，所述NSAIDs为吡罗昔康，所述分子间化合物通过差示扫描量热法(DSC)测定获得的DSC曲线的第一峰与第二峰的顶点分别存在于 90 105°C与195 205°C，所述195 205°C区域的第二峰是190 220°C区域的主峰。
17.根据权利要求1所述的外用剂，其中，所述NSAIDs为5-氨基水杨酸，所述分子间化合物通过差示扫描量热法(DSC)测定所获得的DSC曲线是在207 215°C存在峰、在95 105°C不存在峰的曲线。
18.根据权利要求1所述的外用剂，其中，所述NSAIDs为酮洛芬，所述分子间化合物通过差示扫描量热法(DSC)测定所获得的DSC曲线是在90 95°C和230 235°C存在峰、在 180 220°C不存在峰的曲线。
19.根据权利要求1所述的外用剂，其中，所述NSAIDs为萘普生，所述分子间化合物通过差示扫描量热法(DSC)测定所获得的DSC曲线是在90 95°C和234 237°C存在峰、在 225 233°C不存在峰的曲线。
20.根据权利要求1所述的外用剂，其中，所述二糖类是麦芽糖。
21.根据权利要求1所述的外用剂，其中，所述二糖类含有选自海藻糖、麦芽糖、蔗糖和乳糖中的一种以上。
22.—种外用剂的制造方法，包括制备含有非留体类抗炎镇痛药(NSAIDs)与二糖类的混合溶液的工序，将混合溶液干燥的工序，所述干燥工序包括将干燥后的混合溶液与基剂混合的工序，由此，制造通过所述NSAIDs与所述二糖类形成分子间化合物而能抑制NSAIDs诱发性皮肤损害的外用剂。
23.一种外用剂的制造方法，包括制备含有非留体类抗炎镇痛药(NSAIDs)与二糖类的混合溶液的工序，将混合溶液干燥的工序，以及将干燥后的上述混合溶液、基剂和共溶剂混合的工序，由此，制造作为通过所述混合溶液的干燥获得的分子间化合物、所述共溶剂与所述基剂的混合物的外用剂。
24.根据权利要求23或24所述的外用剂的制造方法，其中，所述二糖类含有选自海藻糖、麦芽糖、蔗糖和乳糖中的一种以上。
全文摘要
本发明的目的是提供一种抑制由NSAIDs诱发的细胞毒性的含有NSAIDs的外用剂以及用于制造该外用剂的制造方法。本发明是以如下认识为基础的通过将作为二糖类的一个例子的海藻糖与非甾体类抗炎镇痛药(NSAIDs)形成分子间化合物，可以抑制NSAIDs诱发性皮肤损害。作为二糖类，可以使用海藻糖以外的物质。
文档编号A61P17/02GK102470118SQ20108002713
公开日2012年5月23日 申请日期2010年7月21日 优先权日2009年7月24日
发明者佐佐木伸雄, 郑雄一, 铃木茂树 申请人:21世纪国际新技术株式会社, 国立大学法人东京大学