专利名称：(S)-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-L-脯氨酰-L-丙氨酰-L-氨基酸及其 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种人工合成的化合物及其制备方法和应用，特别是涉及一类(S)-4，5，6，7-四氢-311-咪唑并[4，5-c]吡啶- 6-甲酰-L-脯氨酰-L-丙氨酰-L-氨基酸，本发明还涉及其制备方法和在制备溶血栓药物中的应用。
背景技术：
P6A(ARPAK)为纤维蛋白P链降解产物之一，具有溶血栓活性。在P6A的代谢研究中发现了代谢产物PAK。在大鼠动静脉旁路插管溶血栓模型上，PAK的溶血栓活性比母体P6A强。按照一般的认识，多肽在体内都会迅速降解。通过PAK的结构修饰延缓体内降解速率和提高溶血栓活性，是寡肽溶血栓药物研究的重要途径。菠菜素(Spinacine)具有类似Ang II抑制剂的抑制功能,与血栓及高血压等心血管疾病的发病密切相关。按照一般的认识，含多肽的两亲性分子，例如杂环修饰的多肽，在适当的条件下通过分子间非共价键相互作用可发生自组装，形成纳米结构。借助纳米结构可改善多肽在体内的输送、延缓多肽在体内的降解速率和提高多肽的体内活性。根据这些认识，发明人提出了本发明。
发明内容
本发明要解决的第一个技术问题是，提供通式为I的化合物(3a_r)
权利要求
1.一种通式为I的化合物
2.一种制备权利要求I所述的化合物的方法，其特征在于包括以下步骤 1)在二环己基碳二亚胺(DCC)和N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)存在下Boc-Pix)在无水THF 中与 Ala 缩合为 Boc-Pro-Ala ； 2)在DCC和HOBt存在下AA-OBzl在无水THF中与Boc-Pro-Ala缩合为Boc-Pro-Ala-AA-OBzl ； 3)在氯化氢_乙酸乙酯溶液Boc-Pro-Ala-AA-OBzl脱去Boc生成Pro-Ala-AA-OBzl； 4)在EDC和HOBt存在下(S)-3，5-二(叔丁氧羰基)_4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸在无水二氯甲烷中与Pro-Ala-AA-OBzl缩合为(S)_3，5_ 二(叔丁氧羰基)-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-L-脯氨酸-L-丙氨酸-氨基酸苄酷； 5)在C/Pd存在下(S)-3，5-二(叔丁氧羰基)_4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5_c]吡啶-6-甲酰-L-脯氨酸-L-丙氨酸-氨基酸苄酯在甲醇溶液中脱去OBzl生成(S)-3，5-二(叔丁氧羰基)-4，5，6，7_四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-L-脯氨酸-L-丙氨酸-氨基酸； 6)在氯化氢-乙酸乙酯，无水二氯甲烷混合溶液中，(S)-3，5-二(叔丁氧羰基)_4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-L-脯氨酸-L-丙氨酸-氨基酸脱除Boc生成(S)-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶_6_甲酰-L-脯氨酸-L-丙氨酸-氨基酸，即得。
3.权利要求I所述的化合物在制备溶血栓药物中的用途。
全文摘要
本发明公开了一种化合物(S)-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-L-脯氨酰-L-丙氨酰-L-氨基酸，即通式为I的化合物及其制备方法和在制备溶血栓药物中的应用。本发明在大鼠颈动静脉旁路插管血栓模型上评价本发明化合物的溶血栓作用以及自主装性能，体外和体内溶血栓活性试验表明，本发明通式I所示的多肽化合物具有优秀的溶血栓活性，可作为在制备溶血栓药物上应用。
文档编号A61K38/06GK102796167SQ201110139398
公开日2012年11月28日 申请日期2011年5月26日 优先权日2011年5月26日
发明者赵明, 彭师奇, 孙能彪 申请人:首都医科大学