专利名称：药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物组合物、特别是包含AZD2171或其可药用盐的药物组合物、用于制备所述药物组合物的方法、所述药物组合物用于在温血动物比如人类中产生抗血管生成和/或降低血管渗透性作用的应用、所述药物组合物在制备用于在温血动物比如人类中产生抗血管生成和/或降低血管渗透性作用的药物的用途和用于在温血动物比如人类中产生抗血管生成和/或降低血管渗透性作用的方法，其包括给药这种药物组合物。
背景技术：
正常的血管发生在包括胚胎发育、创伤愈合和女性生育功能的几个部分的多个过程中起重要作用。不合需要的或病理性血管发生与包括糖尿病性视网膜病、银屑病、 癌症、类风湿关节炎、动脉粥样化、卡波济氏肉瘤和血管瘤的疾病状态相关联(Fan等， 1995，Trends Pharmacol. Sci. 16 :57-66 ；Folkman，1995，Nature Medicine 1 :27-31)。 认为血管渗透性的改变在正常的和病理生理过程中均起作用(Cullirmn-Bove等，1993， Endocrinology 133 :829-837 ；Senger 等，1993，Cancer and Metastasis Reviews, 12 303-324)。已经鉴定了具有体外促进内皮细胞生长活性的几种多肽，包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子(aFGF & bFGF)和血管内皮生长因子(VEGF)。由于其受体表达的限制， VEGF的生长因子活性相比于FGFs而言，相对特异性地针对内皮细胞。近期的证据指出， VEGF 是正常和病理性血管发生(Jakeman 等，1993，Endocrinology, 133 :848-859 ；Kolch φ, 1995, Breast Cancer Research and Treatment，36 :139-155)和血管渗透性(Connolly 等，1989，J. Biol. Chem. 264 :20017-20024)的重要刺激因子。通过用抗体将VEGF阻隔 (sequestration)而对VEGF作用的拮抗作用，可导致肿瘤生长的抑制(Kim等，1993,Nature 362 :841-844)。受体酪氨酸激酶(RTKs)在细胞跨细胞质膜的生化信息的传导中是重要的。这些跨膜分子特征性地由细胞外的配体结合域通过在细胞质膜中的片段连接细胞内酪氨酸激酶结构域组成。配体与受体结合产生对受体-关联的酪氨酸激酶活性的刺激，导致受体和细胞内其它分子的酪氨酸残基磷酸化。酪氨酸磷酸化中的这些变化引发了导致多种细胞反应的信号级联。迄今为止，已鉴定由氨基酸同源序列定义的至少十九个不同的RTK亚家族。这些亚家族中之一目前由fms-样酪氨酸激酶受体，Flt-1(也称为VEGFR-1)、含激酶插入域的受体，KDR(也称为VEGFR-2或Flk-I)和另一个fms-样酪氨酸激酶受体，Flt-4组成。这些亚家族中的与RTKs、Flt-I和KDR有关的两个已经显示与VEGF的结合具有高亲禾口力(De Vries 等，1992，Science 255 :989-991 ；Terman 等，1992，Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992,187 :1579-1586)。VEGF与在异源细胞中表达的这些受体的结合，与细胞蛋白质的酪氨酸磷酸化状态和钙流的变化相关联。
VEGF是血管形成(vasculogenesis)和血管发生(angiogenesis)的关键刺激因子。该细胞因子通过诱导内皮细胞增殖、蛋白酶表达和迁移，诱导使血管发芽的表型，随后使细胞组织形成毛细血管(Keck, P.J.，Hauser, S. D.，Krivi，G.，Sanzo, K.， Warren, Τ. , Feder, J. , and Connolly, D.Τ., Science(Washington DC), 246 1309-1312, 1989 ；Lamoreaux, W. J. , Fitzgerald, Μ. Ε. , Reiner, A. , Hasty, K. A. , and Charles, S. Τ., Microvasc. Res. ,55 :29-42,1998 ；Pepper, M. S. , Montesano, R. , Mandroita, S.J. , Orci, Land Vassal li, J. D. ,Enzyme Protein，49 :138-162，1996.)。另外，VEGF 诱发显著的血管渗透(Dvorak, H. F. , Detmar,M. , Claffey, K. P. , Nagy, J. Α. , van de Water, L. , and Senger, D. R.，(Int. Arch. Allergy Immunol.，107 :233-235,1995 ；Bates,D. 0.，Heald，R. I. ,Curry, F. E.和 Williams，B. J. Physiol. (Lond.)，533 :263-272, 2001)，促使病理性血管发生特征的高渗透的、不成熟的血管网络形成。已经显示，仅激活KDR足以促进所有的对VEGF的主要表型反应，包括内皮细胞增殖、迁移和生存，并且引起血管渗透(Meyer, Μ.，Clauss，Μ.，Lepple-ffienhues, Α.， Waltenberger, J. , Augustin, H. G. , Ziche, Μ. , Lanz, C. , Biittner, Μ. , Rziha, H-J. , and Dehio,C. ,EMBO J. , 18 :363-374,1999 ；Zeng,H. ,Sanyal,S. and Mukhopadhyay, D. ,J. Biol. Chem. ,276 :32714-32719,2001 ；Gille, H. ，Kowalski, J. ，Li, B. ，LeCouter, J. ，Moffat, B, Zioncheck, Τ. F.，Pelletier,N.and Ferrara, N.，J. Biol.Chem.，276 :3222-3230,2001)。为VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物描述在国际申请公开No. WO 00/47212中。AZD2171描述在WO 00/47212中，在其中为实施例MO。AZD2171为 4- (4-氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7- (3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉
权利要求
1.一种药物组合物，其包括AZD2171或其可药用盐和具有低表面酸性的脆性填料。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中所述具有低表面酸性的脆性填料为无水研磨级磷酸氢钙。
全文摘要
药物组合物，其包括AZD2171或其可药用盐，包括含有AZD2171或可药用盐和具有高表面积的不包括乳糖的塑性填料的药物组合物。
文档编号A61P17/06GK102327267SQ20111021421
公开日2012年1月25日 申请日期2006年11月21日 优先权日2005年11月23日
发明者D·B·B·辛普森, D·J·库姆伯巴特克, D·J·霍尔特, E·A·斯温, J·K·卡希尔, S·里彻 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司