专利名称：一种紫杉醇纳米胶束及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种紫杉醇纳米胶束及其应用。
背景技术：
紫杉醇(paclitaxel)是从红豆杉属植物中提取和纯化得到的一种具有高效抗肿 瘤活性的天然物质，对许多类型的癌症具有显著的疗效，包括卵巢癌、乳腺癌和非小细胞肺 癌。由于紫杉醇很小的溶解度(< lyg/ml)和很差的胃肠道屏障透过性，导致紫杉醇不能 口服生物利用。目前临床中使用的紫杉醇制剂都是静脉注射剂。紫杉醇的市售制剂泰素 (Taxol)是由聚氧乙烯蓖麻油/无水乙醇(50/50)制成的无色黏稠状溶液。但制剂中的聚 氧乙烯蓖麻油引起病人严重的副反应，例如过敏反应、神经毒性和肾毒性，而且还可溶解聚 氯乙烯输液器中的增塑剂，也可引起制剂稀释时紫杉醇出现沉淀。实际上，由于紫杉醇的低溶解度、胃肠道中P-糖蛋白的外排以及肠或肝上细胞色 素P-450 3A4酶的代谢，使得紫杉醇很难跨过胃肠道屏障。研究者们采用了很多策略来提 高紫杉醇的生物利用度，但是目前仍没有理想的紫杉醇口服剂型。紫杉醇对多种类型的肿瘤病人复发后治疗上表现出明显的多药耐药性，主要是由 于ABC转运蛋白家族的过度表达(尤其是P-糖蛋白)，使得抗肿瘤药物被耐药肿瘤细胞外 排后，从而降低了肿瘤细胞内的药物浓度。由于这些问题的存在，有必要开发一种新型紫杉醇输送系统，以提高紫杉醇的溶 解度，提高紫杉醇对胃肠道屏障的透过性以及克服紫杉醇的多药耐药性。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种紫杉醇纳米胶束。本发明所提供的紫杉醇纳米胶束，为如下1)或幻或幻所示1)由载体和紫杉醇制备而成；所述载体为聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚 乙二醇1000维生素E琥珀酸酯和地喹氯铵的混合物；2)由载体和紫杉醇制备而成；所述载体为聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺和聚 乙二醇1000维生素E琥珀酸酯的混合物；3)由载体和紫杉醇制备而成；所述载体为聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺。上述紫杉醇纳米胶束中，1)中，所述紫杉醇和载体的投料质量比为1 20至1 40，优选为1 28;2)中，所述紫杉醇和载体的投料质量比为1 20至1 40，优选为1 28;3)中，所述紫杉醇和载体的投料质量比为1 40至1 60，优选为1 50。上述任一所述紫杉醇纳米胶束中，1)中，所述载体中，所述聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇1000维生素 E琥珀酸酯和地喹氯铵的投料摩尔比为1 (0.5-3) (0.2-0. 5)，优选1 1 0. 4。2)中，所述载体中，所述聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯的投料摩尔比为1 (0.5-3)，优选1 1。上述任一所述紫杉醇纳米胶束中，所述1)、2)和3)中，所述聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的分子式为C135H268NO56P,分子结构式如式 II所示
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权利要求
1.一种紫杉醇纳米胶束，为如下1)或2)或3)所示1)由载体和紫杉醇制备而成；所述载体为聚乙: 1000维生素E琥珀酸酯和地喹氯铵的混合物；2)由载体和紫杉醇制备而成；所述载体为聚乙二 1000维生素E琥珀酸酯的混合物；3)由载体和紫杉醇制备而成；所述载体为聚乙二-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺和聚乙:-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺C
2.根据权利要求1所述的紫杉醇纳米胶束，其特征在于1)中，所述紫杉醇和载体的投料质量比为1 20至1 40，优选为1 观；2)中，所述紫杉醇和载体的投料质量比为1 20至1 40，优选为1 观；3)中，所述紫杉醇和载体的投料质量比为1 40至1 60，优选为1 50。
3.根据权利要求1或2所述的紫杉醇纳米胶束，其特征在于1)中，所述载体中，所述聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇1000维生素E琥 珀酸酯和地喹氯铵的投料摩尔比为1 (0.5-3) (0. 2-0. 5)，优选1 1 0.4。2)中，所述载体中，所述聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺和聚乙二醇1000维生素E 琥珀酸酯的投料摩尔比为1 (0.5-3)，优选1 1。
4.根据权利要求1或2或3所述的紫杉醇纳米胶束，其特征在于 所述1)、2)和3)中，所述聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的分子式为C135H268NO56P,分子结构式如式II所示
5.根据权利要求1-4中任一所述的紫杉醇纳米胶束，其特征在于所述1)、幻和3)中， 所述制备的方法包括如下步骤将所述紫杉醇和所述载体置于容器中，再向其中加入甲醇， 使所述紫杉醇和所述载体溶解于所述甲醇中，再去除甲醇并使所述紫杉醇和所述载体的混 合物在所述容器壁上形成薄膜，再向所述容器中加入PH7. 0-7. 5的缓冲液，水化处理，得到 水化处理产物，即得到所述紫杉醇纳米胶束。
6.根据权利要求1-5中任一所述的紫杉醇纳米胶束，其特征在于所述制备的方法中， 所述水化处理的方法为将装有所述薄膜和所述缓冲液的容器在60°C振摇30min ；所述制备的方法中，所述缓冲液为HEPES缓冲液；和/或，所述HEPES缓冲液由IOmM HEPESU45mM NaCl和水组成，水补足体积；所述 HEPES缓冲液的pH值为7. 4。
7.根据权利要求1-6中任一所述的紫杉醇纳米胶束，其特征在于所述幻,2)和1)所 示紫杉醇纳米胶束的平均粒径分别为15. 51 士 0. 58nm, 15. 94 士 0. 29nm禾口 15. 77 士 0. 77nm ；所述3)、2)和1)所示紫杉醇纳米胶束的粒径的多分散系数分别为0. 14士0.04， 0. 19 士 0. 08 和 0. 18 士 0. 04。
8.根据权利要求1-7中任一所述的紫杉醇纳米胶束，其特征在于所述幻、2)和1)所 示紫杉醇纳米胶束的kta电位分别为-5. 4mV, -3. 7mV和1. 6mV ；和/或，所述3)、2)和1)所示紫杉醇纳米胶束的载药量分别为1.57 士 0. 15%, 2. 55士0. 03%禾口 2. 58士0. 18% ；和/或，所述3)、2)和1)所示紫杉醇纳米胶束中紫杉醇的含量分别为987士21 μ g/ml， 1456士 33 μ g/ml，1502 士17 μ g/ml。
9.权利要求1-8中任一所述紫杉醇纳米胶束在制备抑制肿瘤的产品中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于所述抑制肿瘤为抑制肿瘤的增殖和/或 抑制肿瘤细胞的存活；和/或，所述抑制肿瘤的增殖为抑制肿瘤细胞的增殖和/或抑制肿瘤球体积增大和/ 或促进肿瘤球的瓦解；和/或，所述肿瘤为乳腺癌；所述乳腺癌的细胞为人源乳腺癌MCF-7细胞或耐药人源乳 腺癌MCF-7/Adr细胞。
全文摘要
本发明公开了一种紫杉醇纳米胶束及其应用。一种紫杉醇纳米胶束，为如下1)或2)或3)所示1)由载体和紫杉醇制备而成；所述载体为聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯和地喹氯铵的混合物；2)由载体和紫杉醇制备而成；所述载体为聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯的混合物；3)由载体和紫杉醇制备而成；所述载体为聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺。本发明的功能化紫杉醇纳米胶束在口服给药后能使紫杉醇通过胃肠道屏障，克服耐药性乳腺癌的多药耐药性。本发明的功能化紫杉醇纳米胶束口服剂型能避免过敏反应，可用于众多的癌症病人，同时适用于多药耐药肿瘤，比当前的静脉注射剂型有更大的优越性。
文档编号A61K47/34GK102133172SQ20111004467
公开日2011年7月27日 申请日期2011年2月22日 优先权日2011年1月24日
发明者于洋, 吕万良, 姚红娟, 居瑞军, 张亮, 张燕, 李若婧, 王小星 申请人:北京大学