专利名称：治疗乳腺小叶增生的中药外用药组合物和巴布膏剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及一种属于中药领域，尤其涉及一种治疗乳腺小叶增生的中药外用药组合物和巴布膏剂及制备方法。
背景技术：
乳腺增生是一种乳腺组织的良性增生性疾病，既非炎症，又非肿瘤。在病理学形态上包括慢性囊性增生和小叶增生两类，因此也称乳房囊性增生病或慢性乳囊性乳房病，俗称“乳腺小叶增生”，属于中医“乳癖”范畴。该疾病是妇女的常见病，多发生在 30 50岁，50 60岁的妇女也可发病。据中国妇幼保健统计显示，乳腺病的发病率已达育龄妇女疾病的32. 496，其中乳腺增生发病率为30. 496，占全部乳腺疾病的80%以上。该病变是以腺体小叶和乳腺导管末梢扩张、增生和囊性改变为主的病理过程。它的发生和发展与卵巢内分泌功能紊乱有关，多由于孕激素分泌不足和雌激素相对或绝对过多，致使月经周期中乳腺组织的增生和复旧过程发生紊乱而罹患之病。临床主要表现为月经来潮前5 7d，乳房胀满疼痛，月经来潮乳房胀痛缓解，乃至消失，待下次月经来潮前又出现周期性的变化。对患者的健康与生活带来严重的不良影响。目前该病的治疗以药物治疗为主，西药以激素为首选药物，通过调节内分泌缓解症状，同时根据症状辅以对症治疗的药物。中医认为冲任二脉为女性气血之海，上行为乳，下行为经，一旦忧虑伤脾，恼怒伤肝，其结果就会发生经脉气滞，冲任二脉失调， 导致乳房疾病发生。因此，用中药来调和冲任二脉加以施治，往往收到疏肝解郁，消核化结之疗效。因而临床上常应用辨证施治的中药复方或中成药作为治疗药物，单独用药或作为辅助药物进行乳腺小叶增生的治疗，疗效确切。常用的中成药有乳康胶囊、乳癖消片 (胶囊)、小金丹、逍遥散等，目前治疗该疾病，尚无获得国家药监局生产文号的中药外用制剂应用于临床。中国发明专利(申请号200310105406. 8申请日2003-10-06 )公开了一种治疗乳腺增生、乳腺小叶增生、乳腺囊性增生的外贴膏药，由鹿角胶、仙茅、巴戟天、乌药、全瓜蒌、蜂房、连翘、蜈蚣、樟脑、大黄、安息香、山慈菇、沉香、关木通、白芥子、麝香等配制而成， 每片外贴膏药的有效成分为23-30克，有效成分为膏状药物和粉状药物的总和。中国发明专利(申请号200510052^6. 1申请日2005-02-07)公开了治疗乳腺小叶增生的药物及其制备工艺，其主要原料由香附、柴胡、郁金、莪术、桔梗、全瓜蒌、青皮、 炮山甲组成，各组分严格按照重量配比组合，经煎煮取汁，喷雾干燥，填入硬胶囊而成。巴布剂采用高分子材料作基质，具有药物容量高、剂量准确，透皮性、贴敷性、保湿性好，贴敷舒适，不污染衣物，无致敏与刺激性等特点，同时不会产生铅中毒、皮肤过敏等不良反应。与口服药相比较，无须经过消化道，不受食物、胃液的影响和破坏，生物利用度高。 在迅速起效的基础上，追求治疗效益的最大化，避免了通常口服给药对胃肠黏膜和肝脏所造成的刺激和损害，是具有发展前景的外用新剂型。
发明内容
本发明的第一个目的是提供一种治疗乳腺小叶增生的中药外用药组合物，为乳腺小叶增生患者的康复治疗提供新的选择；本发明的第二个目的是一种治疗乳腺小叶增生的巴布膏剂；本发明第三个目的是提供上述的巴布膏剂的制备方法。为了实现上述的第一个目的，本发明采用了以下的技术方案
治疗乳腺小叶增生的中药外用药组合物，该中药外用药组合物的有效成分的原料药材按重量份数计由以下成分组成
淫羊藿 10 15份， 丁香 2 8份， 人造麝香 0. 1 0. 3份， 血竭0. 1 0. 5份，硇砂 0. 1 0. 4份，急性子10 15份，
乳香2 5份， 樟脑0.1 0.5份。作为优选，上述的中药外用药组合物的有效成分的原料药材按重量份数计由以下成分组成
淫羊藿12. 5 份，丁香5份，人造麝香0.1份，血竭0. 3 份，硇砂0. 2 份，急性子12. 5份，乳香2. 5 份，樟脑0. 2 份。为了实现上述的第二个目的，本发明采用了以下的技术方案
治疗乳腺小叶增生的巴布膏剂，该巴布膏剂由上述的中药外用药组合物和如下所述的辅料按重量份数计制备得到
聚乙烯醇 1 4份， 聚丙烯酸钠I 0.5 4份，聚丙烯酸钠II 0.5 2份， 明胶1 4份， 羧甲基纤维素0.3 2份，高岭土 0.1 0.4
份，
聚乙烯吡咯烷酮0. 1 0.5份，山梨醇1 4份， 甘油1.2 6. 5
份，
氮酮0.09 0.5份。作为优选，该巴布膏剂由上述的中药外用药组合物和如下所述的辅料按重量份数计制备得到
聚乙烯醇 2. 2份， 聚丙烯酸钠I 1份，聚丙烯酸钠II 0.7份， 明胶2.6份， 羧甲基纤维素0.6份，高岭土 0.2份，
聚乙烯吡咯烷酮0.2份，山梨醇4份， 甘油2. 5份，
氮酮0.18份。为了实现上述的第三个目的，本发明采用了以下的技术方案
一种制备上述的治疗乳腺小叶增生的巴布膏剂的方法，该方法包括以下的步骤
1)按照处方比例，称取淫羊藿和急性子，加入水浸泡煎煮提取后浓缩得到相对密度为 1. 05 1. 06g/mL的药液，然后加入乙醇，充分搅拌，静置过夜后滤过，滤液经减压回收溶剂至无醇味，水浴浓缩制得相对密度为1. 03 1. 05g/mL浓缩药液，备用；
2)按照处方比例，称取丁香，硇砂和乳香，粉碎，过三号筛，置超临界流体萃取装置中， 制得萃取物，备用；
3)按照处方比例，称取人造麝香，血竭和樟脑，采用超微粉碎工艺，粉碎成粒径不超过
5200 μ m的细粉，备用；
4)按照处方比例，称取聚乙烯醇，聚丙烯酸钠I，聚丙烯酸钠II和明胶，依次加入到步骤1)的提取液中，60 80°C恒温条件下连续搅拌，使加入的辅料完全溶解并混合均勻，备用；
5)称取羧甲基纤维素，高岭土，聚乙烯吡咯烷酮，山梨醇，量取甘油，依次加入到步骤4) 混合药液中，60 80°C恒温条件下连续搅拌，使辅料与药液混合均勻，备用；
6)取步骤2)的萃取物，步骤3)的细粉，量取氮酮，依次加入到步骤5)的混合物中，搅拌均勻，超声消泡，趁热均勻涂布于背衬材料上，冷至室温，切割成块，放置隔离薄膜，包装， 即得所述的巴布膏剂。作为优选，上述的步骤1)中淫羊藿和急性子加入8倍药材总质量的水，浸泡0. 5h， 煎煮提取2小时，滤过；滤渣再加6倍量的水，煎煮提取1小时，滤过；合并2次滤液，减压浓缩至40°C下相对密度为1. 05 1. 06的药液，搅拌状态下缓缓加入质量浓度95%药用乙醇， 使含醇量为60%，充分搅拌，静置过夜后滤过，滤液经减压回收溶剂至无醇味，继续水浴浓缩至40°C下相对密度为1. 03 1. 05的药液。作为优选，上述的步骤2)中萃取条件为温度50°C，萃取压力20ΜΙ^条件下，以流量为6Κ份/h的(X)2进行超临界萃取，萃取时间1.证。本发明由于采用了上述的技术方案，具有以下的特点。1、处方先进性
本发明处方组成符合传统中医治疗原则，经临床验证后形成的，具有相当的治疗作用， 为乳腺小叶增生患者的康复治疗提供新的药物选择。2、制备工艺合理先进
根据治疗作用，分析处方中各种药材的理化性质、有效成分，处方中丁香、乳香及硇砂中含挥发性成分，采用超临界萃取提取其中的有效成分，成分因受热损失较少，提取效率更高；淫羊藿与急性子中均含有黄酮苷类，采用水煎煮提取，醇沉精制工艺，能够提取其中的有效成分，去除杂质，为后续的制剂工艺研究提供有利条件。人造麝香、血竭、樟脑用量较小，经超微粉碎处理后，其有效成分能够经由透皮给药方式直接吸收，如采用各种提取方式，则会造成较大的药材及成分损耗。故针对不同的药材，分别采用水煎煮醇沉、超临界萃取及超微粉碎后直接入药等方法进行药材提取工艺的研究。不同的提取方法中，以淫羊藿苷为检测指标，采用正交试验优化了淫羊藿、急性子等的水提取、醇沉淀工艺；以丁香酚为检测指标，采用正交试验优化了丁香的超临界萃取工艺；确定了最佳提取工艺。分别以内聚力、粘着力、涂展性、赋形性等为检测指标，对制剂辅料的选择与添加比例、以及制备条件进行了优化试验，确定了最佳制剂成型工艺。3、剂型先进性
采用巴布膏剂，具有使用方便，贴敷舒适等优点，为乳腺小叶增生患者提供了新的外用贴敷治疗的方法；其次是与常规贴膏剂比较，巴布膏剂的生药载量较大，符合处方总量偏大的中药开发的需要。综上所述，本发明全方配伍，透肤入里，行气活血、通络解毒、化瘀消痰、软坚散结， 以消乳房肿块。采用煎煮提取、CO2超临界萃取等先进提取工艺进行有效成分的提取，采用
6超微粉碎处理直接入药的微量、贵重药材；并采用水溶性高分子材料制成外用巴布膏，剂型先进，载药量较大，使用方便，且贴敷舒适度高。该外用制剂用于治疗乳腺小叶增生，并能够预防、缓解经前胸乳胀痛。
具体实施例方式实施例1
1)取检验合格的淫羊藿250g、急性子250g，加入4000g水，浸泡0.5h，煎煮提取2小时，滤过；滤渣再加3000g水，煎煮提取1小时，滤过；合并2次滤液，减压浓缩至476ml(40°C 下相对密度为1. 05)，冷却至室温，搅拌状态下缓缓加入质量浓度95%的药用乙醇816ml，使含醇量为60%，充分搅拌，静置过夜后滤过，滤液经减压回收溶剂至无醇味，继续水浴浓缩至约475ml (40°C下相对密度为1. 05)药液，备用；
2)取检验合格的丁香100g，硇砂4g，乳香50g，粉碎，过三号筛，置超临界流体萃取装置中，在萃取温度50°C，萃取压力20MPa条件下，以流量为6Kg/h的(X)2进行超临界萃取， 萃取时间1.证，得到萃取物约22g，备用；
3)取检验合格的人造麝香2g，血竭6g，樟脑4g，采用超微粉碎工艺，粉碎成粒径不超过200 μ m的细粉，备用；
4)取药用辅料级聚乙烯醇45g，聚丙烯酸钠I20g，聚丙烯酸钠II 13g，明胶52g，依次加入到步骤1)的提取液中，70°C恒温条件下连续搅拌30min，使加入的辅料完全溶解并混合均勻，备用；
5)取药用辅料级羧甲基纤维素13g，高岭土3g，聚乙烯吡咯烷酮2g，山梨醇80g，甘油 40ml，依次加入到步骤4)的混合药液中，70°C恒温条件下连续搅拌20min，使辅料与药液混合均勻，备用；
6)取步骤2)的萃取物，步骤3)的细粉，以及氮酮細1，依次加入到步骤5)的混合物中， 搅拌均勻。超声消泡，趁热涂布于背衬材料上，冷至室温，切割成IOXlOcm大小，放置隔离薄膜，包装，即得消癖健乳巴布膏剂(即所述的治疗乳腺小叶增生的巴布膏剂)。实施例2
1)取检验合格的淫羊藿2^(g、急性子2^(g，加入400Kg水，浸泡0.5h，煎煮提取2小时，滤过；滤渣再加300Kg水，煎煮提取1小时，滤过；合并2次滤液，减压浓缩至48 L(40°C 下相对密度为1. 05)，冷却至室温，搅拌状态下缓缓加入质量浓度95%的药用乙醇81. 6 L， 使含醇量为60%，充分搅拌，静置过夜后滤过，滤液经减压回收溶剂至无醇味，继续水浴浓缩至约47. 6 L (40°C下相对密度为1. 05)药液，备用；
2)取检验合格的丁香10Kg，硇砂400g，乳香^(g，粉碎，过三号筛，置超临界流体萃取装置中，在萃取温度50°C，萃取压力20MPa条件下，以流量为6Kg/h的(X)2进行超临界萃取， 萃取时间1.证，得到萃取物约2. Ig，备用；
3)取检验合格的人造麝香200g，血竭600g，樟脑400g，采用超微粉碎工艺，粉碎成粒径不超过200 μ m的细粉，备用；
4)取药用辅料级聚乙烯醇4.5 Kg，聚丙烯酸钠I Ig，聚丙烯酸钠II l.Ig，明胶 5. Ig，依次加入到步骤1)的提取液中，70°C恒温条件下连续搅拌30min，使加入的辅料完全溶解并混合均勻，备用；
75)取药用辅料级羧甲基纤维素1.!3Kg，高岭土 300g，聚乙烯吡咯烷酮200g，山梨醇8Kg， 甘油4 L，依次加入到步骤4)的混合药液中，70°C恒温条件下连续搅拌20min，使辅料与药液混合均勻，备用；
6)取步骤2)的萃取物，步骤3)的细粉，以及氮酮400ml，依次加入到步骤5)的混合物中，搅拌均勻。超声消泡，趁热涂布与背衬材料上，冷至室温，切割成IOXlOcm大小，放置隔离薄膜，包装，即得消癖健乳巴布膏剂。试验例
对消癖健乳巴布膏进行了药效学实验研究，小结如下 1、方法对雌二醇造成乳腺增生模型大鼠乳头直径的影响 1.1实验材料
动物SD大鼠，雌性，为孕，60只，分为6组，每组10只； 药物苯甲酸雌二醇，2mg/ml，批号941101，上海第九制药厂； 黄体酮注射液，lmg/ml，批号050205，浙江仙居制药有限公司乳癖消片，0. 67g/片，5 — 6片/次，3次/日，辽宁恒仁药业。消癖健乳巴布膏，成人日用量为4g浸膏，相当于33. 3克生药，换算成大鼠剂量 0. 682g/kg。大剂量组为人用量的9倍6. 14g/kg ；中剂量组为人用量的6倍4. llg/kg ；小剂量组为人用量的3倍2. 05g/kg，制成6X8cm的巴布膏。2. 2实验方法
60只大鼠，分为6组，每组10只。①空白组(基质组)②模型组③乳癖消片组(人用量 10. 05g/天，大鼠5倍人用量4. 48g/kg)④消癖健乳巴布膏高剂量组⑤消癖健乳巴布膏中剂量组⑥消癖健乳巴布膏低剂量组，制成6 X 8cm的巴布膏。按上述方法将大鼠造模，将大鼠腹部剪毛，空白组将仅含有基质的巴布膏敷于其上，模型组、消癖健乳巴布膏高、中、低剂量组，各组也如此，并均用宽胶带纸固定。每日换药一次，共15天，乳癖消组灌胃给药(4. 48g/kg)，末次给药后，次日用标尺分别测量各组大鼠的乳头直径，结果见表1。表1 消癖健乳巴布膏对乳腺增生模型大鼠乳头大小的影响(X 士 sd)
与正常组比较:P<0. 05
结果显示，模型组与空白组比较，有显著差异；消癖健乳巴布膏高、中剂量组与模型组比较，有显著性意义，而低剂量组无差异。说明消癖健乳巴布膏对模型大鼠具有一定的治疗作用。
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权利要求
1.治疗乳腺小叶增生的中药外用药组合物，其特征在于该中药外用药组合物的有效成分的原料药材按重量份数计由以下成分组成淫羊藿 10 15份，丁香 2 8份，人造麝香 0. 1 0. 3份，血竭0. 1 0. 5份，硇砂 0. 1 0. 4份，急性子10 15份，乳香2 5份，樟脑0.1 0.5份。
2.根据权利要求1所述的治疗乳腺小叶增生的中药外用药组合物，其特征在于该中药外用药组合物的有效成分的原料药材按重量份数计由以下成分组成淫羊藿 12. 5份， 丁香 5份，人造麝香0.1份，血竭0.3份，硇砂 0.2份，急性子12. 5份，乳香2. 5份，樟脑 0.2份。
3.治疗乳腺小叶增生的巴布膏剂，其特征在于该巴布膏剂由权利要求1或2所述的中药外用药组合物和如下所述的辅料按重量份数计制备得到聚乙烯醇 1 4份， 聚丙烯酸钠I 0.5 4份，聚丙烯酸钠II 0.5 2份， 明胶1 4份， 羧甲基纤维素0.3 2份，高岭土 0.1 0.4份，聚乙烯吡咯烷酮0. 1 0.5份，山梨醇1 4份， 甘油1.2 6. 5份，氮酮0. 09 0. 5份。
4.根据权利要求3所述的治疗乳腺小叶增生的巴布膏剂，其特征在于该巴布膏剂由所述的中药外用药组合物和如下所述的辅料按重量份数计制备得到聚乙烯醇 2. 2份， 聚丙烯酸钠I 1份，聚丙烯酸钠II 0.7份， 明胶2.6份， 羧甲基纤维素0.6份，高岭土 0.2份，聚乙烯吡咯烷酮0.2份，山梨醇4份， 甘油2. 5份，氮酮0. 18份。
5.一种制备如权利要求3或4所述的治疗乳腺小叶增生的巴布膏剂的方法，其特征在于该方法包括以下的步骤1)按照处方比例，称取淫羊藿和急性子，加入水浸泡煎煮提取后浓缩得到相对密度为 1. 05 1. 06g/mL的药液，然后加入乙醇，充分搅拌，静置过夜后滤过，滤液经减压回收溶剂至无醇味，水浴浓缩制得相对密度为1. 03 1. 05g/mL浓缩药液；2)按照处方比例，称取丁香，硇砂和乳香，粉碎，过三号筛，置超临界流体萃取装置中， 制得萃取物；3)按照处方比例，称取人造麝香，血竭和樟脑，采用超微粉碎工艺，粉碎成粒径不超过 200 μ m的细粉；4)按照处方比例，称取聚乙烯醇、聚丙烯酸钠I、聚丙烯酸钠II和明胶，依次加入到步骤1)的提取液中，60 80°C恒温条件下连续搅拌，使加入的辅料完全溶解并混合均勻；5)称取羧甲基纤维素，高岭土，聚乙烯吡咯烷酮，山梨醇，量取甘油，依次加入到步骤4) 混合药液中，60 80°C恒温条件下连续搅拌，使辅料与药液混合均勻；6)取步骤2)的萃取物，步骤3)的细粉，量取氮酮，依次加入到步骤5)的混合物中，搅拌均勻，超声消泡，趁热均勻涂布于背衬材料上，冷至室温，切割成块，放置隔离薄膜，包装，即得所述的巴布膏剂。
6.根据权利要求5所述的一种制备治疗乳腺小叶增生的巴布膏剂的方法，其特征在于步骤1)中淫羊藿和急性子加入8倍药材总质量的水，浸泡0. 5h，煎煮提取2小时，滤过； 滤渣再加6倍量的水，煎煮提取1小时，滤过；合并2次滤液，减压浓缩至40°C下相对密度为1. 05 1. 06的药液，搅拌状态下缓缓加入质量浓度95%药用乙醇，使含醇量为60%，充分搅拌，静置过夜后滤过，滤液经减压回收溶剂至无醇味，继续水浴浓缩至40°C下相对密度为 1. 03 1. 05的药液。
7.根据权利要求5所述的一种制备治疗乳腺小叶增生的巴布膏剂的方法，其特征在于步骤2)中萃取条件为温度50°C，萃取压力20MPa条件下，以流量为6K份/h的(X)2进行超临界萃取，萃取时间1.证。
全文摘要
本发明涉及一种属于中药领域，尤其涉及一种治疗乳腺小叶增生的中药外用药组合物和巴布膏剂及制备方法。治疗乳腺小叶增生的中药外用药组合物，由以下成分组成淫羊藿10～15份，丁香2～8份，人造麝香0.1～0.3份，血竭0.1～0.5份，硇砂0.1～0.4份，急性子10～15份，乳香2～5份，樟脑0.1～0.5份。全方配伍，透肤入里，行气活血、通络解毒、化瘀消痰、软坚散结，以消乳房肿块。采用煎煮提取、CO2超临界萃取等先进提取工艺进行有效成分的提取，采用超微粉碎处理直接入药的微量、贵重药材；并采用水溶性高分子材料制成外用巴布膏，剂型先进，载药量较大，使用方便，且贴敷舒适度高。该外用制剂用于治疗乳腺小叶增生，并能够预防、缓解经前胸乳胀痛。
文档编号A61K33/20GK102188580SQ201110119128
公开日2011年9月21日 申请日期2011年5月10日 优先权日2011年5月10日
发明者俞忠明, 寿旦, 戴诗文, 高家鉴 申请人:浙江省中医药研究院