专利名称：做为dhodh抑制剂的噻唑衍生物及其应用的制作方法
技术领域：
本发明属于药物化学和药物治疗学领域，具体涉及做为DHODH抑制剂的噻唑衍生物及其应用。
背景技术：
二氢乳清酸脱氢酶(Dihydroorotate dehydrogenase, DH0DH)是催化二氢乳清酸脱氢作用使其转化为乳清酸的一种酶，该过程属于嘧啶从头合成途径的第四步反应，因而DHODH是核酸嘧啶合成的关键酶。抑制DH0DH，可以阻断新生嘧啶的合成，致使DNA和RNA合成障碍。对于大部分生物来说，嘧啶碱基可以通过从头合成途径和补救途径得到，但是快速分化的人类细胞，例如激活的T-淋巴细胞、B-淋巴细胞以及肿瘤细胞，需要依赖于嘧啶的从头合成途径来满足其生长需求。这使得DHODH抑制剂可以作为抗细胞增殖剂用于肿瘤以及某些免疫抑制反应的治疗。由于DHODH对DNA和RNA合成的普遍作用机制，也使得它的抑制对下游许多其它的信号通路产生影响。研究(Proceedings of the National Academyof Sciences 2010，107 (29)，12828)表明，线粒体内DHODH的抑制会引起p53应激反应，可用于治疗组织损伤。另有文献(Annals of the Rheumatic Diseases 2006，65 (6)，728-735)报导，DHODH的抑制可以阻止TNF诱导的转录因子NF- κ B磷酸化，抑制AP-1和c_iun N-末端蛋白激酶的激活，最终抑制TNF诱导的细胞凋亡反应。
人类二氢乳清酸脱氢酶位于线粒体内膜上，其催化过程需要其它辅因子的参与。从结构上讲，DHODH主要分为两部分，即N-末端的α-螺旋结构区域和C-末端的α/β桶状结构。DHODH通过N-末端的独特结构附着在线粒体内膜上，而C-末端区域则是催化作用的主要位点。在DHODH上同时具有底物和辅因子黄素单核苷酸(Flavin mononucleotide,FMN)以及辅酶Q(Coenzyme，CoQ)的结合位点。其催化过程主要通过两步反应完成首先二氢乳清酸被还原为乳清酸，同时FMN接受该过程脱下的氢原子氧化为FMNH2 ;之后在CoQ的作用下，FMNH2发生脱氢作用重新还原为FMN。理论上讲，任何可以与底物或辅因子竞争性结合的化合物都可以阻断DHODH的作用，从而阻断DNA或RNA的合成。以二氢乳清酸类似物作为DHODH抑制剂的研究早期曾有过报导(Biochemical pharmacology 1988, 37 (20), 3807-3816),该类抑制剂竞争结合在C-末端的氧化还原位点。现在对DHODH抑制剂的研究主要是针对CoQ结合位点进行的，其中布奎那(Brequinar)和来氟米特(Leflunomide)已经应用于临床。Brequinar用于抗肿瘤和器官移植引起的宿主免疫反应，但Brequinar治疗窗窄，且联合顺钼或环孢菌素A 口服给药时，容易引起血小板减少、黏膜炎的副作用，限制了其在临床中的广泛应用。Leflunomide于1998年上市，对多种自身免疫疾病、器官移植引起的急慢性反应和异种排斥反应均有很强的抑制作用，临床上已用于治疗红斑狼疮、类风湿性关节炎，并可用于防治移植物排异反应。最新研究(Nature 2011，471 (7339)，518-522)表明，LefIunomide 作为强效 DHODH 抑制剂，单独使用或与其它药物联用均可以对体外和实验鼠的黑色素细胞瘤细胞产生抑制作用。由于Leflunomide的长期使用也会产生如肝酶异常、高血压或皮疹等副作用，因此寻找毒副作用小的高效DHODH抑制剂仍然是免疫相关疾病和肿瘤治疗中的研究热点。其它可使用DHODH抑制剂进行治疗的疾病及相关文献还可参见，包括类风M 性关节炎(Herrmann, M. L.、Schleyerbach, R.和 Kirschbaum, B. J. , Leflunomide an immunomodulatory drug for the treatment of rheumatoid arthritis andother autoimmune diseases.1mmunopharmacology 2000，47(2-3)，273-289)、结肠炎(Fitzpatrick, L. R.、Deml，L.、Hofmann，C. ；、Small，J. S.、Groeppel，M.、Hamm, S.、Lemstra，S.、Leban, J.和 Ammendola，A.，4SC-101，a novel immunosuppressive drug，inhibits IL—17 and attenuates colitis in two murine models of inflammatorybowel disease.1nflammatory bowel diseases 2010，16(10)，1763-1777)、系统性红斑狼疮(Kulkarni，O. P.、Sayyed, S. G.、Kantner，C.、Ryu, Μ.、Schnurr, Μ.、Sardy，Μ.、Leban, J.、Jankowsky, R.、Ammendola, Α.和 Doblhofer，R.，4SC_101，A Novel SmallMolecule Dihydroorotate Dehydrogenase Inhibitor， Suppresses Systemic LupusErythematosus in MRL- (Fas) Ipr Mice. Am. J. Pathol. 2010，176(6)，2840-2847)、银屑病关节炎(Kaltwasser，J. P.、Nash，P.、GI adman, D.、Rosen, C. F.、Behrens，F.、Jones，P.、Wollenhaupt，J. 、Falk，F.G.和 Mease，P. ，Efficacy and safety of leflunomide in thetreatment of psoriatic arthritis and psoriasis A multinational， double-blind,randomized，placebo-controlled clinical trial. Arthritis & Rheumatism 2004，50 (6)，1939-1950)、银屑病(White, R. M.、Cech，J.、Ratanasirintrawoot, S.、Lin, C. Y.、RahI, P. B. λ Burke, C. J. Λ Langdon, E.、Tomlinson，M. L ΛMosher, J.和 Kaufman，C.，DHODHmodulates transcriptional elongation in the neural crest and melanoma， Nature2011，471 (7339)，518-522)、移植排斥(Makowka，L ;Sher，L. ；Cramer, D. The developmentof Brequinar as an immunosuppressive drug for transplantation.1mmunologicalreviews 1993，136，51)、肾小球疾病(曾健英，张建林，来氟米特用于肾小球疾病的临床观察，实用医学杂志，2006(15));等。
发明内容
根据DHODH抑制剂与位于DHODH酶N末端的泛醌结合口袋结合的原理，抑制剂都会具有一个极性的头部和一个疏水的尾部，这种结构使它们可以有效地结合在泛醌结合口袋中。据此，本发明人在前期工作中综合运用计算药物设计、药物化学和分子生物学方法和技术，发现了符合上述结构要求的一系列噻唑衍生物，结构骨架完全不同于文献报道过的高活性DHODH抑制剂(来氟米特、特立氟胺(teriflunomide, A771726)、布奎那)。其中的一些化合物在细胞及动物水平具有显著的免疫抑制活性，且同时毒性很低，安全性好，具有良好的成药前景。针对该系列先导化合物，本发明人设计合成了一系列噻唑衍生物，结构通式如下
权利要求
1.下式I化合物
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下式II的化合物
3.如权利要求2所述的化合物，Ar上的取代基选自C1-Cltl烷基，C3-C8环烷基，C1-C4烷氧基，任选取代的苯基，任选取代的苯氧基，苄氧基，CF3，和卤素，取代基的数量为1、2、3、4或5个。
4.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，R2选自C1-C6烷基，CF3,苯基，乙酰基，苯甲酰基，羧基，氨基甲酰基，C1-C6烷氧基羰基，氨基。更优选为甲基，CF3,苯基。
5.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，R3选自C1-C6烷基，苯基，C1-C3烷基羰基，任选取代的苯甲酰基，羧基，C1-C6烷氧基羰基，酰胺基，任选取代的苯胺甲酰基；优选C1-C3烷基羰基，C1-C6烷氧基羰基。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下式III的化合物
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自
8.—种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体或赋形剂。
9.权利要求1-7中任一项所述的化合物在制备治疗或预防双清乳清酸脱氢酶介导的疾病用的药物中的用途。
10.权利要求1-7中任一项所述的化合物在制备抑制双清乳清酸脱氢酶活性用的药物中的用途。
全文摘要
发明涉及做为通式I所示的DHODH抑制剂的噻唑衍生物及其应用。本发明的化合物能用于治疗或预防DHODH介导的各种疾病，包括但不限于类风湿关节炎、抗肿瘤、抗器官移植排异、抗牛皮癣等多种自身免疫性疾病。
文档编号A61P13/12GK103058949SQ20111031712
公开日2013年4月24日 申请日期2011年10月18日 优先权日2011年10月18日
发明者赵振江, 韩乐, 许鸣豪, 高瑞, 黄瑾, 刁妍妍, 曹贤文, 崔坤强, 李洪林, 徐玉芳 申请人:华东理工大学