专利名称：一种硫酸氢氯吡格雷组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物制剂及其制备方法，特别涉及一种硫酸氢氯吡格雷制剂及其制备方法，属于医药生物技术领域。
背景技术：
硫酸氢氯吡格雷，其化学名称为甲基(+)-(S)_a-邻氯苯基-6，7_ 二氢噻吩[3，2-c]吡啶-5 (4H)乙酸酯硫酸氢盐，分子式=C16H16ClNO2S · H2SO4,结构式硫酸氢氯吡格雷在临床上被用作抗血栓药物，选择性地抑制剂二磷酸腺苷(ADP) 与它的血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPlllb/llla复合物的活化，因此可抑制血小板聚集。此外硫酸氢氯吡格雷还能通过阻断由释放的ADP引起的血小板活化，抑制其他激动剂诱导的血小板聚集。硫酸氢氯吡格雷与其他抗血小板药物相比，具有疗效强、 费用低、副作用小等优点。经过十几年的广泛使用，该品种目前已是防治动脉粥样硬化和心脑血管栓塞型不良事件及其并发症的标准治疗药物。硫酸氢氯吡格雷可以各种形态的多晶型结晶存在，本发明涉及的晶型为I晶型，但是现有的硫酸氢氯吡格雷I晶型制剂，在制备过程中存在严重的粘冲现象，且稳定性差，不适合工业化生产。
发明内容
本发明的一个目的在于公开一种药物制剂，本发明另一个目的在于公开该药物制剂的制备方法。本发明药物制剂原料组成为硫酸氢氯吡格雷70 120重量份微晶纤维素50 90重量份甘露醇 45 60 重量份羟丙纤维素 10 25重量份硬脂酸 1 5 重量份二氧化硅8 12重量份。本发明药物制剂原料组成可以优选为硫酸氢氯吡格雷97.875重量份微晶纤维素70重量份甘露醇52重量份
羟丙纤维素18重量份硬脂酸3. 5重量份二氧化硅9. 3重量份。本发明药物制剂原料组成还可以优选为硫酸氢氯吡格雷80重量份微晶纤维素80重量份甘露醇55重量份羟丙纤维素15重量份硬脂酸 2 重量份二氧化硅10重量份。本发明药物制剂原料组成还可以优选为硫酸氢氯吡格雷110重量份微晶纤维素60重量份甘露醇48 重量份羟丙纤维素20重量份硬脂酸4 重量份二氧化硅9重量份。本发明药物制剂原料组成还可以优选为硫酸氢氯吡格雷105重量份微晶纤维素85重量份甘露醇 50重量份羟丙纤维素15重量份硬脂酸3 重量份二氧化硅11重量份。本发明药物制剂原料组成还可以优选为硫酸氢氯吡格雷115重量份微晶纤维素58重量份甘露醇48重量份羟丙纤维素22重量份硬脂酸3. 5重量份二氧化硅9. 3重量份。本发明药物制剂的制备方法包括如下步骤1)将硫酸氢氯吡格雷、微晶纤维素、甘露醇、羟丙纤维素分别过60目筛备用；将硬脂酸、二氧化硅分别过100目筛备用；分别取配方量的硫酸氢氯吡格雷、微晶纤维素、甘露醇以及2/3配方量的羟丙纤维素，等量递加混勻，用干法制剂机过16目筛网制粒，备用；分别称取配方量的硬脂酸、二氧化硅以及1/3配方量的羟丙纤维素加入到上述干颗的粒中， 混勻，用高效液相色谱法检测中间体的含量；幻压片幻薄膜包衣即得本发明药物制剂。本发明药物制剂，以硫酸氢氯吡格雷为主药，配以填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、抗粘剂。
1)微晶纤维素为高度多孔性颗粒或粉末，具有良好的吸水膨胀性、崩解性及优良的可压性，本发明制剂中主要用作填充剂及崩解剂。幻甘露醇为白色、味甜的结晶性粉末，稳定性好且无吸湿性。本发明制剂中用甘露醇与微晶纤维素一起作为填充剂。3)羟丙纤维素在水和有机溶剂中不溶，但在水中可溶胀。由于他的粉末有很大的表面积和孔隙度，故加速了吸湿速度，增加了溶胀性，用于片剂时，使片剂易于崩解。同时， 它的粗糙结构与药粉和颗粒之间有较大的镶嵌作用，使粘结强度增加，从而提高片剂的硬度和光泽度。4)硬脂酸其粉末细腻轻松，有良好的附着性，与颗粒混合后分布均勻且不易分离， 为广泛应用的润滑剂。5) 二氧化硅为轻质白色粉末，具有良好的流动性，对药物有较大的吸附力，本发明制剂中主要作为助流剂及抗粘剂。6)欧巴代薄膜包衣预混粉，为本发明制剂的薄膜包衣材料，包衣后能够使片剂的稳定性提高，易于贮藏。下面实验和实施例用于进一步说明但不限于本发明。实验1 辅料的相容性研究由于微晶纤维素、甘露醇、羟丙纤维素、聚乙二醇6000是进口硫酸氢氯吡格雷片所使用的辅料，所以主要考察硫酸氢氯吡格雷分别与硬脂酸、二氧化硅的相容性。方法称取适量硫酸氢氯吡格雷，分别按20 1比例与硬脂酸、二氧化硅混合均勻，置容器中分别于高温60°C、高湿92. 5%、光照4500LX条件下放置10天，考察有关物质， 结果见表一。表1与辅料相容性试验结果
杂质 (%)原料药与硬脂酸的配伍与二氧化硅的配伍尚温高湿光照尚温高湿光照尚温高湿光照A0. 0570. 0580. 0490. 0520. 0550. 0560. 060. 1050. 046Bl< LOQ< LOQ< LOQ< LOQ< LOQ< LOQ< LOQ< LOQ< LOQC0. 0390. 0300. 0370. 0450. 0350. 0360. 0810. 0390. 035单杂0. 0090. 0120. 0100. 0100. 0070. 0530. 0130. 0070. 007总0. 1050. 1090. 1040. 1140. 0960. 1590. 1530. 1510. 087LOQ表示低于定量限实验结果表明硬脂酸、二氧化硅与硫酸氢氯吡格雷配伍后，在高温60°C、高湿 92. 5%与光照4500LX条件下放置10天有关物质无显著变化，各辅料与硫酸氢氯吡格雷有良好的相容性。实验2:配方筛选实验参考进口硫酸氢氯吡格雷片配方，结合我们的原料药特性，拟选择微晶纤维素、甘露醇、羟丙纤维素、聚乙二醇6000、硬脂酸、二氧化硅作为片芯的辅料，采用干法制粒工艺进行配方筛选。 表2原辅料用量筛选表
^^^^^方号名称 ^^^^^12345硫酸氢氯吡格雷(mg)97.87597.87597.87597.87597.875微晶纤维素(mg)5252707070甘露醇(mg)7070525252羟丙纤维素(mg)1313131818聚乙二醇6000 (mg)2%0000硬脂酸(mg)02%1.5%1.5%1.5%二氧化硅(mg)4%4%4%4%2% 表3配方筛选结果
配方号12345压片情况出片时粘冲、 涩冲片面光滑，但有裂片现象片面光滑，压片易成型片面光滑，压片易成型压片至后期时粘冲崩解时间6-8分钟12-15分钟10-12分钟7-8分钟7-8分钟片子硬度6~8kg6~8kg6~8kg6~8kg6~8kg配方筛选结果表明聚乙二醇6000作为润滑剂，不能解决粘冲问题，而配方中加入适量硬脂酸可以降低颗粒或片子与模孔壁之间的摩擦力，而加入适量的二氧化硅可以改善压片时的粘冲问题，羟丙纤维素适当加大用量可以加快片子崩解，配方4压片易成型，不粘冲、不涩冲，崩解时间适中，故拟采用配方4作为本发明制剂配方。实验3、工艺研究1、压片工艺研究在压片工艺中，压力直接影响片剂硬度、脆碎度、溶出度。由于本发明制剂为薄膜衣片，片芯一般要求硬度在5公斤以上。因此，我们按拟定配方将原辅料混勻后，干法制粒后加适量硬脂酸和二氧化硅，调整压力，压片。分别压制成硬度为44kg、64kg、8-10kg公斤的素片，考察其溶出度，见表4。表4不同硬度素片的溶出结果
硬度4-6kg6-8kg8-10kg5min37. 3832. 1218. 26
权利要求
1. 一种硫酸氢氯吡格雷制剂，其特征在于该药物制剂原料组成为硫酸氢氯吡格雷70 120 重量份微晶纤维素50 --90 重量份甘露醇45- 60重量份羟丙纤维素10 --25 重量份硬脂酸1 -5 ■量份二氧化硅8 12重量份。
2.如权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷制剂，其特征在于该药物制剂原料组成为 硫酸氢氯吡格雷97.875重量份微晶纤维素70重量份甘露醇52重量份羟丙纤维素18重量份硬脂酸3.5重量份二氧化硅9.3重量份。
3.如权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷制剂，其特征在于该药物制剂原料组成为 硫酸氢氯吡格雷80重量份微晶纤维素80重量份甘露醇55重量份羟丙纤维素15重量份硬脂酸2重量份二氧化硅10重量份。
4.如权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷制剂，其特征在于该药物制剂原料组成为 硫酸氢氯吡格雷110重量份微晶纤维素60重量份甘露醇48重量份羟丙纤维素20重量份硬脂酸4重量份二氧化硅9重量份。
5.如权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷制剂，其特征在于该药物制剂原料组成为 硫酸氢氯吡格雷105重量份微晶纤维素85重量份甘露醇50重量份羟丙纤维素15重量份硬脂酸3重量份二氧化硅11重量份。
6.如权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷制剂，其特征在于该药物制剂原料组成为 硫酸氢氯吡格雷115重量份微晶纤维素58重量份甘露醇48重量份羟丙纤维素22重量份硬脂酸3.5重量份二氧化硅9.3重量份。
7.如权利要求1-7任一所述的硫酸氢氯吡格雷制剂的制备方法，其特征在于该硫酸氢氯吡格雷药物制剂的制备方法包括如下步骤1)将硫酸氢氯吡格雷、微晶纤维素、甘露醇、羟丙纤维素分别过60目筛备用；将硬脂酸、二氧化硅分别过100目筛备用；分别取配方量的硫酸氢氯吡格雷、微晶纤维素、甘露醇以及2/3配方量的羟丙纤维素，等量递加混勻，用干法制剂机过16目筛网制粒，备用；分别称取配方量的硬脂酸、二氧化硅以及1/3配方量的羟丙纤维素加入到上述干颗的粒中，混勻，用高效液相色谱法检测中间体的含量；幻压片；幻薄膜包衣即得本发明硫酸氢氯吡格雷制剂。
全文摘要
本发明的一个目的在于公开一种硫酸氢氯吡格雷药物制剂及其制备方法。本发明药物制剂，以硫酸氢氯吡格雷为主药，配以填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、抗粘剂。本发明还提供了硫酸氢氯吡格雷的制备方法，本发明制剂的配方工艺具有良好的重现性和可行性，适合工业化生产。
文档编号A61K9/28GK102309482SQ201110166530
公开日2012年1月11日 申请日期2011年6月20日 优先权日2011年6月20日
发明者齐慧 申请人:海南良方医药有限公司