专利名称：4,7-二氢四唑[1,5-a]嘧啶衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种4，7_ 二氢四唑[l，5-a]嘧啶衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术：
癌症即恶性肿瘤是目前人类健康的头号杀手。2010年卫生部公布的统计数据显示，恶性肿瘤已成为中国人的首要死因。因此，癌症的治疗刻不容缓。癌症是一个多步骤的过程，一般涉及到多个基因的变异；当调控细胞生长的基因发生突变或损坏时，细胞的程序性死亡受到抑制，使得细胞失去控制，持续的生长及分裂而产生肿瘤，同时这些癌细胞的浸润和转移过程中能够加速肿瘤新生毛细血管的形成。最普遍的基因变异中，导致这些缺陷的是GTP酶Ras家族的异常激活。Ras蛋白的突变被发现发生在30 %的人类肿瘤中，Rho家族蛋白质是小G蛋白的Ras超级家族的成员，具有GTP酶活性。他0激酶(ROCKs)属于AGC家族的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它是第一个被发现的Mio下游效应因子，通过对磷酸化轻链的影响调节了 MioA诱导的肌球蛋白细胞骨架的变化。研究表明，Mio家族蛋白与肿瘤发生发展的各个方面均有联系，包括肿瘤的生长和增殖、 侵袭和转移、细胞凋亡、肿瘤新生血管的形成等。Mio蛋白质在人类肿瘤中持续的被激活，不受控制的增殖，侵袭机体和恶性转化。由于Mio/ROCK信号在肿瘤细胞增殖、分化和运动中的作用，使得通过阻断ROCK信号来治疗某些存在他0信号过度激活的肿瘤成为人们关注的焦点。ROCK分为ROCK I和ROCK II两种。ROCK的过度表达或/和高度激活均可导致疾病的发生，与之相关的疾病主要包括心血管疾病、神经系统疾病、纤维化疾病以及肿瘤等。在抗肿瘤方面，人们在肝癌细胞、卵巢癌细胞、肝癌细胞、肺癌细胞株、乳腺癌细胞株、膀胱细胞株等上的研究中均发现ROCK抑制剂可抑制肿瘤细胞的侵袭和转移。在抗肿瘤药物研究方面，国外许多医药公司和科研机构正在开发新的具有抗肿瘤效果的ROCK抑制剂。目前，虽然有若干ROCK抑制剂已经进入I期或II期临床研究阶段 (如BA-210)，但已经成功上市的ROCK抑制剂仅有一个，即法苏地尔(Fasudil)，而且仅限于日本市场。因此，积极寻找和设计新的ROCK抑制剂，并探索其抗癌效果，具有重要的临床意义和广阔的应用前景。
发明内容
本发明的发明目的是提供一种4，7_ 二氢四唑[l，5_a]嘧啶衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是一种4，7_ 二氢四唑[l，5_a]嘧
啶衍生物，其化学结构式如以下通式所示
权利要求
1. 一种4，7-二氢四唑[l，5-a]嘧啶衍生物，其特征在于，所述4，7-二氢四唑[l，5_a] 嘧啶衍生物的化学结构式如以下通式所示式中，X为亚甲基CH2、亚氨基NH或0 ；R1为Cl C3的烷基、C6 C8的含有一个取代基的苯基、苯甲基、含有N的5元或6 元芳香杂环基；R2为含有1 3个取代基的苯基、含有N的5元或6元芳香杂环基、或苯并杂环基团； 其中，所述取代基选自氢、甲基、甲氧基、乙氧基、苯甲氧基、硝基。
2.权利要求1所述4，7-二氢四唑[1，5-a]嘧啶衍生物或其可药用的盐在制备ROCK抑制剂的应用。
3.权利要求1所述4，7_二氢四唑[l，5-a]嘧啶衍生物或其可药用的盐在制备抗肺癌、 乳腺癌药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种4，7-二氢四唑[1，5-a]嘧啶衍生物，其特征在于，所述4，7-二氢四唑[1，5-a]嘧啶衍生物的化学结构式如以下通式所示式中，X为亚甲基CH2、亚氨基NH或0；R1为C1～C3的烷基、C6～C8的含有一个取代基的苯基、苯甲基、含有N的5元或6元芳香杂环基；R2为含有1～3个取代基的苯基、含有N的5元或6元芳香杂环基、或苯并杂环基团；其中，所述取代基选自氢、甲基、甲氧基、乙氧基、苯甲氧基、硝基。本发明首次发现了种4，7-二氢四唑[1，5-a]嘧啶衍生物或其可药用的盐具备ROCK抑制剂的功能，对肺癌细胞、乳腺癌细胞的增殖具有明显的抑制作用，可以用作制备抗肺癌、抗乳腺癌的药物。
文档编号A61K31/519GK102432612SQ20111026395
公开日2012年5月2日 申请日期2011年9月7日 优先权日2011年9月7日
发明者余慧东, 侯廷军, 周顺晔, 李有勇, 沈明云, 潘培辰 申请人:苏州大学