专利名称：斑蝥素及其衍生物在制备肿瘤化疗增敏药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明公开了斑蝥素新的医用途，尤其是斑蝥素及其衍生物在制备肿瘤化疗增敏药物中的应用，属于生物医药领域。
背景技术：
肿瘤细胞在化疗过程中会对一大类结构与功能并无相关性的许多药物产生耐药性，这一现象称为“多药耐药”，肿瘤细胞多药耐药性的获得与细胞表面各种ATP结合盒式载体蛋白的表达密切相关，在人类染色体中，有大约50种ABC载体基因，其中以MDRl基因所编码的P—糖蛋白在肿瘤细胞中介导的耐药性最为广泛。目前认为有两个机制参与了恶性肿瘤中MDRl基因的上调。一个是MDRl基因的启动子可通过环境因素被激活，另一个主要机制是MDRl启动子上CpG位点的甲基化和去甲基化。P-gp对保护机体免受外源性毒素的侵害，排泄其代谢产物，转化内源性有害物质等有重要生理意义。然而，在肿瘤细胞中由于P-gp的过度表达，使得细胞毒性药物被泵出细胞外，细胞内的药物浓度下降，从而产生耐药性，而且MDR程度与MDRl的过度表达呈正相关。目前，已发现的逆转肿瘤多药耐药的P-gp蛋白功能抑制性药物即肿瘤化疗增敏剂，主要有钙通道阻断剂、反义RNA、核酶等。但它们都有致命的弱点，已发现的阻断P-gp泵的药物，由于毒副作用大，较难在临床上应用(Sharma V et al. Chem Rev. 1999，99:2545 2560.)。要在体内将反义核糖核酸和核酶只转染给肿瘤细胞而不进入其它组织，技术上有相当难度。因此全面了解人肿瘤细胞中MDRl基因与肿瘤耐药性的关系， 筛选出高效、低毒的化疗增敏剂和耐药性逆转剂是目前肿瘤治疗中亟待解决的问题。斑蝥素(cantharidin，CA)是广泛存在于1500多种斑蝥体内的一种天然防御性毒素。斑蝥属芜青科昆虫，性寒味辛，为剧毒中药材，除具有抗癌活性外，尚有抗病毒、壮阳、 升高白细胞等多种活性。斑蝥素衍生物的活性研究情况表明(曾文南，卢懿.斑蝥素及其衍生物的合成与活性研究进展.有机化学.2006年，26(5) :579飞91)，斑蝥素(见
图1)的构效关系如 (1)双环[2. 2. 1]庚烷是斑蝥素的基本骨架环，除去2-C或3-C上的甲基不会影响其活性， 在这个位点上可以引入其它较大的取代基，因此在这个位点上有很大的结构改造空间；l-c 或4-C上引入取代基会使其活性降低，但最近的研究表明，在l-c位具有绝对立体构型的斑蝥素衍生物对PP2B具有良好的抑制选择性；5-c或6-C上可以引入取代基，5- C和6- C之间也可以是双键；7-氧桥键是必不可缺的，可能是氧原子能和PPl和PP2A形成氢键的缘故。(2)酸酐环上的氧原子被氮原子取代之后，对PPl和PP2A的抑制作用显著降低；氧原子被硫原子取代之后，不会影响其对PPl和PP2A的抑制作用；酸酐开环明显改变其对PPl 和PP2A的抑制作用，酸酐部分还原则会失去对PPl和PP2A的抑制作用。在一系列斑蝥素衍生物中，目前比较受关注的有以下几种。去甲基斑蝥素(Norcantharidin，NCTD)是斑蝥素的合成衍生物，是根据鞘翅目芫
3菁科昆虫斑蝥的抗癌有效成分斑蝥素的化学结构，去除1，2位甲基人工合成而得，其特点能明显减轻斑蝥素强烈的泌尿系统刺激性，保持较强的抗肿瘤活性和独特的升高白细胞作用，主要适用于原发性肝癌的治疗，效果较好。甲基斑蝥胺(N-methylcantharidimide)和羟基斑蝥胺(N-hydroxycantharidimide) 系斑蝥素的一种酰亚胺基衍生物。甲基斑蝥胺和羟基斑蝥胺的毒副作用大大降低。动物实验表明，羟基斑蝥胺的抗癌作用与斑蝥素相似，但其毒性仅为斑蝥素的五百分之一。斑蝥酸钠是斑蝥素与氢氧化钠共热时水解生成(王泽民.当代结构药物全集[M] 北京北京科学技术出版社，1993 2125 2126)。斑蝥酸钠不仅保持了斑蝥素特有的抗癌活性，且毒副作用比斑蝥素小，而且还可提高肿瘤患者的
免疫功能(梁枫，王明艳.斑蝥酸钠的研究进展.江西中医学院学报，2006， 18(1) :67-68)。总之，以往对于斑蝥素及其衍生物药理作用的认识主要集中在其抗肿瘤作用，但本发明却发现斑蝥素及其衍生物具有多药耐药逆转作用，可减少药物向细胞外的泵出，因而具有化疗增敏作用。
发明内容
本发明公开一种斑蝥素及其衍生物在制备肿瘤化疗增敏药物中的用途，用于增强肿瘤对治疗药物的敏感性。本发明所涉及斑蝥素及其衍生物，具有以下通式
权利要求
1.斑蝥素结构修饰物在制备肿瘤化疗增敏剂中的用途，其中所述斑蝥素结构修饰物为符合如下结构通式的下列化合物其中R为CH3, X1, X2均为0H，Y为0，则此化合物为斑蝥酸； 或R为CH3, X1, X2均为0H，Y为H2,则此化合物为脱氧斑蝥酸；或 R 为 H，^C1 为 HN-CH2CH20CH2CH20CH3，X2 为 0H，或 ^C1 为 0H，X2 为 HN_CH2CH20CH2CH20CH3， Y为0，则此化合物为甲基乙二醇乙基去甲斑蝥胺；或 R 为 H，^C1 为 HN-CH2C0_NHCH2C00H，X2 为 0H，或 ^C1 为 0H，X2 为 HN-CH2C0_NHCH2C00H，Y 为0，则此化合物为甘氨酸二肽去甲斑蝥胺酸；或R为H，Xp &均为0H，Y为H2,则此化合物为去甲脱氧斑蝥酸； 或R为H，Xp &均为ONa，Y为0，则此化合物为去甲斑蝥酸钠。
2.权利要求1所述的肿瘤为肝癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、宫颈癌、肾癌、 前列腺癌。
3.一种肿瘤治疗增敏制剂，其中含有如权利要求1中所述斑蝥素结构修饰物之一的化合物。
4.如权利要求3的肿瘤治疗增敏制剂，其中，所述的制剂为口服剂或者注射剂。O
全文摘要
本发明公开了斑蝥素及其衍生物在制备肿瘤化疗增敏药物中的用途，用于增强肿瘤对治疗药物的敏感性。本发明涉及的化合物及其衍生物均具有降低各种肿瘤细胞中MDR基因转录及表达的作用，并进而抑制多药耐药的发生，显示较强的肿瘤化疗增敏作用。
文档编号A61K38/05GK102210668SQ20111012338
公开日2011年10月12日 申请日期2008年7月23日 优先权日2008年7月23日
发明者乌垠, 于春雷, 孟祥颖, 李玉新, 郑丽华, 鲍永利 申请人:东北师范大学遗传与细胞研究所