专利名称：一种二芳基硫醚化合物、制备方法及其抗肿瘤应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及新药研发领域，尤其涉及抗肿瘤药物新药研发领域。
背景技术：
Combretum caffrum(Combretaceae)是南非风车子属植物,具有十分重要的医学应用价值，1988年Pettit等人从中分离出来一系列活性组Combretastatins。此系列化合物能与秋水仙碱位点结合抑制微管蛋白聚合，其中以康普立停AMCombretastatin A4， CA4)的活性最好。CA4结构简单，与秋水仙碱的结构有一定的相似，它对细胞有丝分裂具有很高的抑制活性，同时对秋水仙碱促进的微管聚合有竞争性抑制作用，而且它能抑制肿瘤细胞的有丝分裂，破坏分裂期纺锤体的形成，从而引起(VM阻滞。同时，CA4能选择性地靶向生长中的肿瘤组织的新生血管。研究表明，它能在给药几分钟后使肿瘤相关的血管闭合， 从而有效抑制血液进入和流出肿瘤细胞，几小时之内，新生血管关闭死亡。其作用机制初步认为内皮细胞收缩、变圆、发泡以及内皮渗透性的升高，导致血流抗性增加，肿瘤血管的渗透性升高可能导致血管功能受损；血浆蛋白从血管内渗出，干扰了血管内外渗透压，引起组织液压力短暂升高，导致血管坏死，血管中液体损失继而引起血黏度升高，血流速度减慢， 红细胞堆积，进一步升高血管抗性，使血流速度减慢。另外内皮细胞的损伤，可使基质膜和血流接触，引起凝血。除了这些作用，肿瘤血管本身具有很多交叉的微血管，这些结构使肿瘤血管中血液循环减慢，血流减少甚至停滞。但CA4对正常的血管没有毒副作用。导致这一选择性的原因可能是肿瘤组织的血管内皮细胞在形态和功能上的变化导致的渗透性增加， 细胞渗透性增加会使微管蛋白即细胞骨架破坏，而正常的内皮细胞受影响则小得多。
权利要求
1. 一种具有结构式I的化合物及其医药上可用的盐，
2.根据权利要求1所述的化合物及其医药上可用的盐，其特征在于，所述A为取代苯基 II，其中R1, R2, R3, R4分别独立地指氢、卤素、羟基、胺基、甲基、乙基。
3.根据权利要求1所述的化合物及其医药上可用的盐，其特征在于，所述A为取代苯基 III，其中R5, R6, R7A8分别独立地指氢、卤素、羟基、胺基、甲基、乙基、苄基、烷氧基、硝基、酰氧基或酰胺基，且&，R6, R7，R8不同时为氢。
4.根据权利要求3所述的化合物及其医药上可用的盐，其特征在于，所述&，R6,R7和 R8中至少有一个为羟基或胺基。
5.根据权利要求4所述的化合物及其医药上可用的盐，其特征在于，所述羟基或胺基进一步取代成相应的磷酸酯、羧酸酯、磺酸酯、酰胺、肽类及相应的有机盐或无机盐类衍生物。
6.根据权利要求1所述的化合物及其医药上可用的盐，其特征在于，所述A为取代杂环 IV或取代杂环V，R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, Rw分别独立选自氢、卤素、羟基、胺基、取代胺基、氰基、烷基、烷氧基。
7.根据权利要求1所述的化合物及其医药上可用的盐，其特征在于，所述通式I化合物选自如下化合物·3，4，5-三甲氧基-1-[(3-氨基-4-硝基苯基)硫代]苯， 3，4，5_三甲氧基-l-[(3-乙酰胺基-4-硝基苯基)硫代]苯， 3，4，5-三甲氧基-1-[ (3-硝基-4-甲氧基苯基)硫代]苯， 3，4，5_三甲氧基-l-[(3-氨基-4-甲氧基苯基)硫代]苯， 3，4，5_三甲氧基-l-[(3-氟-4-甲氧基苯基)硫代]苯， 3，4，5-三甲氧基-l-[ 乙氧基苯基)硫代]苯， 3，4，5_三甲氧基-l-[(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)硫代]苯， 5-三氟甲基-2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)硫代]吡啶， 3-[(3，4，5_三甲氧基苯基)硫代]苯并噻吩-2-甲酸甲酯，2-芴甲氧酰胺基-3-乙酰氧基-N-[2-甲氧基-5- (3,4,5-三甲氧基苯基)硫代]丙酰胺，2-氨基-3-羟基-N-[2-甲氧基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)硫代]丙酰胺， 3，4，5_三甲氧基-l-[(3-羟基-4-甲氧基苯基)硫代]苯。
8.权利要求1-7之一所述化合物及其医药上可用的盐的制备方法，其特征在于，具体步骤为以苯硫酚化合物为原料，与芳香氯代化合物或芳香碘代化合物溶在碱性催化剂作用下得到通式I化合物中的二芳基硫醚类衍生物；其中芳香碘代化合物为
9.权利要求1-7之一所述化合物及其医药上可用的盐，在制备微管蛋白聚合抑制剂方面的应用以及在制备治疗异常血管生长相关肿瘤的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述应用，其特征在于，所述肿瘤选自肺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、淋巴瘤、白血病、胰腺癌、骨细胞癌、前列腺癌、睾丸癌、膀胱癌、子宫颈癌、基底细胞癌、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、肾癌、松果体瘤、成血细胞癌、直肠癌、纤维肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌瘤、软骨肉瘤、精原细胞癌、恶性血管内皮细胞瘤或骨肉瘤。
全文摘要
本发明涉及新药研发领域，尤其涉及抗肿瘤药物新药研发领域，具体提供了一种化合物，结构如通式I所示A选自结构式II所示的4-硝基取代的取代苯基、结构式III所示的4-烷氧基取代的取代苯基、结构式IV所示的取代杂环或结构式V所示的取代杂环，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18分别独立选自氢、卤素、羟基、胺基、取代胺基、氰基、烷基、烷氧基、硝基、酰胺基、卤代烷基、酰基、醛基、羧基、烷氧羰基或酰氧基，且R5，R6，R7，R8不同时为氢；R9选自1-3个碳原子的烷基或1-3碳原子取代烷基；X，Y分别独立选自氮、氧或硫。该化合物抗异常新生血管、抑制微管蛋白聚合的作用机制，具有活性高和毒性低的优点。
文档编号A61K31/381GK102391164SQ20111028583
公开日2012年3月28日 申请日期2011年9月23日 优先权日2011年9月23日
发明者刘丽君, 刘苏友, 吕恒佳, 曾江, 李 杰, 李群, 罗志勇, 谭小宁, 陈湘晖, 马大友 申请人:中南大学, 江西东邦药业有限公司