专利名称：一种注射用阿格拉宾二甲胺盐酸盐冻干制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种注射用阿格拉宾二甲胺盐酸盐冻干制剂及其制备方法。
背景技术：
阿格拉宾是由哈萨克斯坦科学家S.M.阿德克诺夫从当地苦艾属植物亮绿蒿的花瓣和叶子中提取得到的一种具有生物学活性的倍半烯萜类内酯(1H0P-环氧-13-a - 二甲氨基-愈创3-(4)-烯-6，12-内酯)，研究发现该化合物具有抗肿瘤活性，目前主要用于治疗肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌。阿格拉宾二甲胺盐酸盐冻干粉针制剂为1996年哈萨克斯坦塔比法尔公司开发，由于其倍半烯萜类内酯结构的存在，导致该制剂存在很大稳定性问题。中国专利 CN97181524. 0中公开了从Artemisia glabella Kar. et Kir中提取树脂、纯化、色谱分离、重结晶、胺化和氢氯化得到氨基阿格拉宾盐酸盐，再进一步重结晶、干燥、冻干制备阿格拉宾二甲胺盐酸盐冻干粉针的过程，通过改进胺化及氢氯化过程及从天然原料中提取阿格拉宾的装置，解决高能耗，目标产物收率低的技术问题。中国专利申请CN200680055852. 4中也公开了上述过程，并对树脂的提取条件、色谱分离条件和二甲胺阿格拉宾合成条件进行了重点研究，以达到不使用毒性试剂并显著降低处理持续时间的目的。但现有技术中针对阿格拉宾二甲胺盐酸盐冻干粉针制剂的稳定性研究却鲜有公开。上述两篇文献中仅对阿格拉宾二甲胺盐酸盐冻干制剂的处方及制备方法进行了一种一般性的描述，大致过程即将阿格拉宾二甲胺盐酸盐用无热原性蒸馏水制成2 %的溶液后，经过滤、分装后，在_40°C预冻12或24小时以上，逐渐升温干燥，在55°C左右结束干燥过程。由于阿格拉宾具有倍半萜烯内酯的化学结构，物理化学性质相对不稳定，且阿格拉宾二胺盐对温度、酸碱度和氧化均比较敏感，因此其配制药液以及冻干工艺受到较为苛刻的条件限制。现有技术中，阿格拉宾二甲胺盐酸盐直接溶解于注射用水中，配制成溶液，经过过滤、分装和较长时间在较高温度下(55°C左右)的冻干过程，最终制成冻干粉针，在整个过程造成所得产品有关物偏高。
发明内容
本发明一方面提供一种注射用阿格拉宾二甲胺盐酸盐冻干制剂；另一方面提供了该制剂的制备方法。根据本发明的技术方案制备的注射用阿格拉宾二甲胺盐酸盐冻干制齐U，与现有技术相比，有关物质含量明显降低，具有良好的稳定性。影响药物制剂稳定性的因素很多，pH值、温度、溶剂、氧、金属离子等均会影响药物制剂的稳定性。根据阿格拉宾二甲胺盐酸盐内酯环结构对温度、酸碱度及氧化敏感的特性，本发明的发明人主要从PH值、温度等方面进行了相应的试验改进。发明人在试验研究中发现，调节药液pH在特定范围后冻干所获得的产品稳定性明显提高；进一步优化冻干工艺，降低冻干温度，所得的产物稳定性进一步改善。I.处方筛选设计I. I稳定pH范围筛选称取处方量阿格拉宾二甲胺盐酸盐，用注射用水配成2%浓度溶液(在现有产品基础上，选择了 2%浓度为试验条件)，选用常用的pH调节剂0. lmol/L氢氧化钠调pH(—系列不同PH值药液如表1-1所示)，把调整后的不同PH值药液过滤，分装在I型玻璃瓶中，力口塞，采用一般性冷冻干燥工艺(在-40°C硬化24小时以上，开始升温干燥，第12 13小时，将产物从零下温度转到零上温度，逐渐加热至50°C ±5°C，产物的最终温度不超过60°C，干燥时间为24小时)冻干，出箱轧盖。测定有关物质含量。试验结果见表1-2。表I-IpH值范围处方筛选设计
权利要求
1.一种注射用阿格拉宾二甲胺盐酸盐冻干制剂，其特征在于，所述制剂含阿格拉宾二甲胺盐酸盐和PH调节剂，冻干前pH值为5. 0-6. O。
2.如权利要求I所述的注射用阿格拉宾二甲胺盐酸盐冻干制剂，其特征在于pH调节剂选自碱金属氢氧化物、一元弱酸的钠盐或两者的组合。
3.如权利要求2所述的注射用阿格拉宾二甲胺盐酸盐冻干制剂，其特征在于碱金属氢氧化物选自氢氧化钠、氢氧化钾或二者的组合。
4.如权利要求2所述的注射用阿格拉宾二甲胺盐酸盐冻干制剂，其特征在于一元弱酸的钠盐选自柠檬酸钠、乙酸钠或二者的组合。
5.如权利要求I所述的注射用阿格拉宾二甲胺盐酸盐冻干制剂，其特征在于冻干前PH值为5.5。
6.一种制备注射用阿格拉宾二甲胺盐酸盐冻干制剂的方法，步骤如下 a将阿格拉宾二甲胺盐酸盐用灭菌注射用水溶解至溶液澄清； b加入适量pH调节剂，调节pH值为5. 0-6. 0 ； c将上述澄清液用聚醚砜滤膜除去热原并过滤除菌，分装至I型玻璃瓶中； d经如下过程冷冻干燥制成无菌粉状固体药物制剂 样品在低于共晶点10°C左右冷冻，并保温4 5小时后，控制一定的真空度并以每小时5°C升温干燥，温度升至-30°C至_25°C时，在此温度保温5 6小时，之后以每小时5°C继续升温干燥，产品升温至-10°C至_5°C时，在此温度保温10 12小时，以后以每小时5°C的干燥速率升至18°C，不超过20°C，在高真空状态下干燥2-3小时，结束干燥，预放气通氮气压塞，出箱，轧盖封口，包装即得注射用阿格拉宾二甲胺盐酸盐冻干制剂。
7.权利要求I所述的注射用阿格拉宾二甲胺盐酸盐冻干制剂在非经胃肠道给药治疗癌症中的用途。
全文摘要
本发明涉及一种注射用阿格拉宾二甲胺盐酸盐冻干制剂及其制备方法，该冻干制剂含阿格拉宾二甲胺盐酸盐和pH调节剂，冻干前pH值为5.0-6.0。按照本发明所提供的处方及制备方法制备的注射用阿格拉宾二甲胺盐酸盐冻干制剂，与现有技术相比，有关物质含量明显降低，稳定性提高。
文档编号A61K47/12GK102793676SQ201110139389
公开日2012年11月28日 申请日期2011年5月27日 优先权日2011年5月27日
发明者周桂荣, 李晓花, 郭文敏, 白晓雪, 刘翠艳, 刘峰 申请人:石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司