纳米轭合物以及纳米轭合物配制品的制作方法

专利名称：纳米轭合物以及纳米轭合物配制品的制作方法
纳米轭合物以及纳米轭合物配制品相关申请本申请按照35U. S. C. § 119(e)要求于2009年12月23日提交的美国临时专利申请号61/289，893的优先权，通过引用以其整体结合在此。政府支持本发明是在政府支持下以国家科学基金给予的授权号DMR-0748834-CAREER下进行的。美国政府对本发明享有某些权利。
背景技术：
聚合物纳米颗粒(NP)是具有吸引力的药物运载体。已经研究了不同形式的NP用 于递送化学治疗剂来治疗癌症。在这些聚合物NP中，化学治疗剂要么被包胶囊在聚合物基质中要么通过可水解的或酶可降解的连接物共价地共轭至聚合物上。全身给药的NP理想地能够省略网状内皮系统(RES)的辨别、在易漏的肿瘤脉管系统处外渗、穿透并均匀分布在实体肿瘤组织中、被目标癌细胞吸纳、穿过细胞膜和亚细胞膜、并且接着在目标癌细胞的细胞质中以持续的方式释放它们的药物负载物。迫切需要可以成功地克服所有这些全身的、组织的以及细胞的屏障的NP。除了这些平移(translational)的屏障之外,NP还必须能够在临床使用之前被储存长时间。许多NP在溶液中或以冻干的状态聚集。聚集可能毁坏这些组合物的实用性，这是通过使它们不能完成上述目标中的一个或多个。因此，对于可以制备、储存、并全身给药而不聚集的NP存在一种需要。概述已经开发了克服许多平移屏障从而提供临床上有用的药物配制品的纳米轭合物(NC)0在此说明的本发明提供了一种药物-聚合物轭合物，该轭合物包括一种共价结合至聚合物上的药物。该纳米轭合物可以包括一个嵌段共聚物涂层和/或白蛋白涂层。该药物-聚合物纳米轭合物包括一种或多种药物以及一种或多种聚合物，其中该药物-聚合物纳米轭合物的一种或多种药物位于该药物-聚合物轭合物的一种聚合物的起始点处，这些药物中的一种或多种在引发聚合之前包括至少一个羟基或硫醇部分，并且此药物在该药物的羟基或硫醇部分的位置处共价结合至该聚合物上，由此在该药物与聚合物之间形成一个醚或硫醚连接物。该药物-聚合物纳米轭合物的聚合物可以包括衍生自环状酯、环状碳酸酯、环状磷酸酯、环状硅氧烷、环磷腈或环肽或氨基酸的单体。因此，该药物-聚合物纳米轭合物的聚合物中的一种或多种可以包括聚酯、聚碳酸酯、多磷酸酯、聚硅氧烷、聚磷腈、多肽、或氨基酸低聚物。该嵌段共聚物涂层可以包括PEG和/或丙交酯嵌段，并且该嵌段共聚物涂层可以涂覆有白蛋白。用来涂覆该纳米轭合物的白蛋白的量可以是至少基本上防止该药物-聚合物纳米轭合物聚集成其他药物-聚合物纳米轭合物的一个有效量。在多个实施方案中，该白蛋白完全防止了该药物-聚合物纳米轭合物聚集成其他药物-聚合物纳米轭合物，无论在固态下还是在水性介质中。该纳米轭合物可以包括一种或多种共价结合至该药物-聚合物纳米轭合物的表面上或结合至该嵌段共聚物涂层上的细胞靶向剂。这些细胞靶向剂可以选择性地靶向例如癌细胞。
本发明还提供了包括多种在此描述的纳米轭合物的一种组合物，其中该纳米轭合物的组合物具有单峰的纳米轭合物粒度分布。该组合物可以是一种干粉组合物、或一种被配制用于静脉注射的、包括例如药学上可接受的稀释剂或载体的组合物。本发明进一步提供了用于将药物-聚合物纳米轭合物递送至细胞表面或内部的方法。该方法可以包括使细胞与在此说明的药物-聚合物纳米轭合物相接触，使得该药物-聚合物轭合物与该细胞缔合一段足以使该药物-聚合物纳米轭合物从聚合物上释放药物的时间，由此将药物递送至细胞的表面或内部。在其他实施方案中，该药物-聚合物轭合物的药物可以换成多种有用的化学物种，例如化学试齐IJ、诊断试齐U、造影齐U、报道分子、染料、以及类似物，用于制备特定的递送系统。本发明进一步提供了药物-聚合物纳米轭合物用于制造对于治疗哺乳动物如人的疾病有用的药剂的用途。药物-聚合物纳米轭合物的组合物可以用于例如医学治疗或诊 断评估中。医学治疗可以是治疗癌症，例如前列腺癌、乳癌、肺癌、胰腺癌、或结肠癌。在另一个实施方案中，本发明提供了一种包含多种基于聚合物的纳米颗粒的防聚集的纳米颗粒组合物。此类纳米颗粒包括一个白蛋白涂层，其中白蛋白的量是对于减少或防止纳米颗粒的聚集有效的。这些基于聚合物的纳米颗粒的平均直径可以是小于约200nm、小于lOOnm、或小于50nm，没有白蛋白涂层。在这些颗粒已经涂覆了白蛋白之后，其平均粒径典型地是小于约250nm、小于约200nm、或小于约175nm,例如约50nm至约150nm。这些基于聚合物的纳米颗粒可以是在不存在白蛋白涂层的情况下与水性介质相接触时自我稳定的纳米颗粒。白蛋白涂层的质量与纳米颗粒总质量之比可以是约2:1至约20:1、典型地是约3:1至约10:1。这些涂覆有白蛋白的纳米颗粒可以在环境条件下长期保持不聚集，例如在具有50%湿度的空气的存在下在室温(约23° C)下长于约12小时保持不聚集。在又一个实施方案中，本发明提供了一种减小或消除纳米颗粒聚集的方法，该方法包括使一个纳米颗粒样品在溶剂体系中与一种含白蛋白的水溶液相接触，其中该水溶液中白蛋白的量是纳米颗粒总质量的至少2. 5倍。然后可以将这些白蛋白涂覆的纳米颗粒冻干，以提供干的不聚集的纳米颗粒。一个另外的实施方案提供了一种组合物，该组合物包括在磷酸盐缓冲盐水中、被不聚集的PLA-PEG-PLA嵌段共聚物涂覆的药物-聚合物纳米轭合物颗粒。这些被涂覆的颗粒的平均直径可以是约20nm至约200nm，其中这些被涂覆的颗粒的粒度分别是单峰的。在一个实施方案中，本发明提供了一种制备磷酸盐缓冲盐水中的纳米颗粒的方法，该方法包括使一种药物-聚合物纳米轭合物与一种PLA-PEG-PLA嵌段聚合物在一种有机溶剂中接触，其中该药物-聚合物纳米轭合物与嵌段聚合物的质量比是约0. 75至约
I.25。该药物-聚合物纳米轭合物和PLA-PEG-PLA嵌段聚合物可以在一种缓冲剂(例如，至少约20倍体积的磷酸盐缓冲盐水)中沉淀，以提供涂覆有PLA-PEG-PLA嵌段聚合物的药物-聚合物纳米轭合物，其中这些被涂覆的颗粒在该磷酸盐缓冲盐水中在长于30分钟内保持不聚集。在一个进一步的实施方案中，本发明提供了一种减少或消除纳米颗粒聚集的方法，该方法包括使多个纳米颗粒与一种包括聚(乙二醇)和聚(丙交酯)嵌段的嵌段共聚物相接触以便提供嵌段共聚物涂覆的颗粒。这些嵌段共聚物涂覆的颗粒还可以涂覆有白蛋白，由此减少或消除纳米颗粒的纳米颗粒聚集。该嵌段共聚物可以是一种PLA-PEG-PLA嵌段共聚物，并且这些纳米颗粒可以是在此说明的药物-聚合物纳米轭合物组合物。附图简要说明以下附图形成了说明书的一部分并且是被包括来进一步展示本发明的某些实施方案或不同的方面。在一些情况下，通过参考附图结合在此提出的详细说明可以最好地理解本发明的实施方案。本说明和附图可以着重于某个特定的实例或本发明的某个方面，但本领域技术人员将理解的是，该实例或方面的多个部分可以与本发明的其他实例或方面结合使用。根据不同的实施方案

图1(a)通过PtxV(BDI)ZnN(TMS)2络合物介导的位置选择性引发和受控的丙交酯(LA)聚合以便提供Ptxl-PLA轭合物。(b) Ptxl-PLANC的配制，是通过i) Ptxl-PLA的纳米沉淀；ii)Ptxl-PLA的纳米沉淀然后用PLA-PEG进行涂覆；iii)Ptxl-PLA和PLA-PEG的共沉淀；以及iv) Ptxl-PLA和PLA-PEG-PLA的共沉淀。NPP=纳米沉淀；CPP=共沉淀。 图2(a)游离 Ptxl 和(b)Ptxl/(BDI) ZnN(TMS) 2_ 介导的 LA 聚合溶液(LA/Ptxl 之比为100)的HPLC光谱。将一个等分部分(30-50 yL)的聚合溶液注入一个配备有分析RP-HPLC 柱(Curosi 1-PFP、4. 6X 250mm、5 U、菲罗门公司(Phenomenex),加利福利亚，托伦斯)的HPLC中。流动相是具有0. 1%TFA的乙腈/水(50/50 (v/v));流速设定在I. OmL/min。图3Ptxl_LA2。。、Ptxl-LA100 和 Ptxl-LA5tl 的 GPC 分析。图4PtxI-LAiqqNC 在水中(0. 025mg/mL)的动态光散射(DLS)分析。图5使用丙酮( )或DMF (■)作为纳米沉淀的溶剂时tXl-LA1(l(lNC尺寸对比Ptxl-LA■的浓度。有机溶剂与水的体积比固定在1/40。虚线表示NC尺寸与Ptxl-LA■的浓度的线性相关。R2是对应体系的线性相关常数。图6(a)在用 mPEG5k (E5)或用 PLAiPEG5k (LE5)涂覆之后 Ptxl-LAiciciNC 在 PBS(I X )中的稳定性。(b) Ptxl-LA100/LE5NC和未处理的Ptxl-LAiciciNC的DLS光谱。在PBS溶液中存在颗粒之后4分钟时测定粒度。图I (a)在不同 Ptxl-LAiw 浓度(DMF (或丙酮)/ 水=1/40 (v/v))下 Ptxl-LA1(I(I/LE5(wt/wt=l/l)从DMF或丙酮溶液中到水中的共沉淀(CPP)。(b)通过DLS测得的Ptxl-LAicici/LE5NC 尺寸分布。条件将 DMF 中的 Ptxl-LA1CICI(50 u L，12mg/mL)与 LE5 的 DMF 溶液(50 u L，12mg/mL)进行混合。将混合物滴加到剧烈搅拌的水溶液(4mL)中。通过DLS来分析所得的Ptxl-LA100/LE5NC。图8NC在PBS溶液中的稳定性。使DMF中Ptxl-LAicici和LE5的混合物(w/w=l/l，Ptxl-LA1(l(l=4mg/mL)在 I XPBS 中共沉淀(DMF/PBS=l/40 (v/v))。使 DMF 中 Ptxl-LAiw 和 LE5L的混合物(w/w=l/l，Ptxl-LA100=4mg/mL)在 IXPBS 中共沉淀(DMF/PBS=l/40 (v/v))。使丙酮中 Ptxl-LAicici 和 LE5L 的混合物(￥/\￥=1/1,卩七叉1-1^1(|(|=211^/1111,100 U 1)在水(41111)中共沉淀。获得的NC具有88. 9nm的直径、以及0. 092的多分散性。将所得的NC溶液与BSA的水溶液(500 ii L，12mg/mL)混合并且将混合物在_50 ° C冻干16小时。将所得粉末用2mL水进行复水然后添加浓缩的PBS溶液(222 u L、10X )。在室温下将该混合物搅拌5分钟并通过DLS进行分析。图9当Ptxl-LA1QQ/LE5L混合物在水中或在PBS中共沉淀时，Ptxl-LA100/LE5L NC尺寸与DMF中的Ptxl-LAicici浓度的线性相关。图 10(a)由 Ptxl-LA1(I(I/LE5L 的丙酮溶液(w/w=l/l、Ptxl_LA100=2mg/ml、100 u L)在水(4mL、丙酮/水=1/40 (v/v))中的共沉淀获得的NC的DLS光谱。获得的NC具有88. 9nm的直径、以及0. 092的多分散性。(b)然后将所得的NC溶液与BSA的水溶液(500ii L，12mg/mL)混合并且将混合物在-50° C冻干16小时。将所得粉末用2mL水进行复水然后添加浓缩的PBS溶液(222 ii L、10X )。在室温下将该混合物搅拌5分钟并通过DLS进行分析。获得的NC具有105. 9nm的直径、以及0. 112的多分散性。图11冻干之前和之后适体_Cy5NC的荧光活化细胞分选(FACS分析)；6小时内的LNCaP细胞摄取研究。图12冻干之后适体_Cy5NC以及冻干之后Cy5NC的荧光活化细胞分选(FACS分析);6小时内的LNCaP细胞摄取研究。图13PLA_Ptxl NC的肿瘤预防/抑制研究。 图14PLA-Doxo NC (带有帕米膦酸盐配体)的体内毒性分析；alb/c小鼠组织切片的组织学分析。图15带有PAM的PLA-PEGNC的体内靶向。图16适体-NC的体内靶向。详细说明定义如在此使用的，某些术语在有以下含义。本说明书中使用的所有其他术语和短语具有本领域技术人员会理解的通常含义。此类通常含义可以通过参考技术词典获得，例如 Hawley 的化学物质精装词典(Hawley’ s Condensed Chemical Dictionary)第 14 版，R. J. Lewis,约翰威立国际出版公司(John Wiley & Sons),纽约2001。本说明书中提及“一个实施方案”、“实施方案”等是指，所说明的实施方案可以包括一个特定的方面、特征、结构、部分或特性，但不是每个实施方案都必须包括这个方面、特征、结构、部分或特性。此外，这样的短语可以但不一定是指在本说明的其他部分中所提及的相同实施方案。此外，当结合一个实施方案来描述一个特定的方面、特征、结构、部分或特性时，本领域技术人员有能力结合无论是否明确说明的其他实施方案来影响或结合此类特定的方面、特征、结构、部分或特性。术语“包括”与“包含”、“含有”或“其特征为”同义，并且是包含性的或开放式的，并且不排除另外的、未叙述的要素或方法步骤。术语“由…组成”排除了在权利要求要素中未指明的任何要素、步骤、或成分。术语“实质上由…组成”不排除没有重大影响该权利要求的基本的以及新颖的特性的材料或步骤。在此处的每种情况下，术语“包括”、“实质上由…组成”或“由…组成”中任何一个都可以用其他两个术语中任一个替代。在此适当地阐述性说明的本发明可以在不存在此处未确切披露的的任何一个或多个要素、一个或多个限制条件的情况下进行实施。术语“和/或”是指这些项目中的任何一个、这些项目的任何组合、或该术语关联的所有项目。短语“一个或多个”是本领域技术人员容易理解的，特别是在其使用背景下阅读时。单数形式“一个/ 一种(a/an)”和“该”包括复数指示物，除非上下文清楚地另外指明。因此，例如提及“一种纳米轭合物”包括多个这样的纳米轭合物。进一步指出，这些权利要求可以被起草为排除任何任选的要素。这样，这种叙述可以作为引用基础用于诸如“仅仅”、“只是”等等的排他性术语与权利要求要素的引述结合使用、或使用“否定”限制。术语“约”可以指代所指明的值的±5%、土 10%、±20%、或±25%变化。例如，在一些实施方案中“约50”百分比可以表示从45%至55%的变化。对于整数范围，术语“约”可以包括大于和/或小于所列举的整数的一个或或两个整数。除非在此另外指明，否则术语“约”旨在包括就单独成分、组合物或实施方案的功能而言相同的、与所列举的范围近似的值，例如重量百分比。
如技术人员将理解的，所有数字，包括表示为成分的量、特性如分子量、反应条件等等的那些，是近似值并且应理解为在所有情况下由术语“约”来修饰。这些值可以取决于本领域技术人员利用在此的说明的当前传授内容而寻求获得的所希望的特性而变化。还应理解的是，此类值内在地包含由于其对应的测试测量中发现的标准偏差而必然产生的变化。如本领域技术人员将理解的，出于任何以及所有目的，特别是在提供书面说明的意义上，在此披露的所有范围还涵盖了任何和所有可能的子范围以及子范围的组合、以及构成该范围的单独值，特别是整数值。所列举的一个范围(例如重量百分比)包括该范围内的任何特定的值、整数、小数、或类似物。任何列出的范围可以容易地被认为充分描述了相同的范围并使相同的范围能够被拆分成至少相等的两等分、三等分、四等分、五等分、十等分等等。作为一个非限制性实例，在此讨论的每个范围可以容易地拆分成下部的三分之一、中间的三分之一、和上部的三分之一等等。本领域技术人员也将理解的是，诸如“高达”、“至少”、“大于”、“小于”、“多于”、“或更多”等等的所有语言包括所列举的数字并且指代如以上讨论的随后可以拆分成子范围的范围。以相同的方式，在此披露的所有比率还包括落在这个较宽比率内的所有子比率。因此，在此对于基团、取代基和范围所列出的特定值仅是为了阐述；它们不排除其他限定值或在对于基团和取代基所限定的范围内的其他值。本领域技术人员还容易认识到，当多个成员以常见方式被组合在一起，例如成为马库西群组，则本发明不仅涵盖了以整体列出的整体群组，而且还涵盖了该群组的每个单独成员以及主群组的所有可能的子群组。另外，出于所有目的，本发明不仅涵盖了主群组，而且还涵盖了缺少一个或多个群组成员的主群组。本发明还设想了明显地排除一个列举的群组中的任何一个或多个成员。术语“烷基”是指一个支链或无支链(直链或线性)饱和烃的单价基团或是指具有一个或多个环的环烷基。除非另外指出，典型的烷基具有I至20个碳原子，例如约1-10个碳原子。短烷基是具有I至6个碳原子的那些，包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，包括其所有异构体。长烷基是具有约8至约20个碳原子、例如约12至约20个碳原子的那些，以及具有12-20个的那些和具有16-18个碳原子的那些。术语“环烷基”是指具有3至20个碳原子、具有单一环状环或多个稠环的环状烷基。举例而言，环烷基包括单环结构，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基等等，或多环结构，例如金刚烷基等等。除非另外指出，包括环烷基在内的烷基任选地如以下定义的被取代。术语“链烯基”是指具有一个或多个双键的支链或无支链的不饱和烃基的单价基团或者是指具有一个或多个环的环烯基，其中至少一个环包含一个双键。除非另外指出，烷基具有I至20个碳原子，例如约I至约10个碳原子。链烯基可以包含一个或多个双键(C=C)，它们可以是共轭的或非共轭的。链烯基可以包括具有I或2个双键的那些，包括链烯基。短链烯基可以是具有2至6个碳原子的那些，包括乙烯(乙烯基)、丙烯、丁烯、戊烯、和己烯的基团，包括其所有异构体。长链烯基包括具有8-20个碳原子的那些，例如具有12-20个碳原子的那些，以及具有12-20个碳原子的那些或具有16-18个碳原子的那些。术语“环烯基”是指具有3至20个碳原子、具有单一环状环或多个稠环的环状链烯基，其中至少一个环包含一个双键(C=C)。举例而言，环烯基包括单环结构(单环状)，例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环辛烯基、环辛二烯基以及环辛三烯基，以及多环结构。除非另外指出，包括环烷基在内的烷基任选地如以下定义的被取代。术语“炔基”是指具有一个或多个三键的不饱和烃的单基(C=C)。除非另外指出，烷基具有I至20个碳原子，例如包含1-10个碳原子的那些。炔基包括乙炔基、炔丙基等等。短炔基是具有2至6个碳原子的那些，包括其所有异构体。长炔基包括具有8-20个碳原子 的那些，例如具有12-20个碳原子的那些，以及具有12-16个碳原子的那些或具有16-18个碳原子的那些。术语“环炔基”是指具有3至20个碳原子、具有单一环状环或多个稠环的环状炔基，其中至少一个环包含一个双键(C=C)。除非另外指出，包括环烷基在内的烷基任选地如以下定义的被取代。术语“芳基”是指包含至少一个芳环的单价基团。该基团在形式上是通过从一个环碳上去除一个H获得的。芳基包含一个或多个环，其中至少一个是芳香族的。芳基的环可以通过单键或连接基团而连接或可以是稠合的。示例性的芳基包括苯基、联苯基和萘基。芳基包括具有6至20个碳原子的那些以及包含6-12个碳原子的那些。除非另外指出，芳基是如在此说明的被任选取代的。术语芳基包括“芳烷基”，芳烷基是指包含至少一个烷基以及至少一个芳基的基团，该芳基可以在烷基上被取代(例如苄基-CH2-C6H5),或者该烷基可以在芳基上被取代(例如甲苯基-C6-H4-CH3X除非另外指出，芳烷基的烷基或芳基部分可以如在此说明的被取代。当在此披露一个取代基群组时，应理解的是，单独地披露了这个群组以及所有子群组的所有单独成员，包括这些群组成员的任何同分异构体、对映异构体、以及非对映异构体。当在此使用马库西群组或其他群组时，该群组的所有单独成员以及该群组的可能的组合和子组合都旨在被单独地包括在本披露中。在此已经说明了多个特定群组的变量定义。期望的是，这些特定群组的变量定义的所有组合和子组合被单独地包括在本披露中。当在此将一种化合物或组合物描述成未指明该混合物的具体同分异构体、对映异构体、或非对映异构体，例如以化学式或化学名称的形式，则这种描述旨在包括单独或以任何组合形式的该混合物的同分异构体和对映异构体。另外，除非另外指出，在此披露的化合物的所有同位素变体旨在被本披露所涵盖。例如，将会理解的是在此披露的分子中的任何一个或多个氢可以用氘或氚代替。分子的同位素变体普遍地在用于分子的分析和关于分子及其用途的化学和生物研究中作为标准物是有用的。同位素变体，包括带有放射性同位素的那些，还可能在诊断分析和治疗中是有用的。用于制造此类同位素变体的方法是本领域已知的。化合物的具体名称旨在是示例性的，因为已知本领域技术人员可以对相同的化合物不同地命名。在此披露的许多分子包含一个或多个可电离基团[可以从中去除质子(例如-COOH))或添加质子的基团(例如，胺)或者可以被季铵化的基团(例如胺)]。此类分子的所有可能的离子形式及其盐旨在被单独包括在此处的披露内容中。关于在此这些化合物的盐，本领域普通技术人员可以从多种多样的不同抗衡离子中选择适合制备给定应用的盐的那些。在特定应用中，选择一种用于制备盐的给定阴离子或阳离子可以导致该盐的溶解性增大或减小。本发明提供了聚合物或低聚物的不同轭合物。该聚合物典型地是一种含有多个彼此结合的重复单元的化学物种。聚合物可以包含多于一种的不同重复单元。该重复单元是衍生自一种单体的聚合作用。共聚物确切地是指包含两种或更多种在结构上不同的重复单元的聚合物。聚合物的不同的重复单元可以在该聚合物链中是无序的或者相同的重复单元可以在聚合物中分组为相邻嵌段。当在一种聚合物中存在两种或更多重复单元的相邻嵌段时，该聚合物是嵌段共聚物。如在此使用的，术语聚合物是指包含多于约10个重复单元的化学物种。术语低聚物用来指代具有二至约十个重复单元的化学物种。术语“颗粒”是指具有的尺寸对于通过某种给药方法进行体内递送是有用的、具有 任何给定形状的颗粒。这些颗粒可以是微粒、聚集体、球体、或不规则的形状。术语“粒度”在此是与它在本领域中普遍使用的一样进行使用并且是通过本领域技术人员熟知的方法确定的。对于尺寸列举的值是颗粒的平均直径、或不规则形状的颗粒的平均宽度。聚合物的“多分散性”是指一个给定样品中聚合物的分子量的分布。多分散性指数(PDI)是对多分散性的具体衡量，并且是重均分子量除以数均分子量。PDI涉及给定的聚合物样品中单独分子量的分布。PDI可以使用凝胶渗透色谱法(GPC)进行确定。当给定样品中的聚合物链接近均匀的链长度时，PDI接近I。术语“接触”是指触碰、使接触、或带到紧密或密切的附近的一个动作，包括在细胞或分子水平上，例如引起生理反应、化学反应、或物理变化，例如在溶液中、在反应混合物中、体外或体内。术语药物包括药物的“药学上可接受的盐”以及药物前体。在此所用的术语“药物前体”是指在体内通过代谢方式(例如水解)可转化为药物的一种化合物。“有效量”是指对于治疗疾病、紊乱、和/或病症、或对引起所列出的效果有效的量。例如，有效量可以是对于减轻所处理的病症或症状的发展或严重程度有效的量。治疗有效量的确定在本领域技术人员的能力之内。术语“有效量”旨在包括一个量的在此说明的一种化合物或组合物、或一个量的在此说明的要素组合，例如对于治疗或预防疾病或紊乱、或对于治疗主体中的疾病或紊乱症状有效的量。因此，“有效量”总体上是指提供所希望的效果的量。因此，术语“治疗有效量”是指一种给定药物在以颗粒形式给予个体时对于至少局部治疗个体所患的紊乱、疾病或病症、或对于至少局部地改善此类紊乱、疾病或病症的症状有效的一个量。如本领域所理解的，一种化合物的治疗有效量将至少部分地取决于给药形式、所采用的任何载体或运载体(例如溶液、乳液等等)、具体的紊乱或病症、以及将该化合物给予它的具体个体(年龄、体重、病症、性别等等)。实现“治疗有效量”所需要的剂量要求随着所采用的具体组合物、给药途径、呈现的病症严重程度以及所治疗的具体受体而变化。基于在标准药理学测试程序中获得的结果，活性化合物的预期的每日剂量可以通过本领域熟练理解的技术来确定。
术语“所治疗(treating)”、“要治疗(treat)”和“治疗(treatment)” 包括(i)防止疾病、病理学或医学病症出现(例如，预防)；(ii)抑制该疾病、病理学或医学病症或阻止其发展；Qii)缓解该疾病、病理学或医学病症；和/或Qv)逐渐减小与该疾病、病理学或医学病症相关的症状。因此，术语“要治疗”、“治疗”和“所治疗”扩展至预防并且包括要防止、防止、防止了、降低、停止、或扭转所治疗的病症或症状的发展或严重程度。这样，术语“治疗”在适当时包括医学的、治疗的、和/或预防性的给药。术语“要抑制(inhibit)”、“抑制了(inhibiting)”以及“抑制(inhibition)”是指减慢、阻挡、或扭转疾病、感染、病症、或细胞群的生长或发展。与在不存在治疗或接触的情况下出现的生长或发展相比，抑制可以是例如大于约20%、40%、60%、80%、90%、95%、或99%。例如，在此说明的组合物可以用来抑制肿瘤或细胞群的生长。如在此使用的，短语“白蛋白涂层”和“白蛋白的涂层”是指在足以至少基本上防止纳米颗粒与其他类似颗粒聚集的程度上使白蛋白与纳米颗粒相关联时的一组条件。在一些实施方案中，足够的白蛋白分子可以例如通过静电相互作用或类似方式与纳米颗粒接 触，而形成围绕该纳米颗粒的保护屏障。在其他实施方案中，在一个纳米颗粒附近存在足够的白蛋白以便对该纳米颗粒和相邻的纳米颗粒提供冻干保护剂(Iyoprotectant)特性，例如当纳米颗粒与白蛋白共同配制时，例如白蛋白的量值是对于显著减少或防止聚集有效的。冻干保护剂特性是指白蛋白基本上减少或消除与有效量的白蛋白共同配制的纳米颗粒的聚集的特性，例如当白蛋白在冻干该配制品之前与纳米颗粒共同配制时。短语“对于至少基本上防止聚集”有效的是指减少聚集的特性到了使得未聚集的组合物对于预期用途可能有用的程度。该短语可以包括聚集的完全缺失，例如通过目镜检查、或通过冻干后的粒度与与冻干的颗粒之比(小于三)来确定。术语“单峰的”是指一种粒度分布，其中一个颗粒集合(例如，纳米轭合物、粉末、粒料、珠粒、晶体等等)在粒度分布曲线上具有单一的清晰可辨的最大值(例如，其中重量百分比或强度是在纵坐标或Y轴上，并且粒度是在横坐标或X轴上)。双峰粒度分布是指在粒度分别曲线上具有两个清晰可辨的最大值的颗粒集合，并且多峰粒度分布是指在粒度分别曲线上具有三个或更多清晰可辨的最大值的颗粒集合。粒度分布可以表示一个无聚集体的颗粒集合的粒度分布。一个颗粒群组的多分散性可以使用DLS分析来确定。当给定样品中的颗粒接近均匀的直径时，多分散性接近O。药物-聚合物轭合物本发明至少部分地是基于以下发现与药物和/或其他可以作为开环聚合的引发剂起作用的化学物种轭合的聚合物和低聚物可以在单步骤的聚合合成中容易地制备。在该合成中，该化学物种引发剂可以与一种或多种环状单体以及任选地一种开环聚合催化剂进行组合。在一个实施方案中，可以使用轭合至PLA上的紫杉醇来制备纳米轭合物制剂。如此形成的聚合物和低聚物轭合物对于制备颗粒是有用的，包括微颗粒和纳米颗粒，这些颗粒具有的粒度对于在体内或体外递送化学物种是有用的。在一些实施方案中，可以使用纳米沉淀方法来形成包含有在此说明的轭合物的纳米颗粒(纳米轭合物)。纳米颗粒纳米轭合物可以用PEG或活化的PEG衍生物进行处理以便将纳米颗粒的表面聚乙二醇化。在其他实施方案中，可以用一种含PEG的嵌段共聚物处理纳米轭合物以便通过该嵌段共聚物与纳米轭合物表面的静电相互作用而涂覆纳米轭合物。
在此说明的聚合物和低聚物轭合物可以与通过一种化学物种、特别是药物与一种预形成的聚合物的轭合作用所形成的轭合物区分开。在此说明的轭合物可以展现出远低于所预形成聚合物的聚合物平均分子量。在此说明的轭合物还可以展现出远低于所预形成聚合物的多分散性。例如，在此说明的聚合物轭合物可以展现出I. 5或更小、I. 3或更小、和/或I. 2或更小的多分散性。总体上，通过在此说明的方法形成的轭合物在聚合物长度上比通过化学物种与预形成聚合物的轭合作用形成的那些更均匀。由在此说明的聚合物或低聚物轭合物的纳米沉淀形成的纳米轭合物(NC)与纳米胶囊(NE)就药物负载、药物包胶囊、药物释放、颗粒分布、以及便于制造而言是可区分的。NE典型地展现出低到中的药物负载(l_5wt.%)，这是不可能预先确定的并且可以从一批到另一批发生变化。NC展现出了具有高得多的批次到批次一致性的预定药物负载水平。NE展示出了不可控制的包胶囊效率(范围是10%-80%)，这是从批次到批次、并且从系统到系统改变的并且典型地不可用于将亲水药物包胶囊。NC展现出了约100%的包胶囊效率，具有极小的或者没有批次到批次以及系统到系统的变化，并且它们可以用亲水性以及疏水性药物二者形成。
NE典型地展现出显著的突然释放，在前24小时释放了 40%_80%。NC展现出极小或没有药物的突然释放并且提供了可调节的并且可控制的药物释放。NE通常展现出多峰的颗粒分布。NC展现出单峰的颗粒分布。NE的制造涉及多组分的多步骤方法，该方法难以扩大并且对于长期储存可能是有害的。此外，难以从NE中去除未包胶囊的药物，并且去除要求使用困难的过滤方法进行灭菌。相比之下，NC的制造涉及单组分的系统，该系统可直接扩大，并且当适当储存时，药物释放是最小的或不存在，从而增大了储存寿命。由于基本上没有要去除的游离药物或药物聚集体，该方法的实施是更有效且更便宜的。在聚合过程中，对于聚合引发起作用的一种化学物种(例如，包括羟基部分或硫醇部分的药物)变成共价结合至一个或多个生长的低聚物或聚合物链上。该聚合反应可以是一种开环聚合反应，具有的特征是活性聚合。各种引发剂可以是具有一个或多个羟基基团或硫醇基团的药物或其他化学物种，可以在存在催化剂的情况下起作用来引发聚合。该开环聚合可以采用不同的环状单体，包括环状酯、环状碳酸酯、以及环状硅氧烷和环状的含磷单体。该聚合反应可以通过丙交酯和/或乙交酯与一种是药物并且具有一个或多个羟基或硫醇基团的化学物种的聚合反应来举例说明。已经开发了大量醇-金属氧化物(RO-M)用于丙交酯与其他相关环状单体的受控的活性聚合、通过RO的定量的、末端的轭合而通过一个酯键成为聚丙交酯。所得的聚丙交酯中RO的量可以通过调节丙交酯/ROH之比(例如单体与引发剂的摩尔比)而精确地控制。该ROH可以是含有一个或多个羟基的药物或其他化学物种，这些羟基将轭合至在开环聚合后形成的聚合物上。多种有机催化剂，例如TBD(1,5, 7-三氮杂二环[4. 4. 0]癸-5-烯)可以与含羟基或硫醇的引发剂(例如待轭合的药物或其他物种)一起使用以便形成在此说明的轭合物。在所得聚合物(或低聚物)中该药物或其他物种的量可以通过控制单体-弓I发剂之比来进行控制。可以采用在存在感兴趣的药物时有效地起作用的任何适当的催化剂。已证明可以使用在此说明的聚合方法(例如，使用紫杉醇(Ptxl)和一种来活化Ptxl的Mg(II)络合物((BDI)MgN(TMS)2)将含羟基的化学治疗剂定量掺入聚丙交酯中。还可以使用Zn(II)络合物。从该颗粒中的药物释放速率可以通过药物-聚丙交酯酯键的断裂而进行调制，这比包胶囊的未共价结合的药物从颗粒中的扩散是远远更可控的。药物的释放动力学可以通过调节药物负载和颗粒尺寸来控制。由于可以控制聚合反应以给出定量的产率，则药物负载进而可以简单地通过调节单体/药物(或其他物种)的摩尔比(单体与引发剂之比)来精确控制。这些方法通过控制药物-聚合物组合物而精确控制药物负载的能力显著增强了纳米颗粒产物的临床转译以及监管批准纳米颗粒用于临床用途的可能性。另夕卜，用在此说明的纳米颗粒已经证明了空前的高药物负载(高达约40%)。纳米颗粒的配制和使用通过不同的方法由在此说明的聚合物和/或低聚物轭合物可以形成不同种类的纳米颗粒(NP)。在一个特定实施方案中，在将该轭合物的溶液加入该轭合物在其中不可溶的一个溶液中时，可以采用纳米沉淀(NPP)。采用轭合物来形成纳米颗粒的沉淀步骤与使用其他材料相比得到了简化，因为仅涉及一种类型的材料，该轭合物。游离药物在聚合物中、甚至是二元系统中的沉淀和包胶囊相比之下是非常复杂的。在相分离过程中对药物和聚合物的整合控制通常很差，尤其是在这两种要素具有不同的化学和物理特性时。在纳米胶囊中始终观察到高双相性颗粒分布，这部分地是由于药物或聚合物根据相似相溶原理的自我 聚集。在此说明的方法可以提供具有单峰颗粒分布的颗粒。以上对药物-聚合物或药物-低聚物轭合物所说明的益处在形成与任何可以作为聚合引发剂起作用并且希望在体内以微粒形式递送的化学物种的轭合物的过程中也可以观察到。此外，以上对于纳米颗粒递送组合物的制备所说明的具体益处在该聚合物或低聚物轭合物被用来制造对于体内递送有用的任何尺寸的颗粒时也可以观察到。这些纳米沉淀技术可以包括将药物-聚合物轭合物溶解在一种水混溶性溶剂(例如THF或DMF冲并且加入过量的水中。有机溶剂向水中的扩散有助于形成例如小于IOOnm尺寸的纳米聚集体。本领域已知的用于由聚合物或低聚物材料来制备纳米颗粒的许多方法中的任何一种都可以用于在此说明的轭合物。在一个方面，本发明涉及一种纳米轭合技术，该技术整合了药物引致的环状酯(或碳酸酯)聚合以及纳米沉淀来制备具有预定药物荷载、接近100%的包胶囊效率、最小化的颗粒不均匀性、以及显著减小的突然释放作用的含药物的纳米颗粒。在用于癌症化疗的应用中、特别是使用在此类治疗中有用的纳米颗粒时，微粒配制品可以展现出改进的功效和减小的毒性。在一个实施方案中，本发明涉及用于癌症治疗的聚合物纳米颗粒。在这个方面，该药物-聚合物或药物-低聚物轭合物可以包括一种抗癌剂或化学治疗剂。对于癌症治疗有用的纳米颗粒可以包含带有两种或更多种不同抗癌剂的轭合物混合物。微粒配制品(例如含有在此说明的NP和NC的那些)可以通过任何已知的适合颗粒尺寸、以及适合为了的治疗、诊断或其他试剂的方法来给予受试者。药物-聚合物轭合物可以在制备用于该药物的体内递送的药剂过程中使用。该药物可以是例如一种抗癌剂。更特别地，这些纳米轭合物可以在用于治疗癌症的药剂的制造过程中使用。在特别的实施方案中，所制造的药剂是处于颗粒的形式，例如纳米颗粒，用于以任何适当的剂量形式给药。在特别的实施方案中，该药剂进一步包括一种药学上可接受的载体或稀释剂，例如一种适合于静脉给药的载体或稀释剂。
术语药物在此广义地用来包括任何可以对需要治疗效果的个体提供此效果的化学物种。轭合物可以用适当的药物或其他用于通过纳米颗粒递送的化学物种来形成。至少一种药物或其他化学物种必须具有至少一种可以在催化剂存在下起作用而引发开环聚合的官能团。该官能团应该能够与该催化剂相互作用而形成对于聚合而言活性的物种。例如羟基和硫醇基团是适合的开环聚合引发剂。羟基和硫醇基团可以是伯、仲、或叔官能团。如本领域所理解的，伯、仲和叔羟基以及硫醇基团具有不同的立体环境并且可以展现出不同的相对反应性。在此处对化学基团的说明中，所用的术语旨在具有它们最宽的、本领域认可的含义。具有至少一种对于引发开环聚合有作用的官能团的化学物种可以与两种或更多种可以通过开环聚合进行聚合的环状单体以及一种适当的开环聚合催化剂在一种适当的溶剂中、在多种条件下进行组合，并且持续足以形成所希望的低聚物或共聚物的时间。一种给定的化学物种对聚合引发起作用的能力可以在采用此处说明的或本领域熟知的材料和方法所进行的测试聚合反应中容易地进行评估而无需过度的实验。这些方法在下面的实例中进行进一步说明。
在药物-轭合物以及纳米轭合物颗粒的制备中有用的、含羟基的药物包括阿霉素、帕米膦酸盐、柔红霉素、表柔比星、米托蒽醌、博来霉素A2、博来霉素B2、长春新碱、长春碱、长春瑞宾、长春地辛、鬼白毒素、依托泊苷、替尼泊苷、紫杉醇、多西他赛、伊立替康、托泊特坎、格尔德霉素、阿昔洛韦、去羟肌苷、达芦那韦(darunavir) (TMC-114)、利巴韦林、那他霉素、大扶康、泊沙康唑、伏立康唑、卡泊芬净、两性霉素B、以及苯氧乙醇。可以在此处说明的纳米轭合物中使用并且具有羟基的另外的药物尤其包括替拉那韦(TPV)、沙奎那韦(SQV)、利托那韦(RTV)、茚地那韦、奈非那韦(NFV)、氨普那韦(APV)、洛匹那韦(ABT-378)、阿扎那韦(ATV)、长春瑞宾酒石酸氢盐、氟维司群、匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)、喜树碱、苔藓抑素 I、(+)-cylindricine、(+)_ 乳胞素、铜绿菌素 298-A、(+)-福司曲星、garsubellinA/贯叶金丝桃素、(S)-奥昔布宁、埃坡霉素A、齐多夫定(AZT)、拉米夫定(3TC)、阿巴卡韦(ABC)、以及恩曲他滨(FTC)。另外的有用药物包括具有酚羟基的那些，尤其包括巴美生、香草二乙胺、六氯酚、水杨苯胺、儿茶酚、麝香草酚、喷他佐辛、间苯三酚、丁香酚、氯硝柳胺、特布他林、多巴胺、甲基多巴、去甲肾上腺素、丁香酚、a-萘酚、多元苯酚、肾上腺素、去氧肾上腺素、间羟胺、非诺特罗、硫氯酚、a-生育酚、异丙肾上腺素、沙丁胺醇、非诺特罗、硫氯酚、绿原酸和/或其酯、卡托普利、阿莫西林、倍他洛尔、马索罗酚、木黄酮、黄豆苷元、大豆苷、乙酰黄豆黄甙、雌马酚、黄豆黄素、碘超强辣素、SB202190、以及酪氨酸磷酸化抑制剂SU1498。聚合物的形成对于有待轭合至聚合物上的一种给定的化学物种，可能必须采用不同催化剂来进行试验性聚合。一些化学物种与有机金属催化剂更相容，而其他可能与有机催化剂更相容。例如，这些化学物种即使包含适当的官能团，仍可能不起作用(或可能具有有限的作用)来用某些金属基催化剂引发聚合，因为这些化学物种可能使这些催化剂失活。确切地，PLA与米托蒽醌用(BDI)MgN(TMS)2进行轭合不能进行，潜在地是因为米托蒽醌使该Mg催化剂失活。在此说明的环状单体的任何一种，包括AB2型环状单体，可以用来与此类可以对聚合弓I发起作用的化学物种形成聚合物或低聚物轭合物。可以通过开环聚合而聚合的任何环状单体或其混合物可以用来形成药物-轭合物和颗粒，特别是纳米颗粒。特别地，可以通过活化的-OH或金属氧化物基团而聚合的环状单体可以用来形成该药物-轭合物和颗粒。有用的环状单体可以包括环酯和环状碳酸酯。环酯包括内酯、环状二酯、以及环状酯-酰胺，例如环状缩肽。环酯可以包括具有化学式A的化合物
权利要求
1.一种药物-聚合物纳米轭合物组合物，包括药物-聚合物纳米轭合物、嵌段共聚物涂层、以及白蛋白涂层； 其中所述药物-聚合物纳米轭合物包括一种或多种药物以及一种或多种聚合物，并且所述药物-聚合物纳米轭合物的所述 一种或多种药物是通过醚或硫醚部分单独地共价键合于所述药物-聚合物纳米轭合物的单独聚合物的起始点； 所述药物-聚合物纳米轭合物的所述一种或多种聚合物包括聚酯、聚碳酸酯、多磷酸酯、聚硅氧烷、聚磷腈、多肽、或氨基酸低聚物区段、或它们的组合； 所述嵌段共聚物涂层包含PEG和丙交酯嵌段；并且 所述嵌段共聚物涂层涂覆有一定量的白蛋白，足以有效地至少基本上防止所述药物-聚合物纳米轭合物在与其他药物-聚合物纳米轭合物相接触时发生聚集。
2.如权利要求I所述的组合物，进一步包括一种或多种共价键合于所述药物-聚合物纳米轭合物的表面上或所述嵌段共聚物涂层上的细胞靶向剂。
3.如权利要求I或2所述的组合物，其中所述合并的药物-聚合物纳米轭合物、嵌段共聚物涂层、以及白蛋白涂层的直径是约2nm至约300nm。
4.如权利要求3所述的组合物，其中所述合并的药物-聚合物纳米轭合物、嵌段共聚物涂层、以及白蛋白涂层的直径是小于约200nm。
5.如权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中所述合并的药物-聚合物纳米轭合物、嵌段共聚物涂层、以及白蛋白涂层的质量占没有共价键合至聚合物的全部药物的小于0.5wt. %。
6.如权利要求1-5中任一项所述的组合物，其中所述嵌段共聚物涂层包括一种或多种PLA-PEG 二嵌段共聚物、一种或多种PLA-PEG-PLA三嵌段共聚物、或它们的组合。
7.如权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述嵌段共聚物涂层的PEG嵌段的分子量是约400至约40，000。
8.如权利要求1-7中任一项所述的组合物，其中所述嵌段共聚物涂层的丙交酯嵌段的分子量是约I, 000至约250，000。
9.如权利要求1-8中任一项所述的组合物，其中所述嵌段共聚物涂层的PEG嵌段的分子量是约5，000，并且所述嵌段共聚物涂层的丙交酯嵌段的分子量是约5，000至约50，000。
10.如权利要求1-9中任一项所述的组合物，所述药物-聚合物纳米轭合物在其他药物-聚合物纳米轭合物的存在下当与所述其他药物-聚合物纳米轭合物在水中或在水溶液中接触时在大于24小时内保持不聚集。
11.如权利要求2-10中任一项所述的组合物，其中共价键合至所述药物-聚合物纳米轭合物的表面上的所述细胞祀向剂包括适体。
12.如权利要求1-11中任一项所述的组合物，其中所述嵌段共聚物涂层是通过静电作用而非共价地键合于所述药物-聚合物纳米轭合物的。
13.如权利要求1-12中任一项所述的组合物，其中所述药物-聚合物纳米轭合物与所述嵌段共聚物涂层的质量比是约0. I至约10、约0. 2至约5、约0. 25至约4、约0. 3至约3、约0. 4至约2、约0. 5至约I. 5、或约0. 75至约I. 25。
14.如权利要求1-13中任一项所述的组合物，其中所述白蛋白是哺乳动物血清白蛋白。
15.一种组合物，包含多种如权利要求1-14中任一项所述的纳米轭合物组合物，其中所述纳米轭合物的粒度分布是单峰的。
16.如权利要求15所述的组合物，其中所述药物-聚合物纳米轭合物的分子量分布是小于I. 05。
17.如权利要求15或16所述的组合物，其中所述纳米轭合物在暴露于PBS溶液中时在大于30分钟内保持不聚集。
18.—种将药物-聚合物纳米轭合物的药物递送至细胞表面或内部的方法，所述方法包括使细胞与如权利要求1-14中任一项所述的组合物相接触,使得所述药物-聚合物轭合物与所述细胞缔合一段时间足以使所述药物-聚合物纳米轭合物从所述聚合物释放所述药物，由此将所述药物递送至所述细胞的表面或内部。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述细胞是前列腺癌细胞、乳癌细胞、肺癌细胞、 胰腺癌细胞、或结肠癌细胞。
20.如权利要求I所述的组合物，其中所述药物-聚合物纳米轭合物的所述药物中的一种或多种是阿霉素、帕米膦酸盐、柔红霉素、表柔比星、米托蒽醌、博来霉素A2、博来霉素B2、长春新碱、长春碱、长春瑞宾、长春地辛、鬼白毒素、依托泊苷、替尼泊苷、紫杉醇、多西他赛、伊立替康、托泊特坎、格尔德霉素、阿昔洛韦、去羟肌苷、达芦那韦(TMC-114)、利巴韦林、那他霉素、氟康唑、泊沙康唑、伏立康唑、卡泊芬净、两性霉素B、苯氧乙醇、替拉那韦(TPV)、沙奎那韦(SQV)、利托那韦(RTV)、茚地那韦、奈非那韦(NFV)、氨普那韦(APV)、洛匹那韦(ABT-378)、阿扎那韦(ATV)、长春瑞宾重酒石酸盐、氟维司群、匍枝珊瑚醇、喜树碱、苔藓抑素 I、(+)-cylindricine、(+)-乳胞素、铜绿菌素 298-A、(+)-福司曲星、garsubellin A/ 贯叶金丝桃素、(S)-奥昔布宁、埃坡霉素A、齐多夫定(AZT )、拉米夫定(3TC)、恩曲他滨(FTC)、巴美生、香草二乙胺、六氯酚、水杨苯胺、儿茶酚、麝香草酚、喷他佐辛、间苯三酚、丁香酚、氯硝柳胺、特布他林、多巴胺、甲基多巴、去甲肾上腺素、丁香酚、a-萘酚、肾上腺素、去氧肾上腺素、间羟胺、非诺特罗、硫氯酚、a-生育酚、异丙肾上腺素、沙丁胺醇、非诺特罗、硫氯酚、绿原酸和/或其酯、卡托普利、阿莫西林、倍他洛尔、马索罗酚、木黄酮、黄豆苷元、大豆苷、乙酰黄豆黄甙、雌马酚、黄豆黄素、碘超强辣素、SB202190、酪氨酸磷酸化抑制剂SU1498、或它们的组合。
21.一种防聚集的纳米颗粒组合物，包含多个基于聚合物的纳米颗粒，其中所述纳米颗粒包括白蛋白涂层，其中所述白蛋白的量对于减少或防止所述纳米颗粒的聚集是有效的。
22.如权利要求21所述的组合物，其中所述基于聚合物的纳米颗粒在没有所述白蛋白涂层时的平均直径是小于200nm。
23.如权利要求21或22所述的组合物，其中所述基于聚合物的纳米颗粒在不存在所述白蛋白涂层的情况下与水溶液相接触时进行自我稳定。
24.如权利要求21-23中任一项所述的组合物，其中所述白蛋白涂层的质量与所述纳米颗粒的总质量之比是约2:1至约20:1。
25.如权利要求21-24中任一项所述的组合物，其中包含所述白蛋白涂层的所述纳米颗粒在具有50%湿度的空气的存在下在大于12小时内保持不聚集。
26.一种用于减少或消除纳米颗粒聚集的方法，包括 使在溶剂体系中的纳米颗粒样品与含有白蛋白的水溶液相接触，其中在所述水溶液中所述白蛋白的量是所述纳米颗粒总质量的至少2. 5倍；并且 将所述白蛋白涂覆的纳米颗粒冻干，以提供干的不聚集的纳米颗粒。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述基于聚合物的纳米颗粒在没有所述白蛋白涂层时的平均直径是小于200nm ;所述纳米颗粒是在不存在所述白蛋白涂层时在与水溶液接触时进行自我稳定的、基于聚合物的纳米颗粒；所述水溶液中的所述白蛋白的质量与所述纳米颗粒总质量之比是约2:1至约20:1 ;并且包含所述白蛋白涂层的所述纳米颗粒在具有50%湿度的空气的存在下在大于12小时内保持不聚集。
28.一种组合物，包含在磷酸盐缓冲盐水中、不聚集的PLA-PEG-PLA嵌段聚合物涂覆的药物-聚合物纳米轭合物，其中所述被涂覆的颗粒的平均直径是约20nm至约200nm，并且所述被涂覆的颗粒的粒度分布是单峰的。
29.—种在磷酸盐缓冲盐水中制备纳米颗粒的方法，包括 将药物-聚合物纳米轭合物和PLA-PEG-PLA嵌段聚合物溶解于有机溶剂，其中所述药物-聚合物纳米轭合物与所述嵌段共聚物涂层的质量比是约0. 75至约I. 25 ;并且 使所述药物-聚合物纳米轭合物和所述PLA-PEG-PLA嵌段聚合物在至少20倍体积的磷酸盐缓冲盐水中沉淀，以提供涂覆有PLA-PEG-PLA嵌段聚合物的药物-聚合物纳米轭合物，其中所述被涂覆的颗粒在所述磷酸盐缓冲盐水中在长于30分钟内保持不聚集。
30.一种用于减少或消除纳米颗粒聚集的方法，包括 使多个纳米颗粒与包含聚(乙二醇)嵌段和聚(丙交酯)嵌段的嵌段共聚物相接触以便提供嵌段共聚物涂覆的颗粒；并且 用白蛋白涂覆所述嵌段共聚物涂覆的颗粒，由此减少或消除所述纳米颗粒的纳米颗粒聚集。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述嵌段共聚物是PLA-PEG-PLA嵌段共聚物。
32.如权利要求31或32所述的方法，其中所述纳米颗粒包括如权利要求1-17中任一项所述的药物-聚合物纳米轭合物组合物。
全文摘要
本发明提供了一种药物-聚合物纳米轭合物，该纳米轭合物包括共价键合于聚合物的药物。该纳米轭合物可以包括嵌段共聚物涂层和/或白蛋白涂层。该药物-聚合物纳米轭合物的药物可以是通过由该药物的羟基或硫醇基所形成的醚或硫醚的连接物而连接于聚合物的一种或多种的不同治疗剂。该白蛋白涂层可以基本上或完全地延缓或防止该纳米轭合物在固体形态或在溶液中的聚集。本发明进一步提供了包含多种药物-聚合物纳米轭合物的组合物，以及例如在治疗或诊断应用中使用这些药物-聚合物纳米轭合物的方法。
文档编号A61K47/48GK102740895SQ201080062551
公开日2012年10月17日 申请日期2010年12月23日 优先权日2009年12月23日
发明者同嵘, 程建军 申请人:伊利诺伊大学董事会