专利名称：一种晶型稳定的利奈唑胺片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种晶型稳定的利奈唑胺片及其制备方法。
背景技术：
利奈唑胺是一种多晶型化合物，包括晶型I、晶型II、晶型III和晶型IV。在制备含有晶型IV的利奈唑胺片过程中容易发生两个问题I、利奈唑胺晶型IV易转变为利奈唑胺晶型II，尤其在接触到乙醇、异丙醇或水等溶剂时更易发生此转变，导致片剂晶型不稳定。而药物的不同晶型形态会影响药品的生物利用度、安全性或稳定性等。
2、利奈唑胺晶型IV在制备片剂的过程中可压性较差，裂片发生率高，脆碎度难以达到《中国药典》(2010年版)要求。这是由于该型晶体为不规则的片状，晶体的流动性较差所致。由于以上两个问题的存在，获得晶型稳定且片剂脆碎度符合药典要求的利奈唑胺片相对较难。专利CN200680026281. I采用干法制粒后压片、粉末直接压片或原料加聚维酮后用异丙醇湿法制粒再压片等方法制备利奈唑胺片。然而，本发明人在试验中发现，CN200680026281. I方法存在一些缺点干法制粒后压片和粉末直接压片等方法，虽可防止利奈唑胺接触到溶剂后晶型转变，但制剂过程中粉尘易飞扬，造成原料浪费、环境污染等问题；更严重的是物料可压性差，导致裂片、碎片等问题严重，难以得到符合药典要求的片剂。原料加聚维酮后用异丙醇湿法制粒再压片的方法，在制剂过程中物料不可避免地与异丙醇接触，导致利奈唑胺晶型IV不同程度地转变为晶型II，得到的片剂仍然存在利奈唑胺晶型不稳定的问题；因此，提供一种晶型稳定且不裂片的利奈唑胺片十分必要。
发明内容
本发明的目的是提供一种晶型稳定的利奈唑胺片的配方，解决利奈唑胺晶型不稳定，即利奈唑胺晶型IV易转变为利奈唑胺晶型II的问题，同时解决利奈唑胺片裂片的问题。本发明人发现，在利奈唑胺片的配方中加入低熔点蜡质材料，并控制该低熔点蜡质材料的加入比例以及加入方式，可以解决利奈唑胺片晶型不稳定和裂片的问题。所述低熔点蜡质材料在常温下为固态、熔点低于100°c，并可药用。本发明的技术方案是一种利奈唑胺片，含有利奈唑胺晶型IV，其特征是还含有1% 30% (W/W)的低熔点蜡质材料，先将该低熔点蜡质材料熔融再与利奈唑胺晶型IV混合后制片；所述低熔点蜡质材料常温下为固态且熔点低于100°C，并可药用，选自聚乙二醇、泊洛沙姆、闻级脂肪醇、闻级脂肪酸或闻级脂肪酸酷；
优选的低熔点蜡质材料选自聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、单硬脂酸甘油酯、十六醇、十八醇、硬脂酸聚烃氧
(40)酯或硬脂酸。所述低熔点蜡质材料的优选含量为5 % 20 % (W/W)。片剂配方中的低熔点蜡质材料可避免制剂过程中利奈唑胺晶型IV与醇或水等溶剂接触，使利奈唑胺晶型稳定，晶型IV不易转变为晶型II ；另外，该低熔点蜡质材料熔融后，与含有利奈唑胺晶型IV的物料混合制粒，得到的颗粒可压性大大提高，而且由于采用制粒后再压片的方法，提高了物料的流动性与可压性，因此不会发生裂片问题。上述利奈唑胺片，还可含有药物适用的其他辅料，这些辅料包括稀释剂、崩解剂、润滑剂等，如淀粉、乳糖、糊精、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、低取代羧丙基纤维素、羧 甲淀粉钠、交联聚维酮、微粉硅胶、滑石粉或硬脂酸镁。所述其他辅料可以根据需要，在制粒前或制粒后加入，也可以制粒前、后都加入辅料。上述利奈唑胺片，利奈唑胺晶型IV的含量为20% 80% (W/W)。除含有利奈唑胺晶型IV外，还可以含有利奈唑胺的其他晶型，如晶型I、晶型II或晶型III中的一种或多种，利奈唑胺晶型IV与利奈唑胺其他晶型总量的质量比(W/W)不小于I. 5，即晶型IV量/其他晶型总量彡1.5。本发明还提供了一种利奈唑胺片的制备方法，其步骤为I)制粒将低熔点蜡质材料熔融，与利奈唑胺晶型IV混合，制粒，得到颗粒；2)压片将步骤I)所得颗粒压片；还可以在制粒前或制粒后加入药物适用的其他辅料。所述其他辅料可以与含低熔点蜡质材料的利奈唑胺晶型IV颗粒混合均匀后压片；也可以在制粒前先与利奈唑胺晶型IV混合、再加入熔融的低熔点蜡质材料混合，制粒，然后压片。本发明提供的利奈唑胺片，由于在组方中加入了低熔点蜡质材料，避免了制剂过程中利奈唑胺晶型IV与乙醇、异丙醇或水等溶剂的接触，片剂中利奈唑胺晶型稳定，晶型IV不转变为晶型II ;另外，由于采用制粒后再压片的方法，物料的流动性、可压性好，得到的利奈唑胺片溶出度好(大于95% )，无裂片现象，脆碎度符合药典要求。本发明人分别制备了本发明的利奈唑胺片和专利CN200680026281. I的利奈唑胺片，并进行了晶型II与晶型VI比例、脆碎度、溶出度等项目的对比。结果表明，本发明的利奈唑胺片在制备后第O天和第6月均未发现晶型IV转变为晶型II，且未出现裂片，脆碎度符合药典要求，溶出度大于95%。由此，证实了本发明方案的上述技术效果。
图I对照例3制备的利奈唑胺片在制备后第O天的红外图谱。图2对照例3制备的利奈唑胺片在制备后第6月(保藏条件温度25°C，湿度60% )的红外图谱。图3是本发明实施例6制备的利奈唑胺片在制备后第O天的红外图谱。
图4是本发明实施例6制备的利奈唑胺片在制备后第6月(保藏条件温度25°C，湿度60% )的红外图谱。
具体实施例方式下面通过具体的实施例对本发明的方案进行举例说明，实际上，为达到本发明的目的，所用的药物适用的辅料的种类和含量并不局限在下面的实施例中。实施例I利奈唑胺片的制备(制粒后加入辅料)取300g利奈唑胺晶型IV，加入18g硬脂酸聚烃氧(40)酯的熔融液，混合均匀，制颗粒，制得的颗粒外加284g微晶纤维素、174g糊精、80g低取代羧丙基纤维素和4g硬脂酸镁，混合均匀，压片，得到1000片利奈唑胺片。
实施例2 8制备方法同实施例1，所用的原辅料种类及用量见表1，分别制得1000片利奈唑胺片。实施例9利奈唑胺片的制备(制粒前加入辅料)取700g利奈唑胺晶型IV，与92g淀粉、24g微晶纤维素混合均匀后，加入72g聚乙二醇6000的熔融液，混合制颗粒，制得的颗粒外加18g滑石粉、4g硬脂酸镁，混合均匀，压片，得到1000片利奈唑胺片。实施例10利奈唑胺片的制备(制粒前加入辅料)取340g利奈唑胺晶型IV，与39g滑石粉、4g硬脂酸镁、155g乳糖、22g羧甲基淀粉钠混合均匀后，加入240g十六醇的熔融液，混合制颗粒，压片，得到1000片利奈唑胺片。实施例11 (制粒前后均加入辅料)取640g利奈唑胺晶型IV，与41g糊精混合均匀后，加入80g聚乙二醇4000的熔融液，混合制颗粒，制得的颗粒外加25g交联羧甲基纤维素钠、Ilg微晶纤维素、3g硬脂酸镁，混合均匀，压片，得到1000片利奈唑胺片。表I列出了实施例1-11中原辅料种类及用量。对照例I利奈唑胺片的制备根据专利文献CN200680026281. I中实施例9的方法，取利奈唑胺晶型IV和各辅料，混合，直接压片。对照例2利奈唑胺片的制备根据专利CN200680026281. I中实施例13的方法，取利奈唑胺晶型IV和各辅料，混合，干法制粒，压片。对照例3利奈唑胺片的制备根据专利CN200680026281. I中实施例15的方法，取利奈唑胺晶型IV和聚维酮等辅料，混合，用异丙醇湿法制粒，压片。本发明方法与CN200680026281. I方法所得利奈唑胺片的对比实验下面是实施例I 11、对照例I 3中制备的利奈唑胺片在晶型稳定情况、溶出度、脆碎度等方面的比较。I、实验方法分别取上述实施例I 11、对照例I 3中制备的利奈唑胺片各10片，在片剂制备完成后第O天和第6月(保藏条件温度25°C，湿度60% )，分别进行利奈唑胺片中晶型II与晶型VI比例、脆碎度、溶出度等项目的检查。其中，各利奈唑胺片的红外图谱、利奈唑胺片中晶型II与晶型VI比例均采用中国专利201110185795. 4中实施例2的方法(红外光谱法)测定；脆碎度采用《中国药典》2010版附录XG项下的方法测定；溶出度采用《中国药典》2010版附录XC项下的浆法(转速为50rpm,测定时间为30min)进行测定。2、实验结果见表2 ;对照例3制备的利奈唑胺片在制备后第O天、第6月的红外图谱分别见图I、图2，实施例6制备的利奈唑胺片在制备后第O天、第6月的红外图谱分别见图3、图4。图I和图2 (对照例3的利奈唑胺片的红外光谱)中，波数1425. 3cm_1处的吸收峰为利奈唑胺晶型IV的吸收峰，波数1446. 5cm-1处的吸收峰为利奈唑胺晶型II的吸收峰。可以看出对照例3的利奈唑胺片在第O天和第6月均有部分晶型IV转变为晶型II。
图3和图4 (实施例6的利奈唑胺片的红外光谱)中，波数1425. 3cm_1处的吸收峰为利奈唑胺晶型IV的吸收峰，波数1446cm—1附近无吸收峰。可以看出实施例6的利奈唑胺片在第O天和第6月均没有晶型IV转变为晶型II，制剂中晶型稳定。通过表2可以看出I)实施例I 11在第O天和第6月均未检测到利奈唑胺晶型IV转变为晶型II，且未出现裂片，脆碎度符合药典要求，溶出度大于95%。2)对照例 I 3 (专利 CN200680026281. I 方法)采用直接压片法和干法制粒后压片的方法得到的利奈唑胺片(对照例I和对照例
2)，在第O天和第6月均出现了不同程度的裂片现象，脆碎度不符合药典要求。采用原料加聚维酮后用异丙醇湿法制粒再压片的方法，得到的利奈唑胺片(对照例3)，在第O天和第6月都有较多的利奈唑胺晶型IV转变为晶型II ；3、结论按照本发明得到的利奈唑胺片晶型稳定，无裂片现象，脆碎度符合药典要求，溶出度大于95%。表I实施例1-11中原辅料种类及用量
权利要求
1.一种利奈唑胺片，含有利奈唑胺晶型IV，其特征是还含有1% 30% (W/W)的低熔点蜡质材料，选自聚乙二醇、泊洛沙姆、高级脂肪醇、高级脂肪酸或高级脂肪酸酯；先将该低熔点蜡质材料熔融再与利奈唑胺晶型IV混合后制片。
2.权利要求I所述的利奈唑胺片，所述低熔点蜡质材料选自聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、单硬脂酸甘油酯、十六醇、十八醇、硬脂酸聚烃氧(40)酯或硬脂酸。
3.权利要求I所述的利奈唑胺片，所述低熔点蜡质材料的含量为5% 20%(W/W)。
4.权利要求I所述的利奈唑胺片，还含有药物适用的其他辅料，选自淀粉、乳糖、糊精、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、低取代羧丙基纤维素、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、微粉硅胶、滑石粉或硬脂酸镁中的一种或多种。
5.权利要求I 5任一所述的利奈唑胺片，利奈唑胺晶型IV的含量为20% 80%(ff/W)。
6.权利要求I 5任一所述的利奈唑胺片，还含有利奈唑胺晶型I、晶型II或晶型III中的一种或多种；利奈唑胺晶型IV与利奈唑胺其他晶型总量的质量比(W/W)不小于I. 5。
7.一种利奈唑胺晶型IV片的制备方法，其步骤为 1)制粒将低熔点蜡质材料熔融，与利奈唑胺晶型IV混合，制粒，得到颗粒； 2)压片将步骤I)所得颗粒压片； 所述低熔点蜡质材料选自聚乙二醇、泊洛沙姆、高级脂肪醇、高级脂肪酸或高级脂肪酸酯。
8.权利要求7所述的制备方法，在步骤I)中，加入药物适用的其他辅料，先与利奈唑胺晶型IV混合后再与熔融的低熔点蜡质材料混合，制粒。
9.权利要求7或8所述的制备方法，在步骤2)压片前，将药物适用的其他辅料与步骤I)制得的颗粒混合均匀后，压片。
10.权利要求8或9所述的制备方法，所述药物适用的其他辅料选自淀粉、乳糖、糊精、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、低取代羧丙基纤维素、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、微粉硅胶、滑石粉或硬脂酸镁。
全文摘要
一种晶型稳定的利奈唑胺片及其制备方法，含有聚乙二醇、泊洛沙姆、高级脂肪醇、高级脂肪酸等低熔点蜡质材料，将该低熔点蜡质材料熔融后与利奈唑胺晶型Ⅳ混合制片，可避免利奈唑胺片中晶型Ⅳ转变为晶型Ⅱ。经实验证实，本发明的利奈唑胺片晶型稳定，溶出度好，无裂片现象，脆碎度符合药典要求。
文档编号A61K31/5377GK102885788SQ20111020757
公开日2013年1月23日 申请日期2011年7月22日 优先权日2011年7月22日
发明者肖礼海, 曾丹 申请人:重庆华邦制药股份有限公司