专利名称：使用抗-egfr剂和igf-1r特异性的抑制剂的组合治疗的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于增强哺乳动物的抗肿瘤活性的方法和组合物。更具体地，本发明涉及包含特异性地结合人IGF-IR的抗体和受体酪氨酸激酶抑制剂的组合。具体地，本发明涉及通过施用IGF-IR抗体和酪氨酸激酶抑制剂，尤其是厄洛替尼，用于治疗非小细胞肺癌和其它癌症(例如，胰腺癌)的组合治疗。与使用每种单独的治疗剂所观察到的效果相比，包含所述组合或药剂的方法和药物组合物可以产生更好的肿瘤细胞增殖抑制，产生比仅施用单独的组分更有效的治疗。一个具体的方面提供了厄洛替尼抗性的肺癌的治疗。
背景技术：
肺癌是男性死于癌症的大多数的原因，且在女性中，正超过乳腺癌成为最常见的癌症死因。肺癌患者的目前预后较差。自1930年以来，男性和女性的肺癌死亡的死亡率已经增加了 10倍，主要是由于吸烟者的增加，而且也是由于暴露于砷、石棉、铬酸盐、氯甲醚、 镍、多环芳香烃及其它试剂的增加。参见kott, Lung Cancer: A Guide to Diagnosis and Treatment, Addicus Books (2000)禾口Alberg 等，Kane 等(编)Biology of Lung Cancer,第11-52页，Marcel Dekker, Inc. (1998)。美国癌症学会估计在2004年将有超过173，550个新肺癌病例。另外，估计在2004年将有160，440例死于肺癌。ACS网址 www. cancer, org。肺癌可以源自发生于肺中的原发肿瘤或者从另一器官(诸如肠或乳房)扩散的继发肿瘤。尽管存在十几个肺癌类型，超过90%都属于两个类别小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)。参见kott，同上。70-80%被诊断为NSCLC。术语“NSCLC”包括下述细胞类型表皮样癌细胞、腺癌细胞和大未分化癌细胞。通常通过组织的活组织检查，证实肺癌的诊断。这两种疾病的治疗方案和自然历史存在差别。在美国，大多数(80%)的肺癌病例是NSCLC。尽管在过去的20年中对NSCLC和SCLC的重要临床和预后因素的理解已经取得进展，在治疗结果方面取得的改善很小。NSCLS通常分成3类鳞状细胞癌、腺癌和大细胞癌。鳞状细胞癌和腺癌都从衬于气道(line the airways)的细胞产生；但是，腺癌从产生粘液的杯状细胞产生。因为当显微观察时，细胞看起来大且圆，并且通常被认为是相对未分化的，大细胞肺癌由此得名。参见 Yesner, Atlas of Lung Cancer, Lippincott-Raven (1998)。非小细胞癌可以分成 4 个时期。I期是高度局限性的癌症，淋巴结中没有癌症。II期癌症已经扩散到受累肺的顶部处的淋巴结。III期癌症已经扩散到癌症开始处附近。这可以是胸壁、肺的覆盖物(胸膜)、胸部的中间(纵隔)或其它淋巴结。IV期癌症已经蔓延到身体的另一个部分。I-III 期癌症通常用手术进行治疗，有或没有化疗。IV期癌症通常用化学疗法和/或姑息疗法进行治疗。已经在肺癌中观察到大量染色体和遗传异常。在NSCLC中，染色体畸变已经描述在3p、9p、llp、15p和17p上，染色体缺失已经发现在染色体7、11、13和19上。参见Skarin(编),Multimodality Treatment of Lung Cancer, Marcel Dekker, Inc. (2000)； Gemmill 等，第465-502页，Kane,同上；Bailey- Wilson 等，第 53-98 页，Kane,同上。染色体异常已经描述SCLC中的lp、3p、5q、6q、8q、13q和17p上。此外，也已经在大于 90%的SCLC肿瘤以及约50%的NSCLC肿瘤中发现染色体3p的短臂的缺失。大量癌基因和肿瘤抑制基因已经涉入肺癌中。参见Mabry，第391-412页，Kane， 同上和klafani等，第295-316页，Kane,同上。在SCLC和NSCLC中，在超过50%的肺癌中发生P53肿瘤抑制基因突变。参见ksner，同上。在染色体3p上发现的另一个肿瘤抑制基因ΠΠΤ由烟草烟雾突变，同上；Skarin，同上。此外，超过95%的SCLC和约20-60% 的NSCLC具有缺失的或异常的视网膜母细胞瘤(Rb)蛋白，即另一个肿瘤抑制基因。ras癌基因(尤其是K-ras)在20-30%的NSCLC样本中突变，并且c_erbB2癌基因在18%的2期 NSCLC以及60%的4期NSCLC样本中表达。参见Van Houtte,同上。在染色体9的一个区域(具体地，9p21区域)中存在的其它肿瘤抑制基因在许多癌细胞中缺失，包括pl6. sup. INK4A 和 ρ15· sup. INK4B。参见 Bailey- Wilson,同上；klafani 等，同上。这些肿瘤抑制基因也可能涉及肺癌发病机理。此外，许多肺癌细胞会产生可能以自分泌或旁分泌方式作用于肺癌细胞的生长因子。参见 Siegfried 等，第 317-336 页，Kane,同上，Moody,第 337-370 页，Kane,同上和Heasley等，371-390，Kane,同上。许多NSCLC肿瘤表达表皮生长因子(EGF)受体， 使NSCLC细胞响应于EGF而增殖。胰岛素-样生长因子(IGF-I)在大于80%的NSCLC肿瘤中增加；认为它作为自分泌生长因子起作用。尽管大多数肺癌病例可归因于吸香烟，大多数吸烟者并不发生肺癌。流行病学的证据已经表明，肺癌的易感性可能以孟德尔方式遗传，因此具有遗传性的遗传组分。 Bailey- Wilson,同上。因此，认为某些基因座位的某些等位基因变体可能影响对肺癌的易感性。目前用于肺癌的治疗非常有限。通常，患者的选择包括外科手术、放射疗法和化学疗法。大多数肺癌病例是化学疗法和放射疗法难以治愈的。根据肺癌的类型和时期，可以使用外科手术去除肿瘤与周围的一些肺组织。肺叶切除术是指去除肺的一个叶(部分)。 如果去除整个肺，该外科手术称为全肺切除术。仅仅去除部分肺叶，称为肺段切除术或楔形切除术。实际上，NSCLC患者的唯一治愈选择是，在具有早期疾病(I和II期，此时肿瘤仍然是局限性的)的患者中，进行局部治疗(手术切除或局部辐照)。但是，在确诊时，大多数 NSCLC患者呈现晚期疾病，这是单独的外科手术所不能治愈的。在疾病的晚期，全身的化学疗法和/或辐照可以产生客观的响应和征状减轻，但是，它们在存活方面仅提供不大的改善。具有不可切除的疾病的患者的生存中值是6-12个月。IIIB和IV期NSCLC的2年存活率分别是10. 8%和5. 4%。同样地，5年存活率分别是3. 9%和1. 3%。如果癌症已经扩散到脑，通过去除脑转移，可以获得益处。这包括颅骨切开术(通过头盖骨中的洞进行外科手术)。放射疗法存在若干方法。外线束放射疗法利用从体外传输的辐射，其聚焦于癌症。 此类放射疗法最常用于治疗原发性肺癌或它向其它器官的转移灶。
另外，放射疗法可以用作外科手术后的治疗，以杀死在外科手术过程中不能看见或去除的非常小的癌症残余。放射疗法还可以用于缓解(减轻)肺癌的征状，诸如疼痛、出血、吞咽困难、以及由脑转移引起的问题。对于化学疗法而言，顺钼或有关的药物卡钼，是最常用于治疗NSCLC的化疗剂。可用于治疗NSCLC的其它新的化学实体包括紫杉醇(泰素，Taxol)、多西他赛(泰索帝， Taxotere)、托泊替康、伊立替康、长春瑞滨和吉西他滨。尽管这些药物是对先前的化疗剂 (依托泊苷、顺钼和卡钼)的改进，总治愈率仍然较低。表皮生长因子受体(EGFR)是密切相关的生长因子受体酪氨酸激酶家族的一个成员，所述家族包括 EGFR (ErbBl)、HER2/neu (ErbB2), HER3 (ErbB3)和 HER4 (ErbB4)。在配体结合后，这些受体会同型二聚体化或异源二聚体化，导致自磷酸化，并随后活化细胞内信号传递级联，诸如磷酸肌醇3-激酶(PI3K) /Akt.MAPK/Erk和Jak/Mat信号传递途径，其在细胞增殖、存活和转化中以及在治疗抗性中起主要作用。在EGFR下游的PII途径在调节细胞存活和增殖中起关键作用。ErbB3受体在活化POK途径中起独特作用。ErbB3具有弱的酪氨酸激酶活性或没有该活性，但是，在与EGFR 异源二聚体化以后，它在酪氨酸残基上被磷酸化。酪氨酸-磷酸化的ErbB3会直接结合和活化PII。研究已经证实，在TKI-敏感的NSCLC中，PI3K/Akt信号传递受到EGFR的紧密调节，且EGFR TKI会在它们也抑制生长的那些NSCLC细胞系中排它地下调PII/Akt途径 (Engelman, J. A.等 Proc. Natl. Acad. Sci. USA102, 3788-3793 (2005)。因为EGFR在大多数非小细胞肺癌(NSCLC)中表达，它已经成为治疗剂开发的一个有吸引力的靶标。已经在NSCLC患者的临床试验中，评价了小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，包括吉非替尼和厄洛替尼。两种药剂在所有NSCLC患者的10%至20%中产生部分响应。具有EGFR突变和/或扩增的肺癌最可能响应于EGFR抑制剂而收缩。已经在NSCLC 患者中鉴别出了 EGFR基因中的活化体细胞突变。这些“功能获得”突变是置换或短的框架内缺失或插入，其簇集在编码受体酪氨酸激酶结构域的ATP-结合袋的区域附近。在这样的癌症中，EGFR是关键的生长和存活信号传递途径的主要活化剂，因而这些癌症具有EGFR活性。当暴露于EGFR抑制剂时，这些关键的生长和存活信号传递途径被中断，导致细胞凋亡和/或细胞周期停止。最近的数据提示，正在研究新的治疗方案，其靶向在细胞增殖、细胞凋亡、血管生成和转移中所涉及的信号传递途径。在许多潜在的目标途径中，表皮生长因子(EGF)受体 (EGFR)信号传递途径已经获得最广泛的研究，因为已经在许多实体瘤中观察到了 EGFR过表达，包括40%至80%的非小细胞肺癌(NSCLC)。如上面指出的，研究人员已经在测试干扰表皮生长因子受体(EGFR)的药剂。EGFR，部分地因为它以异常高的水平在许多类型的癌细胞表面上表达，包括非小细胞肺癌。这些实验性的EGFR抑制剂的实例是吉非替尼(Iressa )、 西妥昔单抗(爱必妥 ，Erbitux )和厄洛替尼(塔西法 ，Tarceva )。已经在临床中观察到对厄洛替尼或EGFR抑制治疗的抗性，这是由于KRAS基因中的活化突变(Pao，W.等PLoS Med. 2，e73 (2005)，即MAI3K信号传递途径中的关键下游信号传递组分。在临床中，已经将对厄洛替尼治疗的获得性抗性与EGFR外显子20中的继发突变(T790M)相关联。最近的研究还已经将cMET鉴别为受体酪氨酸激酶(RTK)，其磷酸化ERB3，并赋予对厄洛替尼治疗的抗性。
但是，对EGFR TKI的总应答率是有限的，介导对该药物的抗性的机理没有得到良好理解。已经在NSCLC患者的临床试验中，评价了小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)， 包括吉非替尼和厄洛替尼。两种药剂在所有NSCLC患者中的10%至20%中，产生了部分应答。在2004年，进行II期试验(涉及以前治疗过的NSCLC患者)的研究人员报道，1 的参与者的肿瘤对厄洛替尼治疗做出响应。但是，不清楚厄洛替尼是否有助于延长患者的寿命。在2004年，几个III期临床试验(涉及具有非小细胞肺癌(NSCLC)的患者)报道， 接受标准化学疗法+ EGFR抑制剂(吉非替尼或厄洛替尼)的患者没有表现得比接受单独的化学疗法的患者更好。但是，同一年，进行III期加拿大试验的研究人员报道，厄洛替尼帮助NSCLC患者(其癌症对化学疗法不再做出响应)比接受安慰剂的那些患者多活了约2个月。厄洛替尼不再能够帮助患者获得更久。与安慰剂组的10. 5个月相比，接受厄洛替尼的患者的生存中值是10. 6个月。两组患者也经历了大致相同的“进展时间”(它们的癌症恶化所需的时间)厄洛替尼组是5. 1个月，安慰剂组是4. 9个月。尽管上述的抗癌化合物对本领域做出了显著贡献，在本领域仍然继续搜寻提高的抗癌药物。研究人员已经假设，厄洛替尼会诱导细胞膜上的EGFR/IGF-1R异源二聚体化，通过IGF-IR和它的下游介质PII/Akt和p44/42 MAPK传递存活信号，以刺激雷帕霉素的哺乳动物靶标(mTOR)-介导的EGFR和抗细胞凋亡的存活素蛋白的合成。结果，IGF-IR的失活、mTOR-介导的蛋白合成的抑制、或存活素蛋白的抑制(knockdown)，会赋予过表达EGFR 的NSCLC细胞对厄洛替尼治疗的敏感性。参见Floriana Morgillo,等，Cancer Research 66，10100-10111，2006 年 10 月 15 日。但是，已经在临床中观察到对厄洛替尼或EGFR抑制治疗的抗性，这是由于Kras基因中的活化突变(Pao，W.等PLoS Med. 2，e73 (2005)，即MAI3K信号传递途径中的关键下游信号传递组分。在临床中，已经将对厄洛替尼治疗的获得性抗性与EGFR外显子20中的继发突变(T790M)相关联。最近的研究还已经将cMET鉴别为受体酪氨酸激酶(RTK)，其磷酸化ERB3，并赋予对厄洛替尼治疗的抗性。最近，已经将IGFlR信号传递途径的活化与介导对吉非替尼(一种EGFR TKI)的抗性相关联(Guix M 等，JClin Invest. 118(7) 2609-2619 (2008)。发明人分离了吉非替尼-抗性的(GR)人鳞状癌A431细胞，这通过用递增量的抑制剂长时间温育A431细胞来实现。在GR细胞中，抑制剂降低了 EGFR、ErbB3和Erk的磷酸化水平，但是没有降低Akt 的磷酸化水平。该适应性改变伴有IGF-I受体(IGF-IR)介导的信号传递事件的活化，诸如IRS-I的磷酸化以及IRS-I与PBK的相互作用。发明人继续证实，IGF-IR的抑制会破坏 IRS-I与PII的关联，并恢复吉非替尼的减少Akt磷酸化和抑制细胞生长的能力(
图1A)。 其他人已经假设，细胞中的多种受体酪氨酸激酶活化会促成对塔西法的抗药性。实际上，已经在来自塔西法抗性患者的临床样品中，观察到EGFR和cMET的活化。也参见Biochemical and Biophysical Research Communications, 355 (3): 700-706 (2007 年 4 月)。胰岛素-样生长因子(IGF)(例如，胰岛素-样生长因子-I和-II)已经涉入对不同的细胞类型(诸如肿瘤细胞)发挥有丝分裂促进活性。IGF在结构上类似于胰岛素，且已经治疗手段涉入多种疾病和损伤。胰岛素-样生长因子-I (IGF-I)是一种7649-道尔顿多肽， 具有8. 4的等电点，其以高浓度在血浆中循环，且在大多数组织中可检测到(Rinderknecht禾口 Humbel, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 73: 2365 (1976)； Rinderknecht 和 Humbel, J. Biol. Chem. , 253: 2769 (1978))。IGF-I会刺激细胞分化和细胞增殖，且是大多数哺乳动物细胞类型的持续增殖所需要的。这些细胞类型包括，人二倍体成纤维细胞、上皮细胞、平滑肌细胞、T淋巴细胞、神经细胞、骨髓细胞、软骨细胞、成骨细胞和骨髓干细胞，以及其它。这些生长因子中的每一种通过结合称作胰岛素-样生长因子受体-1 (IGFlR)的共同受体，发挥它的促有丝分裂作用(S印p-Lorenzino, (1998) Breast Cancer Research and Treatment 47:235)。也参见 Klapper,等，(1983) Endocrinol. 112:2215 和 Rinderknecht,等，(1978) Febs. Lett. 89:2830 存在大量关于 IGF (IGF-1、IGF-2 和 IGF变体)的作用和活性的文献。参见Van Wyk等，Recent Prog. Horm. Res. , 30: 259 (1974) ； Binoux, Ann. Endocrinol. , 41: 157 (1980) ； Clemmons禾口Van Wyk, Handbook Exp. Pharmacol. , 57: 161 (1981) ； Baxter, Adv. Clin. Chem. , 25:49 (1986)；美国专利号 4, 988, 675; WO 91/03253; WO 93/23071)。IGF系统由IGF-l、IGF-2和胰岛素的膜-结合受体组成。1类IGF受体(IGF-1R) 在结构上与胰岛素受体(IR)密切相关，且共有它的信号传递途径的一部分(Jones和 Clemmons, Endocr. Rev. , 16: 3-34 (1995) ； Ullrich 等，Cell 61: 203-212，1990)， 且在结构上类似于胰岛素受体(Ullrich等，EMBO J. 5: 2503-2512，1986))。IGF-1受体由2类亚基组成α亚基(完全在细胞外并在配体结合中起作用的130-135 kD蛋白) 和β亚基(具有跨膜和细胞质结构域的95-kD跨膜蛋白)。IGF-IR最初作为单链前受体多肽而合成，所述单链前受体多肽经过糖基化、蛋白水解性裂解和共价键合进行处理，以装配成成熟的460-kD异源四聚体，其包含2个α -亚基和2个β -亚基。所述β亚基具有配体-活化的酪氨酸激酶活性。该活性涉入信号传递途径，介导涉及亚基的自磷酸化和IGF-IR底物的磷酸化的配体作用。IGF-IR会以纳摩尔亲和力(例如，1 χ 1(Γ9ηΜ的Kd)结合IGF I和IGF II，但是能够以1/100至1/1000的亲和力结合胰岛素。代表性的纳摩尔亲和力值可以参见FEBS Letters,第565卷，第19-22页(2004)，其整个内容通过引用并入本文。有大量证据表明，IGF-I和/或IGF-IR在肿瘤细胞的体外和体内维持中起作用。 例如，与具有在“低正常”范围内的IGF-I水平的个体相比，具有“高正常”水平的IGF-I的个体具有增加的普通癌症的风险(Rosen等，TrendsEndocrinol. Metab. 10: 136 41， 1999)。关于IGF-1/IGF-1受体相互作用在多种人肿瘤的生长中所起的作用的综述，参见 Macaulay, Br. J. Cancer, 65: 311 320, 1992。除了在正常细胞生长和发育中起关键作用以外，还已经提示，IGF-IR信号传递在肿瘤细胞生长、细胞转化和肿瘤发生中起关键作用。参见 BasergEi, Cancer Res. , 55:249-252 (1995)；关于综述，参见 Khandwala 等， Endocr. Rev. 21: 215—244 (2000)) ； Daughaday禾口Rotwein, Endocrine Rev., 10:68—91 (1989)。最近的数据得出的结论是，IGF-IR在多种肿瘤和肿瘤系中表达，且IGF会通过它们与IGF-IR的结合，扩大肿瘤生长。实际上，已经清楚地证实IGF-IR在转化中所起的重要作用的重要发现是，证实了 R-细胞(其中编码IGF-IR的基因已经被失活)可以完全耐受不同药剂的转化，所述药剂通常能够转化所述细胞，诸如牛乳头状瘤病毒的E5蛋白、EGFR 或PDGFR的过表达、SV40的T抗原、活化的ras或这最后2种因子的组合(Sell C.等， Proc. Natl. Acad. Sci. , USA, 90: 11217—11221，1993; Sell C.等，Mol. Cell.Biol. , 14:3604-3612, 1994; Morrione A. J. , Virol. , 69:5300-5303, 1995; Coppola D.等，Mol. Cell. Biol. , 14:4588-4595，1994; DeAngelis T 等，J. Cell. Physiol, 164:214-221, 1995)。支持该假设的其它关键实例包括，用IGF-IR的反义RNA处理导致的鼠癌细胞转移表型的遗失(Long等，Cancer Res., 55:1006-1009 (1995))、以及人黑素瘤细胞运动性的体外抑制(Stracke 等，J. Biol. Chem. , 264:21554-21559 (1989))和加入IGF-IR抗体对人乳腺癌细胞生长的体外抑制(Rohlik等，Biochem. Biophys. Res. Commun. , 149:276-281 (1987))。支持IGF-IR在癌发生中的作用的其它论据，来自使用针对该受体的鼠单克隆抗体或使用IGF-IR的负显性体(negative dominant)的研究。实际上，针对IGF-1R的鼠单克隆抗体会抑制培养的许多细胞系的增殖和肿瘤细胞在体内的生长(Arteaga C. 等，Cancer Res. , 49:6237-6241，1989； Li 等，Biochem. Biophys. Res. Com., 196:92-98，1993; Zia F 等，J. Cell. Biol. , 24:269-275，1996; Scotlandi K 等， Cancer Res. , 58:4127-4131，1998)。在 Jiang 等(Oncogene, 18:6071-6077，1999)的工作中也已经证实，IGF-IR的负显性体能够抑制肿瘤增殖。IGF-IR水平在肺肿瘤中升高(Kaiser 等，J. Cancer Res. Clin. Oncol. 119: 665 668，1993; Moody 等，Life Sciences 52: 1161 1173，1993; Macauley 等， Cancer Res. , 50: 2511 2517，1990)。如上所述，许多治疗剂被推荐组合使用，作为一线疗法，或者，仅在其它治疗剂已经失败时，作为二线和三线药剂。虽然有许多化合物处于正在进行的或最近完成的治疗试验中，但是仍然非常需要能够治疗早期和晚期或转移的肺癌的其它治疗化合物。肺癌患者的5-年存活率仍然非常低15)，这突出了对更有效的治疗策略的需要。以前关于开发用于治疗NSCLC、特别是厄洛替尼抗性的癌症的有效疗法的尝试，尚未见诸报道。本文描述了满足该需要的新颖的组合治疗或组合方案。从下面的详细描述和实施例，会明白本发明的其它特征和优点。
发明内容
本发明提供了通过施用抗-酪氨酸激酶抑制剂和特异性地结合人胰岛素-样生长因子受体1型(IGF-IR)的抗体的组合，用于治疗哺乳动物(通常是人)的癌症的改进的组合治疗和方法。在本发明的一个方面，所述酪氨酸激酶抑制剂是厄洛替尼。在本发明的另一个方面，所述IGF-IR抗体是MK-0646，即一种抗-IGF-IR抗体。在本发明的另一个方面，与酪氨酸激酶抑制剂的单独施用相比，所述组合的施用会产生增强的治疗效果。在本发明的另一个方面，通常在施用IGF-IR抗体(MK-0646)之前或同时，口服施用所述酪氨酸激酶抑制剂。在本发明的另一个方面，可以在施用酪氨酸激酶抑制剂之前、同时或之后，施用所述抗-IGF-IR抗体。所述抗-IGF-IR抗体可以通过肠胃外(例如，皮下、瘤内、静脉内、 真皮内、口服、透粘膜或直肠)给药来施用。尽管无意限于特定操作理论，据信，通过施用抗-IGF-IR抗体来阻断IGF-IR介导的信号传递级联会增强抗肿瘤免疫，这通过负调节负责天然IGF-IR配体与受体的结合的信号传递级联来实现。在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗或预防受试者的医学病症的方法，所述方法包括给受试者施用治疗有效量的一种或多种 IGFlR抑制剂或其药物组合物。在一个实施方案中，所述IGFlR抑制剂选自
权利要求
1.一种治疗或预防受试者的医学病症的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的包含酪氨酸激酶抑制剂和IGF-IR抑制剂的组合治疗剂或其药物组合物，其中相对于EGFR抑制剂或IGF-IR抑制剂的单独施用，所述组合治疗剂的施用产生增强的治疗效果，其足以治疗所述患者。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂是厄洛替尼。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述医学病症是厄洛替尼抗性的癌症。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述IGF-IR抑制剂或它的功能片段之一是特异性地结合人IGF-IR的抗体，且其中所述抗体包含至少一个非人起源的重链互补决定区(CDR) 和至少一个源自非人来源的轻链互补决定区(CDR)，其中所述结合IGF-IR的抗体具有至少一种选自下述的性质a)结合IGF-1R，但不结合顶；化)结合包含胰岛素受体和胰岛素生长因子受体的杂合受体(IR/IGF-1R杂合-R)，但不结合单独的顶；c)抑制人IGF-IR和 IGF-I和/或IGF-2之间的结合；(d)以小于100 nM的抑制常数和/或IC50，结合杂合-R 和它的天然配体，优选地在本文中命名为IGFl和/或IGF2和/或胰岛素；(e)特异性地抑制所述IGF-IR的酪氨酸激酶活性；(f)特异性地抑制所述杂合-R的酪氨酸激酶活性； (g)对于所述杂合-R具有10 nM或更低的结合亲和力；(h)下调IGF-IR表达；(i)下调杂合-R表达；(j)在体内抑制肿瘤生长。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述IGF-IR抗体包含一个重链和一个轻链，其中所述重链包含至少一个含有选自SEQ ID NO. 4、5或6的氨基酸序列的⑶R，且所述轻链包含至少一个含有选自SEQ ID NO. 1、2或3的氨基酸序列的⑶R。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述抗-IGF-IR抗体选自dalotuzumab、 figitumumab、cixutumumab、SHC 717454、Roche Rl507 禾口 Amgen AMG479。
7.根据权利要求3所述的方法，其中所述人源化的抗体或它的功能片段之一包含含有选自SEQ ID NO. 7或8的氨基酸序列的轻链，或含有选自SEQ ID NO. 9、10或11的氨基酸序列的重链。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述抗-IGF-IR抗体是dalotuzumab。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂是厄洛替尼，并以10mg至 400 mg的剂量施用。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂以每周100- 300 mg/kg 的剂量施用。
11.根据权利要求1所述的方法，其中如下施用包含所述酪氨酸激酶抑制剂和所述 IGF-IR抑制剂的组合治疗剂施用约150 mg/kg的酪氨酸激酶抑制剂，并以10 mg/kg的剂量施用IGF-IR抑制剂，每周施用。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂是厄洛替尼，且每周施用5次。
13.如权利要求11所述的方法，其中所述dalotuzumab以10mg/kg的剂量静脉内施用。
14.如权利要求11所述的方法，其中所述dalotuzumab每周施用1次。
15.如权利要求11所述的方法，其中所述dalotuzumab每2周施用1次。
16.如权利要求1所述的方法，其中所述IGFlR抑制剂与一种或多种其它化疗剂组合地或作为其药物组合物来施用。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述其它化疗剂是选自下述的一个或 多个成员替尼泊苷(
18.如权利要求17所述的方法，其中所述IGFlR抑制剂和所述其它抗癌治疗剂同时施用。
19.如权利要求17所述的方法，其中所述IGFlR抑制剂和所述其它抗癌治疗剂不同时施用。
20.如权利要求17所述的方法，其中所述IGFlR抑制剂与抗癌治疗步骤组合施用。
21.如权利要求17所述的方法，其中所述抗癌治疗步骤是外科肿瘤切除术和/或抗癌辐照治疗。
22.如权利要求1所述的方法，其中所述IGFlR抑制剂选自
全文摘要
描述了IGF-1R拮抗剂(诸如人源化的抗体)和抗增殖药的组合。在一个优选的实施方案中，本发明描述了IGF-1R抗体和属于EGFR-抑制剂类别的抗增殖药的组合，所述抗增殖药优选地是厄洛替尼。根据本发明的组合可用于治疗肿瘤，包括IGF-1R和/或EGFR介导的或依赖性的肿瘤。
文档编号A61K31/517GK102458466SQ201080026974
公开日2012年5月16日 申请日期2010年4月6日 优先权日2009年4月16日
发明者温特 C., 查斯坦 M., 凯西巴特拉 S., 萨思亚纳拉亚南 S. 申请人:默沙东公司