专利名称：一种可吸收的止血封闭材料及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种医用止血封闭材料，具体地讲，涉及一种可吸收的止血封闭材料及其制备方法。
背景技术：
外科手术及外伤通常都会造成有血创面，造成大量血液流失，需要及时采用止血手段，以下提供几种常用的外科可吸收性止血材料。1、纤维蛋白胶(Fibrin glue)纤维蛋白胶是由纤维蛋白原、凝血酶、抑肽酶和氯化钙组成。止血作用主要是凝血酶激活纤维蛋白原复制机体的凝血第三阶段。近年临床应用较为广泛的是纤维蛋白封闭剂，是纤维蛋白原结合凝血酶的喷雾装置。使用前需将纤维蛋白原和凝血酶分别溶解，约耗时数分钟，遇难以溶解产品，还要水浴加热，溶解完后还要组装喷雾装置。费时费力，在突发的紧急外科情况下不能及时的使用。另因纤维蛋白胶中的凝血酶来源于人体或动物，则因为其来源有限、成本高而受到限制；而来源于人、牛或猪体内的纤维蛋白，由于是异体/种蛋白，从而易导致的过敏反应以及动物源性感染疾病的发生。并且，纤维蛋白胶应用在湿润组织创面时的粘附性较弱，不能对活动性出血进行有效的控制。2、氧化纤维素(Oxidized Cellulose)、氧化再生纤维素(Oxidized regenerated cellulose)止血纱布氧化纤维素是纤维素衍生物的一种。其止血机制是通过材料吸水的特性而浓缩血液，启动凝血机制；同时，酸性羧基与血红蛋白狗结合，使血液产生酸性正铁血红素，形成棕色胶块，封闭毛细血管末端而止血。氧化再生纤维素与氧化纤维素的止血机制相同。氧化纤维素为人工合成。正常的人体因缺乏代谢氧化纤维素的酶而对该类产品吸收速度相对较慢，一般为3 6周。临床上可引起局部的感染及影响局部组织愈合。由 Nagamatsu的实验结果提示氧化纤维素的酸性可能引起神经纤维变性，应避免对外围神经直接使用大量氧化纤维素。氧化纤维素有很强的吸水性，在骨腔及颅骨内由于吸收血液，体积膨胀可产生神经压迫症状，临床应用也受到限制。3、可吸收性明胶海绵及胶原蛋白海绵明胶海绵来源于动物组织的提取物，它的主要成分为动物胶原。它的亲水性和多孔结构可迅速吸收血液中的水分而浓缩血液，从而达到止血的目的。但是，明胶是来源于动物的胶原提取物，含异种蛋白，易引起过敏反应，临床上可引起病人发热等症状；同时，人体对明胶海绵的吸收一般为6-12周左右，因此会增加伤口的感染率。胶原蛋白海绵亦来源于动物的胶原提取物。除可以通过吸收血液中的水分而浓缩血液外，还可以通过激活内源性凝血机制而促凝。同明胶海绵一样，胶原蛋白海绵的原料来源于动物，为异种蛋白；且人体对它吸收时间一般3-4周，临床上表现为病人过敏反应和伤口易感染的并发症，故临床使用受到很大局限。
4、生物多聚糖类产品近年来，生物多聚糖类产品发展迅速，受到关注。目前用于止血的天然生物多聚糖类产品是植物多聚糖和壳聚糖。它们的生物相容性好，无毒、无刺激，不易引起机体的过敏反应，同时不会引起感染动物源性疾病。(1)壳聚糖/甲壳素类产品壳聚糖/甲壳素的产品代表性的是高膨溶壳聚糖海绵，是以天然海洋生物提取物壳聚糖为原料，采用先进的生物工程技术制作而成。壳聚糖有较好的吸水性，可以引发并加速启动自身的凝血机制而促凝，因此可以成为外用的止血剂。但是，由于人体内缺乏将其迅速有效降解的酶，尚无法在外科手术中使用。目前，国内外尚未见将其作为III类的止血材料用于临床外科术中止血的报道。专利申请号200480023477. 6 (国际申请号PCT/ US2004/019043)提供了一种止血材料，为微孔多糖微球沉积到壳聚糖上形成，两者均具有亲水性和可生物降解性，且具有相似的生物相容性和止血机理，结合后产生了比壳聚糖本身更为优秀的止血材料。但这种方法由于受制于壳聚糖为纤维、泡芙、无纺织物等形态，故无法实现在体内及体腔深部的使用。(2)淀粉多聚糖-Arista 2002年，美国的Medafor公司研发的一种称为Arista 的可吸收性止血材料(美国专利US6060461)，其有效成分是多微孔多聚糖，包括葡聚糖。该多微孔(Microporous Polysaccharide Hemospheres,MPH)多聚糖是从纯化的天然植物淀粉中提取制备的、粉状、 具有生物相容性的颗粒，不含有任何动物源或人源性的成份，因此可以避免过敏风险。MPH 颗粒具有亲水性分子滤网的作用，通过聚集血液中的固体成分，如血小板、红细胞、白蛋白、 凝血酶和纤维蛋白原等血浆蛋白，在颗粒周围形成一种胶状混合物，从而加速了自然凝血过程。MPH通过让血液缩水来产生快速和有力的血凝块。大大缩短手术中用于止血的时间。 由于可以被人体内的淀粉酶分解代谢，术后7-14天即完全分解，不会在手术区遗留引起并发症。Arista 可吸收性止血材料由可溶性的淀粉与表氯醇反应制得，带有羟基的表氯醇与淀粉分子作用生成乙基丙三醇，可以使淀粉分子交联成三维网状结构。Arista 止血材料可以说是现今行之有效的止血粉剂之一，但是它本身仍然存在着一些问题。首先，从应用面上，这种止血材料主要还是局限于皮肤或软组织创面的止血， 对体腔深部的组织器官如胃镜、肠镜及腹腔镜等微创手术时尚缺乏有效的手段；第二，从制备方法上，表氯醇为无色油状液体，有刺激性的像醚和氯仿的气味，有毒性和麻醉性，因此对环保不利，生产成本亦较高；第三，从止血效果上，它的吸水性不够强，吸水倍数低，且吸水的速度较慢，特别对活动性出血止血效果欠佳。第四，它的粘度低，吸水后形成的凝胶粘性差，因此与血作用后形成的凝血块与组织的粘附性差，不能对破损的组织、血管产生有效的粘性封堵，因而影响止血的效果。中国专利CN101361986A公开了一种变性淀粉可吸收性止血材料及其制备方法， 常温下该止血颗粒吸水饱和时的粘性功为60-100g · mm，粘性功较低，与血作用后形成的凝血块与组织的粘附性较差，对出血量较大的情况如主动脉出血的止血效果不理想。鉴于此，特提出本技术方案。
发明内容
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本发明的一个目的在于提供一种局部的止血封闭材料，该止血封闭材料可直接作用于血创面，止血速度快、效果好，生物相容性好，可被人体及动物体所吸收，还可防止组织液或淋巴液的渗处。本发明的另一个目的在于提供一种可吸收性止血封闭材料的制备方法。为实现本发明的第一个目的，采用如下技术方案一种可吸收的止血封闭材料，由聚乙烯吡咯烷酮类物质中的之一、两种或两种以上的混合物组成；所述止血封闭材料的分子量为2，000 20，000, 000 ；所述止血封闭材料的粒径为10 800 μ m。所述聚乙烯吡咯烷酮类包括聚乙烯吡咯烷酮、共聚乙烯吡咯烷酮和交联聚乙烯吡咯烷酮。所述共聚乙烯吡咯烷酮为聚乙烯吡咯烷酮_醋酸乙烯酯共聚物。聚乙烯吡咯烷酮和交联聚乙烯吡咯烷酮的结构式为所述止血封闭材料由共聚乙烯吡咯烷酮与聚乙烯吡咯烷酮的混合物组成，共聚乙烯吡咯烷酮与聚乙烯吡咯烷酮的质量百分比为0. 1 0. 9 0. 1 0. 9 ；优选为0. 2 0.8 0. 8 0. 2 ；最优选为 0. 5 0.5。所述止血封闭材料由共聚乙烯吡咯烷酮与交联聚乙烯吡咯烷酮的混合物组成，共聚乙烯吡咯烷酮与交联聚乙烯吡咯烷酮的质量百分比为0. 1 0. 9 0. 1 0. 9 ；优选为 0.2 0.8 0. 8 0. 2 ；最优选为 0. 3 0.7。所述止血封闭材料由聚乙烯吡咯烷酮与交联聚乙烯吡咯烷酮的混合物组成，聚乙烯吡咯烷酮与交联聚乙烯吡咯烷酮的质量百分比为0. 1 0.9 0. 1 0.9 ；优选为0.2 0.8 0. 8 0. 2 ；最优选为 0. 3 0.7。所述止血封闭材料由共聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯吡咯烷酮的混合物组成，共聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮与聚乙烯吡咯烷酮的质量百分比为 0.05 0.9 0.05 0.9 0. 05 0. 9 ；优选为 0. 1 0. 8 0. 1 0. 8 0. 1 0. 8 ；最优选为 0. 4 0. 2 0. 4。优选的止血封闭材料的分子量为2，000, 000-20, 000, 000。所述止血封闭材料的粒径优选为50 500 μ m,粒径为50 500 μ m的颗粒占总颗共聚乙烯吡咯烷酮的结构式为粒的质量百分含量不低于96%。所述止血封闭材料的粒径最优选为100 250 μ m。止血封闭材料的粒径越大，沉降速度越快，反之，止血封闭材料的粒径越小，分散速度越快，本发明中止血封闭材料的粒径范围，可以使沉降作用和分散作用达到了一个很好的平衡状态，当止血封闭材料作用于血创面时，止血封闭材料在血液中能快速地沉降并充分地分散，加快了止血速度，增强了止血效果。本发明的止血封闭材料的粘度大，粘性功大，与血液作用后形成的凝血块与组织器官的粘附性强，对破损的组织、器官、血管能产生有效的机械性封堵作用，具有非常好的止血效果。所述的止血封闭材料为多孔颗粒或无孔颗粒。
上述无孔颗粒包括球形颗粒和粉末状颗粒。本发明的止血封闭材料可以制作成多孔型和无孔型，多孔型的止血封闭材料表面积大，止血速度快，在突发性的紧急外科情况下，止血的效果突出，无孔型的止血封闭材料吸水倍数高，针对出血量大的情况，是一种止血效果非常好的止血剂。本发明的止血封闭材料，考虑到各种出血情况及止血需要，如出血量的大小、出血的位置、急救等，根据聚乙烯吡咯烷酮类物质中不同物质各自不同的物理化学性质，选择不同的组分及配比，制备出多孔或无孔的多种剂型的止血封闭材料，针对性强。所述止血封闭材料的吸水倍率为7. 3-10. 8ml/g ；25°C时，浓度为10%的止血封闭材料的水溶液的粘度为11. 2 198. 3mPa · s，浓度为20%的止血封闭材料的水溶液的粘度为27. 1-1386. ImPa · s ；25°C时，浓度为10 %的止血封闭材料的水溶液的粘性功为 63. 9-320. 6g ·πιπι，浓度为20%的止血封闭材料的水溶液的粘性功为157. 4 496. 3g ^mm0为实现本发明的第二个目的，采用如下技术方案提供了一种可吸收的止血封闭材料的制备方法，该制备方法包括以下步骤聚乙烯吡咯烷酮类物质的预处理、制粒、筛分后即得成品，所述制粒是将预处理后的聚乙烯吡咯烷酮类物质中的之一、两种或两种以上的混合物混合均勻并干燥后置于沸腾机内，在80°C 90°C下，加入少量蒸馏水，用热空气干燥，制成松散多孔颗粒，或将预处理后的聚乙烯吡咯烷酮类物质中的之一、两种或两种以上的混合物置于喷雾干燥机内，在 100°C 110°C下干燥成粉末后，置入滚丸机内，加入蒸馏水制备成相对致密的无孔颗粒。所述的预处理是将聚乙烯吡咯烷酮或共聚乙烯吡咯烷酮用蒸馏水溶解后，经过滤除去微生物和杂质，或是将交联聚乙烯吡咯烷酮用蒸馏水洗涤，除去杂质。制粒的物理过程为聚乙烯吡咯烷酮类物质中的之一、两种或两种以上的混合物在容器中呈环形流化状态，受到经过净化后的加热空气预热和混合，将蒸馏水雾化喷入，使若干粒子聚积成含蒸馏水的团粒，由于热空气对物料不断干燥，使团粒中的水份蒸发，凝固，此过程不断重复，形成均勻的松散多孔球状颗粒；制备相对致密的无孔颗粒是将将预处理后的聚乙烯吡咯烷酮类物质中的之一、两种或两种以上的混合物雾化喷出，与经过净化后的加热空气相遇，使混合物迅速干燥形成均勻的粉末，将粉末置入制丸容器中呈环形流化状态，加入雾化蒸馏水，粉末在容器内做离心运动形成致密的无孔颗粒。所述的止血封闭材料的用途，用于人体及动物出血的止血材料及封闭材料，包括有血创面的出血的止血、体表及体腔内的组织及器官的出血的止血、动脉及较大静脉的出血的止血、外科手术中的止血及防止组织液和淋巴液的渗出。所述的止血封闭材料的用途，还用于可吸收性外用创面保护材料和促进组织愈合材料。本发明的止血封闭材料的作用机理，是通过快速地使血创面周围的血液缩水，聚集血液中的固体成分，如血小板、红细胞、白蛋白、凝血酶和纤维蛋白原等血浆蛋白，形成凝血块，并紧紧粘附到破损的血管口 ；聚乙烯吡咯烷酮类物质可与组织创面的蛋白质上的氨基活性氢发生络合作用形成氢键，牢固地与组织黏附且不易脱落，不仅能够迅速止血，还能起到组织封闭的作用，可有效控制活动性出血和防止创面组织液和淋巴液的渗出。该止血封闭材料术后1-5周可被完全吸收，对人体无任何副作用，不会影响伤口的愈合，不会增加伤口的感染率，安全性强。聚乙烯吡咯烷酮类物质均为临床上广泛使用的药用辅料，对皮肤、粘膜和眼睛没有任何刺激，生物相容性好，安全性强，不会引起伤口感染、过敏反应或其它病症，可以减轻疼痛，促进组织或器官生长、加快伤口的愈合。并且本发明的止血封闭材料可以拓宽到其他药用辅料，利用其普遍所知的性质制成安全可靠的止血材料。本发明的止血封闭材料所用原料来源广、成本低，制备方法简单，生产成本低，有利于大范围的推广应用。与现有技术相比，本发明提供的一种可吸收止血封闭材料的有益效果是本发明的可吸收止血封闭材料，可直接作用于血创面，吸水倍率和吸水的速度明显高于现有止血材料，止血速度快。另外，本发明与其他止血产品比较具有更大的粘度和更强的组织粘附性，止血的同时还能进一步起到封堵破损组织及血管的作用，因而明显提高了止血效果。此外，选用的聚乙烯吡咯烷酮类原料为国内外医疗界广泛使用的药用辅料，可被人体及动物体吸收，对人体无任何副作用，不会增加伤口的感染率，安全性高、生物相容性好，生产成本低，因此，产品具有可靠的安全性和临床推广价值。
具体实施例方式下面通过具体实施例对本发明的发明内容做进一步说明，但并不因此而限定本发明的内容。实施例1一种可吸收性止血封闭材料，将分子量为45，000 70，000共聚乙烯吡咯烷酮溶解后，置于调浆罐内，加入蒸馏水，在常温下经过滤除去微生物和杂质，干燥后转入沸腾机内在80°C下，加入蒸馏水，用热空气干燥，制成松散的多孔颗粒，然后筛分(1号样品)。该产品的颗粒粒径为10 800 μ m，其中，粒径在50 500 μ m的颗粒占总颗粒量不低于96%， 进一步优选粒径在100 250 μ m。25°C，10%溶液粘度为21. 7mPa · s，25°C，20%溶液粘度为73. ImPa · s，10%溶液的粘性功为100. 6g · mm，20%溶液的粘性功为210. Ig · mm。实施例2一种可吸收性止血封闭材料，将分子量为1，000, 000 1，500, 000的聚乙烯吡咯
烷酮经过预处理后不进行干燥处理，将聚乙烯吡咯烷酮浆液置于喷雾干燥机内在100°C下， 进行干燥，制成粉末，然后置入制丸机内，加入雾化蒸馏水，粉末在抛丸机内作离心运动使粉末的粒径逐渐增大，制备出相对致密的无孔颗粒，然后筛分(2号样品)。该产品的颗粒粒径为10 800 μ m，其中，粒径在50 500 μ m的颗粒占总颗粒量不低于96 %，进一步优选粒径在100 250 μ m。25°C条件下的10%溶液粘度为198. 3mPa *s，25°C，20%溶液粘度为 1386. ImPa · s, 10%溶液的粘性功为320. 6g · mm，20%溶液的粘性功为496. 3g · mm。实施例3一种可吸收性止血封闭材料，将分子量为300，000 400，000的聚乙烯吡咯烷酮和交联聚乙烯吡咯烷酮按照重量百分比为0.3 0.7的比例称取。聚乙烯吡咯烷酮和交联聚乙烯吡咯烷酮分别预处理将称取的聚乙烯吡咯烷酮置于调浆罐内，加入蒸馏水，在常温下经过滤除去微生物和杂质后，干燥成粉末；称取的交联聚乙烯吡咯烷酮用蒸馏水洗涤后干燥成粉末。将预处理后的聚乙烯吡咯烷酮和交联聚乙烯吡咯烷酮转入沸腾机内在90°C 下，加入蒸馏水，用热空气干燥，制成松散的多孔颗粒，然后筛分(3号样品)。该产品的颗粒粒径为10 800μπι，其中，粒径在50 500μπι的颗粒占总颗粒量不低于96%，进一步优选粒径在100 250 μ m。25 °C，10%溶液粘度为73. 4mPa · s，25°C，20 %溶液粘度为 612. 4mPa · s, 10%溶液的粘性功为180. 7g · mm，20%溶液的粘性功为375. 4g · mm。实施例4一种可吸收性止血封闭材料，将分子量为40，000 60，000的聚乙烯吡咯烷酮和分子量45，000 70，000共聚乙烯吡咯烷酮按照重量百分比为0. 5 0. 5的比例称取，溶解后，置于调浆罐内，加入蒸馏水，在常温下经过滤除去微生物和杂质，并干燥，之后转入沸腾机内在85°C下，加入蒸馏水，用热空气干燥，制成松散的多孔颗粒，然后筛分(4号样品)。该产品的颗粒粒径为10 800 μ m，其中，粒径在50 500 μ m的颗粒占总颗粒量不低于96%， 进一步优选粒径在100 250 μ m。25°C，10%溶液粘度为40. ImPa · s，25°C，20%溶液粘度为180. 7mPa · s，10%溶液的粘性功为70. 7g · mm，20%溶液的粘性功为163. 2g · mm。实施例5一种可吸收性止血封闭材料，将分子量45，000 70，000共聚乙烯吡咯烷酮和交联聚乙烯吡咯烷酮按照重量百分比为0.3 0.7的比例称取。共聚乙烯吡咯烷酮和交联聚乙烯吡咯烷酮分别预处理将称取的共聚乙烯吡咯烷酮置于调浆罐内，加入蒸馏水，在常温下经过滤除去微生物和杂质后，干燥成粉末；称取的交联聚乙烯吡咯烷酮用蒸馏水洗涤后干燥成粉末。将预处理后的共聚乙烯吡咯烷酮和交联聚乙烯吡咯烷酮转入沸腾机内，在 80°C下，加入蒸馏水，用热空气干燥，制成松散的多孔颗粒，然后筛分(5号样品)。该产品的颗粒粒径为10 800 μ m，其中，粒径在50 500 μ m的颗粒占总颗粒量不低于96 %，进一步优选粒径在100 250 μ m。25°C，10%溶液粘度为11. 2mPa · s，25°C，20%溶液粘度为 27. ImPa · s，10%溶液的粘性功为63. 9g · mm，20%溶液的粘性功为157. 4g · mm。实施例6一种可吸收性止血封闭材料，将分子量45，000 70，000的共聚乙烯吡咯烷酮和交联聚乙烯吡咯烷酮以及分子量为300，000 400，000的聚乙烯吡咯烷酮按照重量百分比为0.4 0.2 0.4的比例称取。聚乙烯吡咯烷酮、共聚乙烯吡咯烷酮和交联聚乙烯吡咯烷酮的预处理将称取的聚乙烯吡咯烷酮和共聚乙烯吡咯烷酮溶解后，置于调浆罐内，加入蒸馏水，在常温下经过滤除去微生物和杂质，并干燥；将称取的交联聚乙烯吡咯烷酮用蒸馏水洗涤后干燥成粉末。将预处理后的聚乙烯吡咯烷酮、共聚乙烯吡咯烷酮和交联聚乙烯吡咯烷酮转入沸腾机内在90°C下，加入蒸馏水，用热空气干燥，制成松散的多孔颗粒，然后筛分(6号样品)。该产品的颗粒粒径为10 1000 μ m，其中，粒径在50 500 μ m的颗粒占总颗粒量不低于95%，进一步优选粒径在100 250 μ m。25°C，10%溶液粘度为33. 8mPa-s, 25°C，20%溶液粘度为263. 5mPa · s, 10%溶液的粘性功为134. 3g · mm，20%溶液的粘性功为 301. 2g · mm。实施例7一种可吸收性止血封闭材料，将分子量为2，000 200，000的聚乙烯吡咯烷酮和交联聚乙烯吡咯烷酮按照重量百分比为0.9 0.1的比例称取。聚乙烯吡咯烷酮和交联聚乙烯吡咯烷酮分别预处理将称取的聚乙烯吡咯烷酮置于调浆罐内，加入蒸馏水，在常温下经过滤除去微生物和杂质后，干燥成粉末；称取的交联聚乙烯吡咯烷酮用蒸馏水洗涤后干燥成粉末。将预处理后的聚乙烯吡咯烷酮和交联聚乙烯吡咯烷酮转入沸腾机内在90°C 下，加入蒸馏水，用热空气干燥，制成松散的多孔颗粒，然后筛分。该产品的颗粒粒径为 10 800 μ m，其中，粒径在50 500 μ m的颗粒占总颗粒量不低于96%，进一步优选粒径在 100 250 μ m。25°C，10%溶液粘度为 78. ImPa · s，25°C，20%溶液粘度为 568. 3mPa .s， 10%溶液的粘性功为309. Ig · mm，20%溶液的粘性功为470. 6g · mm。实施例8一种可吸收性止血封闭材料，将分子量为10，000 40，000的聚乙烯吡咯烷酮和交联聚乙烯吡咯烷酮按照重量百分比为0.1 0.9的比例称取。聚乙烯吡咯烷酮和交联聚乙烯吡咯烷酮分别预处理将称取的聚乙烯吡咯烷酮置于调浆罐内，加入蒸馏水，在常温下经过滤除去微生物和杂质后，干燥成粉末；称取的交联聚乙烯吡咯烷酮用蒸馏水洗涤后干燥成粉末。将预处理后的聚乙烯吡咯烷酮和交联聚乙烯吡咯烷酮转入沸腾机内在90°C 下，加入蒸馏水，用热空气干燥，制成松散的多孔颗粒，然后筛分。该产品的颗粒粒径为 10 800 μ m，其中，粒径在50 500 μ m的颗粒占总颗粒量不低于96%，进一步优选粒径在 100 250 μ m。25°C，10%溶液粘度为 36. 8mPa · s，25°C，20%溶液粘度为 104. 6mPa .s， 10%溶液的粘性功为89. 3g · mm，20%溶液的粘性功为196. 3g · mm。实施例9一种可吸收性止血封闭材料，将分子量为40，000 60，000的聚乙烯吡咯烷酮和分子量45，000 70，000共聚乙烯吡咯烷酮按照重量百分比为0. 9 0. 1的比例称取，溶解后，置于调浆罐内，加入蒸馏水，在常温下经过滤除去微生物和杂质，之后转入沸腾机内在86°C下，加入蒸馏水，用热空气干燥，制成松散的多孔颗粒，然后筛分。该产品的颗粒粒径为10 800 μ m，其中，粒径在50 500 μ m的颗粒占总颗粒量不低于96%，进一步优选粒径在 100 250 μ m。25°C，10%溶液粘度为 84. 4mPa · s，25°C，20%溶液粘度为 437. 6mPa .s， 10%溶液的粘性功为309. 5g · mm，20%溶液的粘性功为469. Ig · mm。实施例10一种可吸收性止血封闭材料，将分子量为40，000 60，000的聚乙烯吡咯烷酮和分子量45，000 70，000共聚乙烯吡咯烷酮按照重量百分比为0. 1 0.9的比例称取，溶解后，置于调浆罐内，加入蒸馏水，在常温下经过滤除去微生物和杂质，之后转入沸腾机内在 806°C下，加入蒸馏水，用热空气干燥，制成松散的多孔颗粒，然后筛分。该产品的颗粒粒径为10 800 μ m，其中，粒径在50 500 μ m的颗粒占总颗粒量不低于96%，进一步优选粒径在 100 250 μ m。25°C，10%溶液粘度为 38. 7mPa · s，25°C，20%溶液粘度为 98. ImPa · s,
1010%溶液的粘性功为128. 7g · mm，20%溶液的粘性功为275. 8g · mm。实施例11一种可吸收性止血封闭材料，将分子量2，000, 000 20，000, 000共聚乙烯吡咯烷
酮和交联聚乙烯吡咯烷酮按照重量百分比为0.9 0.1的比例称取。共聚乙烯吡咯烷酮和交联聚乙烯吡咯烷酮分别预处理将称取的共聚乙烯吡咯烷酮置于调浆罐内，加入蒸馏水， 在常温下经过滤除去微生物和杂质后，干燥成粉末；称取的交联聚乙烯吡咯烷酮用蒸馏水洗涤后干燥成粉末。将预处理后的共聚乙烯吡咯烷酮和交联聚乙烯吡咯烷酮转入沸腾机内在86°C下，加入蒸馏水，用热空气干燥，制成松散的多孔颗粒，然后筛分。该产品的颗粒粒径为10 800 μ m，其中，粒径在50 500 μ m的颗粒占总颗粒量不低于96%，进一步优选粒径在 100 250 μ m。25°C，10%溶液粘度为 23. 6mPa · s，25°C，20%溶液粘度为 74. 3mPa · s, 10%溶液的粘性功为96. 5g · mm，20%溶液的粘性功为201. 4g · mm。实施例12一种可吸收性止血封闭材料，将分子量45，000 70，000共聚乙烯吡咯烷酮和交联聚乙烯吡咯烷酮按照重量百分比为0.1 0.9的比例称取。共聚乙烯吡咯烷酮和交联聚乙烯吡咯烷酮分别预处理将称取的共聚乙烯吡咯烷酮置于调浆罐内，加入蒸馏水，在常温下经过滤除去微生物和杂质后，干燥成粉末；称取的交联聚乙烯吡咯烷酮用蒸馏水洗涤后干燥成粉末。将预处理后的共聚乙烯吡咯烷酮和交联聚乙烯吡咯烷酮转入沸腾机内在 90°C下，加入蒸馏水，用热空气干燥，制成松散的多孔颗粒，然后筛分。该产品的颗粒粒径为 10 800 μ m，其中，粒径在50 500 μ m的颗粒占总颗粒量不低于96 %，进一步优选粒径在 100 250 μ m。251，10%溶液粘度为30.711^3· s，25°C，20%溶液粘度为 77. 4mPa · s, 10%溶液的粘性功为70. 4g · mm，20%溶液的粘性功为162. 2g · mm。实施例13一种可吸收性止血封闭材料，将分子量45，000 70，000的共聚乙烯吡咯烷酮和交联聚乙烯吡咯烷酮以及分子量为300，000 400，000的聚乙烯吡咯烷酮按照重量百分比为0.05 0.9 0.05的比例称取。预处理将称取的聚乙烯吡咯烷酮和共聚乙烯吡咯烷酮置于调浆罐内，加入蒸馏水，在常温下经过滤除去微生物和杂质后，干燥成粉末；称取的交联聚乙烯吡咯烷酮用蒸馏水洗涤后干燥成粉末。将预处理后的聚乙烯吡咯烷酮、共聚乙烯吡咯烷酮和交联聚乙烯吡咯烷酮转入沸腾机内在90°C下，加入蒸馏水，用热空气干燥， 制成松散的多孔颗粒，然后筛分。该产品的颗粒粒径为10 ΙΟΟΟμπι，其中，粒径在50 500 μ m的颗粒占总颗粒量不低于95%，进一步优选粒径在100 250 μ m。25°C，10%溶液粘度为32. 8mPa · s，25°C，20%溶液粘度为102. 7mPa · s，10%溶液的粘性功为89. 6g · mm, 20%溶液的粘性功为198. Og · mm。实施例14一种可吸收性止血封闭材料，将分子量45，000 70，000的共聚乙烯吡咯烷酮和交联聚乙烯吡咯烷酮以及分子量为300，000 400，000的聚乙烯吡咯烷酮按照重量百分比为0.9 0.05 0.05的比例分别称取。预处理将称取的聚乙烯吡咯烷酮和共聚乙烯吡咯烷酮置于调浆罐内，加入蒸馏水，在常温下经过滤除去微生物和杂质；称取的交联聚乙烯吡咯烷酮用蒸馏水洗涤。将预处理后的聚乙烯吡咯烷酮、共聚乙烯吡咯烷酮和交联聚乙烯吡咯烷酮分别预处理后不进行干燥处理，置于喷雾干燥机内在110°C下，进行干燥，制成粉末，然后置入制丸机内，加入雾化蒸馏水，粉末在抛丸机内作离心运动使粉末的粒径逐渐增大，制备出相对致密的无孔颗粒，然后筛分。该产品的颗粒粒径为10 ΙΟΟΟμπι，其中， 粒径在50 500 μ m的颗粒占总颗粒量不低于95%，进一步优选粒径在100 250 μ m。 25°C，10%溶液粘度为31. 9mPa · s，25°C，20%溶液粘度为99. 3mPa · s, 10%溶液的粘性功为117. 6g · mm，20%溶液的粘性功为239. 6g ·謹。实施例15一种可吸收性止血封闭材料，将分子量45，000 70，000的共聚乙烯吡咯烷酮和交联聚乙烯吡咯烷酮以及分子量为300，000 400，000的聚乙烯吡咯烷酮按照重量百分比为0.05 0. 05 0.9的比例称取。预处理将称取的聚乙烯吡咯烷酮和共聚乙烯吡咯烷酮置于调浆罐内，加入蒸馏水，在常温下经过滤除去微生物和杂质后，干燥成粉末；称取的交联聚乙烯吡咯烷酮用蒸馏水洗涤后干燥成粉末。将预处理后的聚乙烯吡咯烷酮、共聚乙烯吡咯烷酮和交联聚乙烯吡咯烷酮充分混合后置于沸腾机内在80 90°C下，加入蒸馏水， 制成松散的多孔颗粒，然后筛分。该产品的颗粒粒径为10 ΙΟΟΟμπι，其中，粒径在50 500 μ m的颗粒占总颗粒量不低于95%，进一步优选粒径在100 250 μ m。25°C，10%溶液粘度为95. 5mPa ·8，20%溶液的粘度为1031. 8，10%溶液的粘性功为316. 8g 謹，20%溶液的粘性功为483. 7g · mm。实施例16一种可吸收性止血封闭材料，将分子量为2，000 200，000的聚乙烯吡咯烷酮和交联聚乙烯吡咯烷酮按照重量百分比为0.8 0.2的比例称取。聚乙烯吡咯烷酮和交联聚乙烯吡咯烷酮分别预处理将称取的聚乙烯吡咯烷酮置于调浆罐内，加入蒸馏水，在常温下经过滤除去微生物和杂质后，干燥成粉末；称取的交联聚乙烯吡咯烷酮用蒸馏水洗涤后干燥成粉末。将预处理后的聚乙烯吡咯烷酮和交联聚乙烯吡咯烷酮转入沸腾机内在90°C 下，加入蒸馏水，用热空气干燥，制成松散的多孔颗粒，然后筛分。该产品的颗粒粒径为 10 800 μ m，其中，粒径在50 500 μ m的颗粒占总颗粒量不低于96%，进一步优选粒径在 100 250 μ m。25°C，10%溶液粘度为 79. 3mPa · s，25°C，20%溶液粘度为 570. 5mPa .s， 10%溶液的粘性功为311. 7g · mm，20%溶液的粘性功为361. 2g · mm。实施例17一种可吸收性止血封闭材料，将分子量为10，000 40，000的聚乙烯吡咯烷酮和交联聚乙烯吡咯烷酮按照重量百分比为0.8 0.2的比例称取。聚乙烯吡咯烷酮和交联聚乙烯吡咯烷酮分别预处理将称取的聚乙烯吡咯烷酮置于调浆罐内，加入蒸馏水，在常温下经过滤除去微生物和杂质后，干燥成粉末；称取的交联聚乙烯吡咯烷酮用蒸馏水洗涤后干燥成粉末。将预处理后的聚乙烯吡咯烷酮和交联聚乙烯吡咯烷酮转入沸腾机内在90°C 下，加入蒸馏水，用热空气干燥，制成松散的多孔颗粒，然后筛分。该产品的颗粒粒径为 10 800 μ m，其中，粒径在50 500 μ m的颗粒占总颗粒量不低于96%，进一步优选粒径在 100 250 μ m。25°C，10%溶液粘度为 37. 4mPa · s，25°C，20%溶液粘度为 106. 6mPa .s， 10%溶液的粘性功为89. 9g · mm，20%溶液的粘性功为187. 9g · mm。实施例18一种可吸收性止血封闭材料，将分子量为40，000 60，000的聚乙烯吡咯烷酮和分子量45，000 70，000共聚乙烯吡咯烷酮按照重量百分比为0. 8 0.2的比例称取，溶
12解后，置于调浆罐内，加入蒸馏水，在常温下经过滤除去微生物和杂质，之后转入沸腾机内在86°C下，加入蒸馏水，用热空气干燥，制成松散的多孔颗粒，然后筛分。该产品的颗粒粒径为10 800 μ m，其中，粒径在50 500 μ m的颗粒占总颗粒量不低于96%，进一步优选粒径在 100 250 μ m。25°C，10%溶液粘度为 86. 4mPa · s，25°C，20%溶液粘度为 440. 5mPa .s， 10%溶液的粘性功为320. 2g · mm，20%溶液的粘性功为494. 7g · mm。实施例19一种可吸收性止血封闭材料，将分子量为40，000 60，000的聚乙烯吡咯烷酮和分子量45，000 70，000共聚乙烯吡咯烷酮按照重量百分比为0. 2 0. 8的比例称取，溶解后，置于调浆罐内，加入蒸馏水，在常温下经过滤除去微生物和杂质，之后转入沸腾机内在 806°C下，加入蒸馏水，用热空气干燥，制成松散的多孔颗粒，然后筛分。该产品的颗粒粒径为10 800 μ m，其中，粒径在50 500 μ m的颗粒占总颗粒量不低于96%，进一步优选粒径在 100 250 μ m。25°C，10%溶液粘度为 39. 5mPa ·s，25°C，20%溶液粘度为 99. 31mPa 'S, 10%溶液的粘性功为130g · mm，20%溶液的粘性功为298. 2g · mm。实施例20一种可吸收性止血封闭材料，将分子量45，000 20，000, 000共聚乙烯吡咯烷酮和交联聚乙烯吡咯烷酮按照重量百分比为0.8 0.2的比例称取。共聚乙烯吡咯烷酮和交联聚乙烯吡咯烷酮分别预处理将称取的共聚乙烯吡咯烷酮置于调浆罐内，加入蒸馏水，在常温下经过滤除去微生物和杂质后，干燥成粉末；称取的交联聚乙烯吡咯烷酮用蒸馏水洗涤后干燥成粉末。将预处理后的共聚乙烯吡咯烷酮和交联聚乙烯吡咯烷酮转入沸腾机内在 86°C下，加入蒸馏水，用热空气干燥，制成松散的多孔颗粒，然后筛分。该产品的颗粒粒径为 10 800 μ m，其中，粒径在50 500 μ m的颗粒占总颗粒量不低于96%，进一步优选粒径在 100 250 μ m。25°C，10%溶液粘度为 24. 7mPa · s，25°C，20%溶液粘度为 76. 2mPa · s, 10%溶液的粘性功为97. 3g · mm，20%溶液的粘性功为203. 6g · mm。实施例21一种可吸收性止血封闭材料，将分子量45，000 70，000共聚乙烯吡咯烷酮和交联聚乙烯吡咯烷酮按照重量百分比为0.2 0.8的比例称取。共聚乙烯吡咯烷酮和交联聚乙烯吡咯烷酮分别预处理将称取的共聚乙烯吡咯烷酮置于调浆罐内，加入蒸馏水，在常温下经过滤除去微生物和杂质后，干燥成粉末；称取的交联聚乙烯吡咯烷酮用蒸馏水洗涤后干燥成粉末。将预处理后的共聚乙烯吡咯烷酮和交联聚乙烯吡咯烷酮转入沸腾机内在 90°C下，加入蒸馏水，用热空气干燥，制成松散的多孔颗粒，然后筛分。该产品的颗粒粒径为 10 800 μ m，其中，粒径在50 500 μ m的颗粒占总颗粒量不低于96%，进一步优选粒径在 100 250 μ m。25°C，10%溶液粘度为 31. 9mPa · s，25°C，20%溶液粘度为 78. 6mPa · s, 10%溶液的粘性功为70. 9g · mm，20%溶液的粘性功为164. Ig · mm。实施例22一种可吸收性止血封闭材料，将分子量45，000 70，000的共聚乙烯吡咯烷酮和交联聚乙烯吡咯烷酮以及分子量为300，000 400，000的聚乙烯吡咯烷酮按照重量百分比为0.1 0.8 0.1的比例称取。预处理将称取的聚乙烯吡咯烷酮和共聚乙烯吡咯烷酮置于调浆罐内，加入蒸馏水，在常温下经过滤除去微生物和杂质后，干燥成粉末；称取的交联聚乙烯吡咯烷酮用蒸馏水洗涤后干燥成粉末。将预处理后的聚乙烯吡咯烷酮、共聚乙烯
13吡咯烷酮和交联聚乙烯吡咯烷酮转入沸腾机内在90°C下，加入蒸馏水，用热空气干燥，制成松散的多孔颗粒，然后筛分。该产品的颗粒粒径为10 1000 μ m，其中，粒径在50 500 μ m 的颗粒占总颗粒量不低于95%，进一步优选粒径在100 250μπι，25τ:，10%溶液粘度为 34. 7mPa · s。25°C，20%溶液粘度为 105. 5mPa · s, 10%溶液的粘性功为 91. 6g ·ι πι，20%溶液的粘性功为191. 5g · mm。实施例23一种可吸收性止血封闭材料，将分子量45，000 70，000的共聚乙烯吡咯烷酮和交联聚乙烯吡咯烷酮以及分子量为300，000 400，000的聚乙烯吡咯烷酮按照重量百分比为0.8 0. 1 0.1的比例分别称取。预处理将称取的聚乙烯吡咯烷酮和共聚乙烯吡咯烷酮置于调浆罐内，加入蒸馏水，在常温下经过滤除去微生物和杂质；称取的交联聚乙烯吡咯烷酮用蒸馏水洗涤。将预处理后的聚乙烯吡咯烷酮、共聚乙烯吡咯烷酮和交联聚乙烯吡咯烷酮分别预处理后不进行干燥处理，置于喷雾干燥机内在110°C下，进行干燥，制成粉末，然后置入制丸机内，加入雾化蒸馏水，粉末在抛丸机内作离心运动使粉末的粒径逐渐增大，制备出相对致密的无孔颗粒，然后筛分。该产品的颗粒粒径为10 ΙΟΟΟμπι，其中，粒径在50 500 μ m的颗粒占总颗粒量不低于95%，进一步优选粒径在100 250 μ m。25V, 10%溶液粘度为32. 911^￡1*8，251，20%溶液粘度为101. 7mPa · s，10 %溶液的粘性功为 121. 6g · mm，20%溶液的粘性功为 277. 3g · mm。实施例24一种可吸收性止血封闭材料，将分子量45，000 70，000的共聚乙烯吡咯烷酮和交联聚乙烯吡咯烷酮以及分子量为300，000 400，000的聚乙烯吡咯烷酮按照重量百分比为0.1 0. 1 0.8的比例称取。预处理将称取的聚乙烯吡咯烷酮和共聚乙烯吡咯烷酮置于调浆罐内，加入蒸馏水，在常温下经过滤除去微生物和杂质后，干燥成粉末；称取的交联聚乙烯吡咯烷酮用蒸馏水洗涤后干燥成粉末。将预处理后的聚乙烯吡咯烷酮、共聚乙烯吡咯烷酮和交联聚乙烯吡咯烷酮充分混合后置于沸腾机内在80 90°C下，加入蒸馏水， 制成松散的多孔颗粒，然后筛分。该产品的颗粒粒径为10 ΙΟΟΟμπι，其中，粒径在50 500 μ m的颗粒占总颗粒量不低于95%，进一步优选粒径在100 250 μ m。25°C，10%溶液粘度为97. ImPa · s，20%溶液的粘度为1035. 7，10%溶液的粘性功为319. 3g 謹，20%溶液的粘性功为470. 2g · mm。实验例1本实验例对实施例18制备的可吸收性止血封闭材料在国家食品药品监督管理局济南医疗器械质量监督检验中心进行了质量检验，检验结果详见表1。实施例1-17以及 19-24的检验结果与实施例18的结果一致。表1国家食品药品监督管理局济F南医疗器械质量监督检验中心检验报告
1权利要求
1.一种可吸收的止血封闭材料，其特征在于，所述止血封闭材料由聚乙烯吡咯烷酮类物质中的之一、两种或两种以上的混合物组成；所述止血封闭材料的分子量为2，000 20，000, 000，所述止血封闭材料的粒径为10 800 μ m。
2.根据权利要求1所述的止血封闭材料，其特征在于，所述聚乙烯吡咯烷酮类物质包括聚乙烯吡咯烷酮、共聚乙烯吡咯烷酮和交联聚乙烯吡咯烷酮。
3.根据权利要求2所述的止血封闭材料，其特征在于，所述共聚乙烯吡咯烷酮为聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物。
4.根据权利要求1所述的止血封闭材料，其特征在于，所述止血封闭材料由共聚乙烯吡咯烷酮与聚乙烯吡咯烷酮的混合物组成，共聚乙烯吡咯烷酮与聚乙烯吡咯烷酮的质量百分比为0.1 0.9 0. 1 0. 9 ；优选为0. 2 0. 8 0. 8 0. 2 ；最优选为0. 5 0.5。
5.根据权利要求1所述的止血封闭材料，其特征在于，所述止血封闭材料由共聚乙烯吡咯烷酮与交联聚乙烯吡咯烷酮的混合物组成，共聚乙烯吡咯烷酮与交联聚乙烯吡咯烷酮的质量百分比为0. 1 0.9 0. 1 0.9 ；优选为0.2 0.8 0.8 0.2;最优选为 0. 3 0. 7。
6.根据权利要求1所述的止血封闭材料，其特征在于，所述止血封闭材料由聚乙烯吡咯烷酮与交联聚乙烯吡咯烷酮的混合物组成，聚乙烯吡咯烷酮与交联聚乙烯吡咯烷酮的质量百分比为0.1 0.9 0. 1 0. 9 ；优选为0. 2 0. 8 0. 8 0. 2 ；最优选为0. 3 0.7。
7.根据权利要求1所述的止血封闭材料，其特征在于，所述止血封闭材料由共聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯吡咯烷酮的混合物组成，共聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮与聚乙烯吡咯烷酮的质量百分比为0.05 0.9 0.05 0.9 0. 05 0. 9 ；优选为 0. 1 0. 8 0. 1 0. 8 0. 1 0. 8 ；最优选为 0. 4 0. 2 0. 4。
8.根据权利要求1所述的止血封闭材料，其特征在于，所述止血封闭材料的粒径优选为50 500 μ m,粒径为50 500 μ m的止血封闭材料占总止血封闭材料的质量百分含量不低于96%。
9.根据权利要求8所述的止血封闭材料，其特征在于，所述止血封闭材料的粒径最优选为100 250 μ m。
10.根据权利要求1、4-7中任一项中任一项所述的止血封闭材料，其特征在于，所述的止血封闭材料为多孔颗粒或无孔颗粒。
11.根据权利要求1、4-7中任一项所述的止血封闭材料，其特征在于，25°C时浓度为 10%的止血封闭材料的水溶液的粘度为11. 2 198. 3mPa-s ；25°C时浓度为10%的止血封闭材料的水溶液的粘性功为63. 9 320. 6g · mm。
12.—种权利要求1-11任一项所述的止血封闭材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤聚乙烯吡咯烷酮类物质的预处理、制粒、筛分后即得成品，所述制粒是将预处理后的聚乙烯吡咯烷酮类物质中的之一、两种或两种以上的混合物混合均勻并干燥后置于沸腾机内，在80°C 90°C下，加入少量蒸馏水，用热空气干燥，制成松散多孔颗粒，或是将预处理后的聚乙烯吡咯烷酮类物质中的之一、两种或两种以上的混合物置于喷雾干燥机内，在 100°C 110°C下干燥成粉末后，置入滚丸机内，加入蒸馏水制备成相对致密的无孔颗粒。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述预处理是将聚乙烯吡咯烷酮或共聚乙烯吡咯烷酮用蒸馏水溶解后，经过滤除去微生物和杂质，或是将交联聚乙烯吡咯烷酮用蒸馏水洗涤，除去杂质。
14.一种权利要求1-11任一项所述的止血封闭材料的用途，用于人体及动物的止血材料及封闭材料，包括有血创面的出血的止血、体表及体腔内的组织及器官的出血的止血、动脉及较大静脉的出血的止血、外科手术中的止血及防止组织液和淋巴液的渗出。
15.一种权利要求1-11任一项所述的止血封闭材料的用途，用于可吸收性外用创面保护材料和促进组织愈合材料。
全文摘要
本发明涉及一种可吸收的止血封闭材料及其制备方法，该止血封闭材料由聚乙烯吡咯烷酮类物质中的之一、两种或两种以上的混合物经预处理、制粒、筛分后制成，该止血封闭材料的分子量为2,000～20,000,000，颗粒粒径为10～800μm，25℃时浓度为10％的止血封闭材料的水溶液粘度为11.2～198.3mPa·s，25℃时浓度为20％的止血封闭材料的水溶液的粘性功为63.9～320.6g·mm。该止血封闭材料主要用于人体及动物的止血材料及封闭材料，包括有血创面的出血的止血、体表及体腔内的组织及器官的出血的止血、动脉及较大静脉的出血的止血、外科手术中的止血及防止组织液和淋巴液的渗出。
文档编号A61L15/64GK102266581SQ201110214319
公开日2011年12月7日 申请日期2011年7月28日 优先权日2010年11月16日
发明者彭芳英, 蓝建洪, 邢飞 申请人:重庆海默尼生物技术有限公司