亚氯酸盐治疗神经变性疾病的制作方法

专利名称：亚氯酸盐治疗神经变性疾病的制作方法
技术领域：
本发明一般涉及采用亚氯酸盐治疗神经变性疾病，尤其是特征为病理性巨噬细胞的神经变性疾病，例如肌萎缩侧索硬化(ALS)、多发性硬化(MQ、HIV-相关神经病症或阿尔茨海默病(AD)。
背景技术：
神经变性疾病一般特征为个体脑或神经系统中神经元的变性。肌萎缩侧索硬化 (ALS)、阿尔茨海默病(AD)和多发性硬化(MS)属于该类别。这些疾病使患者虚弱，它们导致的损害常常是不可逆的，在许多情况下结局是致死的。ALS的特征为脊髓和脑中运动神经元细胞的逐渐变性，最终导致进行性肌肉衰弱和麻痹以及死亡。ALS表现为两种临床不可区分形式，称为散发型和家族型。尚未完全了解ALS的发病机制，虽然已提出了不同的假设，包括线粒体功能不良、超氧化物歧化酶基因突变以及神经元谷氨酸转运缺陷。也假设自身免疫与ALS发病机制有关(Appel等1993. J. Neurol. Sci. 118 :169-174)。此外，近来一些研究表明，免疫系统主动参与ALS的疾病过程，ALS患者脊髓中观察到活化的小胶质细胞、IgG沉积、增加的FcR表达和细胞因子表达的失调(Troost 等 1989. Clin. Neuropatho 1. 8 :289-294 ；Engelthardt 等 1990. Arch. Neurol. 47 :1210-1216 ；Schiffer 等 1996.J. Neurol. Sci. 139(增刊):27-33 ；Hayashi 等 2001J. Neurol. Sci. 188 :3-7. 9-12)。最近的临床和病理学研究表明，运动神经元系统外部参与肌萎缩侧索硬化(ALS) 较为常见(Hayashi 等 2001，同上；Obal 等 2001 Neuroreport. 12 :2449-2452 ；Sola 等 2002 8. Eur. Neurol. 47 :108-112 ；Ono 等 2001J. Neurol. Sci. 187 :27-34 ；Alexianu 等 2001Neurology. 57 =1282-1289)。小胶质细胞/巨噬细胞活化和炎症反应预示着ALS疾病进展(Appel 等 1993，同上；Engelthardt 等 1990，同上；Hayashi 等 2001 同上；Obal 等 200INeuroreport. 12 :2449-2452 ；McGeer 等 2002Muscle Nerve. 26 :459-47028, 29)。然而， 迄今很少有研究表明全身免疫反应在ALS中地位。尽管进行了广泛研究，尚不知道ALS的原因或有效疗法。近来在患有HIV相关疾病的患者中发现逆转录病毒感染是ALS样综合征的发病机制。Moulignier等(HIV感染中的可逆ALS样病症，Neurology. 57 =995-1001)最近报道，六位伴有神经病症的HIV-I感染患者的结局类似ALS，并且用抗逆转录病毒疗法可稳定或改善所有这些患者。MacGrowen等O001.伴有新型HIV感染的ALS样综合征以及对抗逆转录病毒疗法的完全响应.Neurology. 57 :1094-10)也报道，在伴有新型HIV感染的ALS样综合征中对于抗逆转录病毒疗法的显著临床响应。大约四分之一 AIDS患者可发生神经病理症状。HIV-I感染引起脑内炎症和神经元变性(Power 等 200IAdv. Virus. Res. 56 :389-433)，导致 HIV-相关痴呆(HAD)或不太严重的轻微认知和运动障碍(Janssen等1991美国神经病学协会AIDS特别工作组的报告(Report of a Working Group of the American Academy of Neurology AIDS Task Force). Neurology. 41 :778-785 ；McArthur 等 1993 多中心 AIDS 定群研究(Multicenter AIDS Cohort Study). Neurology. 43 :2245-2252 ；Dana协会(The Dana Consortium). 1996. 美国神经病学协会的HIV-I相关认知/运动障碍计算的临床验证(Clinical confirmation of the American Academy of Neurology algorithm for HlV-l-associated cognitive/ motor disorder). Dana协会关于HIV痴呆及相关认知障碍的疗法(The Dana Consortium on Therapy for HIV Dementia and Related Cognitive Disorders). Neurology.47 1247-1253)。尚未完全了解Hiv-相关性神经元损伤的机制。各种研究表明，单核细胞/巨噬细胞活化在许多神经疾病的发病机制中起着重要作用(Smits等2000Eur. J Clin. Invest. 30 :526-535. ；Fiala 等 2002Eur.J.Clin. Invest. 32 :360-371 ；Minagar 等 2002 巨噬细胞/小胶质细胞和星形胶质细胞在三种神经病症发病机制中的作用HIV-相关痴呆、阿尔茨海默病和多发性硬化。J Neurol. Sci. 200 :13-23)，包括HIV-相关神经病症 (Pulliam 等 1997Lancet. 349 :692-695 ；Diesing 等 2002AIDS Reader. 12 :358_368。事实上，HIV-相关神经病症，尤其是HAD的最佳病理学关联是活化单核吞噬细胞(血管周围和实质性血衍生巨噬细胞和小胶质细胞)的数目，而不是脑本身中病毒的绝对水平(Glass等 1995Ann. Neurol. 38 :755-762 ；Adamson 等 1999Mol. Med. 5 :98-109)。报道了对于猿 AIDS 相关脑病(SIVE)的类似发现(Williams 等 2002Am. J =Pathol. 161 :575-585)。已报道患有ALS疾病的患者脊髓中巨噬细胞活化(Appel等1993，同上；Engelthardt等1990，同上； Obal等2001，同上；McGeer等2002，同上)，虽然目前尚未确定巨噬细胞活化在ALS发病机制中的作用。对来自HAD 患者(Liu 等 2000J Neurovirol. 6 (增刊 1) :S70_81)和患 SIVE 的猴 (Williams等2002Am. J :Pathol. 161 :575-585)的血液研究表明，活化的血巨噬细胞的存在与中枢神经系统(CNS)疾病之间的关系。认为这些活化的巨噬细胞介导血脑屏障(BBB)破裂并直接导致CNS发病。阿尔茨海默病(AD)是老年人中最常见的痴呆形式。各种研究表明，巨噬细胞活化与AD有关(例如参见WO 99/21542)。目前确切诊断AD的唯一方式是通过死后解剖来评价脑组织中淀粉样蚀斑和结的存在。因此，AD诊断通常是“可能”或“很可能” AD的诊断。 在专业中心，医生诊断AD的正确率高达90%。利用一些工具来诊断“很可能”AD，包括医疗史、分析血尿或脊髓液以排除其它原因(例如甲状腺缺乏、感染性疾病等)、脑扫描、以及神经心理测验来评价记忆能力、解决问题的能力、注意力、计算能力和语言能力。多发性硬化(MS)是一种慢性疾病，其特征在于“发作”，发作期间中枢神经系统白质区，称为斑块，发生炎症。斑块区的炎症继之以髓鞘质(形成隔离脑和脊髓中神经细胞纤维的鞘或覆盖物的脂肪物质)的破坏。髓鞘质有利于脑、脊髓和身体其它部位之间电化学信息的流畅、高速传递。髓鞘质的损伤可减缓或完全阻断这些电化学信息的的传递，导致身体功能减弱或丧失。MS的最常见病程表现为一系列发作，然后是完全或部分缓解，期间，在稍候的时间点症状仅减轻到恢复。这种类型的MS常称为“复发-减轻型MS”。另一种形式的MS称为 “原发-进行性MS”，其特征在于疾病状态渐渐减弱，无明显减轻且只有暂时平稳状态或症状较少缓解。第三种形式的MS称为“继发-进行性MS”，开始时是复发-减轻型病程，但后来恶化成原发-进行性MS病程。MS症状可以是温和的或严重的，急性或长持续时间，或以各种组合形式出现。这些症状包括视觉问题如视力模糊或复视、红绿色彩失真或甚至一只眼睛失明，四肢肌无力，协调和平衡问题，肌痉挛状态，肌疲劳，感觉异常，瞬时异常感如麻木、刺痛或“销和针”感觉， 最坏的情况下部分或完全麻痹。大约一半MS患者还受到认知损伤，例如，差的集中力、注意力、记忆力和/或判断力。当负责信息处理的脑区发生损伤时，可出现这些认知症状。虽然本领域取得了一些进步，但仍然需要一种治疗ALS和MS的疗法，包括缓解这些疾病的症状。本发明满足了这种需要。参考文献感兴趣的是以下参考文献，以及书目和全文引用的参考文献Akiyama等 2000Neurobiol. Aging. 21 :383-421 ；Anderson 等 2002. J Leukoc. Biol. 72 :101-106 ； Cremer 等 1976. N. Engl.J Med.295 :107-108. (Letter) ；Fischer-Smith 等 2001. J. Neurovirol. 7 :528-541 ；Giese 等 Cell Immunol. 2004Jun ；229(2) :149-58；Hansen 等 Pharmacol Toxicol. 2001Aug ；89 (2) :92-5 ；Hensley 等 2002. J Neurochem. 82 :365-374 ； Hirsch 等 2003.Ann. N. Y Acad. Sci. 991 :214-228 ；Kemp 等 Pharmacol Toxicol. 2002Jun ； 90(6) :346-8 ；Kemp 等 Transplant Proc. 2000Aug ；32 (5) :1018-9 ；Klaustermeyer 等 1989. Ann. Allergy. 63 :327-330 ；Kott 等 1979. Neurology. 29 :1040-1044 ；Lehrich 等 1974. J Neurol. Sci. 23:537-540 ；Marshall 等 1998.Brain Behav. Immun. 12:297-307 ；McGeer 等 1998. Exp. Gerontol. 33:371-378 ；Morgan 等 1988. Arch. Dis. Child. 63:771-773 ；Nottet 等 1996. J Immunol. 156:1284-1295 ；Provinciali 等 1988.Acta.Neurol. Scand. 78 449-454 ；Nguyen 等 2001Ann. 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发明内容
本发明提供在患者中治疗巨噬细胞相关的神经变性疾病如肌萎缩侧索硬化 (ALS)、阿尔茨海默病(AD)或多发性硬化(MQ的方法，该方法通过给予一定量的亚氯酸盐以有效减少血免疫细胞活化。本发明还提供通过评价治疗前和治疗后血免疫细胞活性来监测疗法的方法。


结合附图阅读时，从以下详细说明可最好地理解本发明。附图中包括以下的图图1显示了在ALS患者中，校正的ALS功能评定量表(ALSFRS-R)与活化抗原CD38 共表达的⑶4T-细胞的关系。基于ALSFRS-R标度的中点、计分对将ALS患者分成两组。与正常对照(P < 0. 01)和损伤较轻的患者(ALSFRS-R计分> 24，η = 26) (P < 0. 05)相比， 损伤严重的患者(ALSFRS-R计分O-M，η = 10)中，⑶4活化标记物⑶38显著较少，但正常对照和损伤较轻患者之间无差异。图显示了在ALS患者中，共表达HLA-DR的⑶14限定的巨噬细胞活性的分析。图加说明在ALS患者中，巨噬细胞活化与ALSFRS-R计分负相关(Pearson r =-0. 3424， P = O. 0409)。图沘说明ALS CD14细胞上的HLA-DR水平与疾病进展速率(ALSFRS-R计分变化 / 月)正相关(Pearson r = 0. 3696，P = O. 0265)。图3a_3b显示了 ALSFRS-R分类的正常对照与ALS患者组之间血清-IgG和-IgM 水平的比较。图3a显示，与正常对照相比，损伤严重的ALS患者中的血清-IgG水平显著较低(P < 0. 05)，但在损伤较轻患者和正常对照之间无差异。图北显示，损伤较轻患者中的血清-IgM水平显著高于正常对照(P < 0. 01)，但损伤严重患者和正常对照之间无差异。图4显示了在ALS患者中，WFlO给药对活化的血巨噬细胞的作用。图5是一组曲线，显示从1个循环的WFlO治疗的多发性硬化患者取血测定血巨噬细胞活化。图6显示给予两位ALS患者WFlO的结果(WF10，1个循环=1小时内输注 0. 3mlffF10/kg,每天输注持续5天，每3周给予5-天方案一次；4个循环和5个循环结束时所显示的数据。箭头表示给予WFlO循环的时间。结果表示为ALS/FR(肌萎缩侧索硬化/ 功能)计分。G-管表示胃管在适当位置中的时间。口服表示患者能够用口进食。在进一步描述本发明之前，要了解的是本发明并不限于所描述的具体实施方案， 这种实施方案当然是可以变化的。还需要了解的是既然本发明的范围仅受附加的权利要求限制，文中使用的术语仅是为了描述具体的实施方案而不是用来限制本发明。在提供值的范围之处，应了解在该范围上下限之间的每个插入值(除非文中另有明确规定，该插入值到下限单位的十分之一)也特定地包括在内。所述范围中任何规定的值或插入值以及所述范围中任何其它规定值或插入值之间各较小的范围均包括在本发明内。以在规定的范围内任何具体的排它性限制为条件，这些较小范围的上下限可独立地包括在该小范围内或排除在外，并且包括或不包括上下限或包括其中之一的范围也包括于本发明。在规定的范围包括上下限之一或两者时，排除包括上下限之一或两者的范围也包括在本发明内。除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语均与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的意思相同。虽然任何类似或等同于文中所描述的方法和材料均可用于实践和测试本发明，现在将描述优选的方法和材料。文中提及的所有出版物均纳入本文作为参考来披露和描述与所引用的出版物有关的方法和/或材料。必须注意的是，除非文中另有明确规定，用在文中和附加的权利要求中的单数形式“一个”、“一”与“该”均包括复数对象。因此，例如，“一亚氯酸盐基质”指包括多个这种亚氯酸盐基质，“该组合物”指包括一种或多种本领域技术人员已知的组合物及其等价物，寸寸。文中提供讨论的出版物仅是因为其公开早于本申请的提交日。不应认为由于在先发明而使本发明不具资格先于这种出版物。此外，所提供的出版物日期可能与实际发表日期不符，这需要独立地证实。
具体实施例方式概况本发明基于以下发现给予包含活性成分亚氯酸盐(例如，四氯癸氧(TCDO)形式)的WFlO可用于治疗患有肌萎缩侧索硬化(ALS)的患者和用于治疗患有多发性硬化 (MS)的患者。不受理论的限制，亚氯酸盐可降低活化的血免疫细胞(例如，活化的巨噬细胞)，这些活化的血免疫细胞在ALS和MS患者中升高并导致ALS和MS疾病的发病。并且， 由于阿尔茨海默病(AD)与活化的血免疫细胞相关联的方式类似于ALS，AD也可通过给予 WFlO来治疗。因此，本发明可用于治疗与活化的血免疫细胞、尤其与增殖或不适当活化的巨噬细胞有关的神经变性疾病。定义“神经变性疾病”指特征为中枢神经系统进行性、一般逐渐地丧失功能性神经组织。本发明尤其感兴趣的是治疗患者具有活化的血免疫细胞，尤其是具有增殖或不适当活化的巨噬细胞的神经变性疾病。“非患病”个体通常指诊断不患有或非疑似患有相关神经变性疾病的个体。“患病”个体通常指诊断患有，或疑似患有相关神经变性疾病的个体。示例性神经变性疾病包括肌萎缩侧索硬化、多发性硬化及病原体-介导或病原体-相关性神经疾病或症状(例如病毒感染，如HIV感染)。如本文所用，术语“巨噬细胞”和“单核细胞”可互换使用，应理解在本领域中术语 “单核细胞”常常用于描述表达CD14细胞表面标记物的循环单核细胞，而在组织中该细胞也称为巨噬细胞。本文中可互换使用的“异常的巨噬细胞”或“活化的循环单核细胞”或“活化的单核细胞”指表达CD14(即CD14+)，表达升高水平的HLA-DR(II型主要组织相容抗原)和/ 或表达⑶16(即⑶16+)的单核细胞。通常在外周血中发现异常的巨噬细胞，但也可在来自个体的其它生物样品中发现。通常，在ALS患者中，这些异常的巨噬细胞没有可鉴定的伴随的T细胞活化。如本文所用，检测“异常的巨噬细胞的存在”通常指检测异常巨噬细胞的水平。通常，异常的巨噬细胞(或活化的单核细胞)的水平由CD14+细胞群中HLA-DR的表达水平和 /或CD14+细胞群中CD16+细胞的百分比和/或CD14+/CD16+细胞的数量来表示，虽然也可采用其它标记物表示单核细胞活化、分化和/或增殖。应理解，无需测定绝对或甚至相对水平；观察到可检测的异常巨噬细胞已足够。应理解本领域中的“增殖的巨噬细胞”或“promac”，在本文中用于指疾病相关的血巨噬细胞，相对于非疾病的血巨噬细胞，其显示增殖和/或活化标记物升高。一般，巨噬细胞是不能进一步分裂的末端分化细胞。在本发明中，“增殖的巨噬细胞”能够进一步分裂或在一部分细胞周期中不认为是末端或末期的，和/或经历了不适当的活化(例如“不适当活化”)或正在经历不适当活化。下面将讨论检测增殖的巨噬细胞的方法。“病理性巨噬细胞”在这里指包括增殖的巨噬细胞和不适当活化的巨噬细胞(例如，异常巨噬细胞)。因此，如上所述，病理性巨噬细胞包括增殖的巨噬细胞，以及在任何给定时间下不显示增殖标记物、但仍慢性活化，因而处于病理状态的血中巨噬细胞。如本文所用，检测“增殖的巨噬细胞的存在”通常指检测增殖的巨噬细胞的水平。 应理解，无需测定绝对或甚至相对水平；观察到可检测的增殖巨噬细胞已足够。“巨噬细胞-相关”疾病、病症或适应症指与病理性巨噬细胞有关的疾病、病症或适应症，与对照样品相比，巨噬细胞的增殖水平或速率升高或异常。这种病症包括但不限于， 巨噬细胞-相关神经变性疾病，例如ALS、MS、HIV-相关神经病症和AD。术语“病症”和“疾病”在这里可互换使用。“HIV-相关”疾病更广泛地指通常与HIV感染相关或由HIV感染继发的疾病；例如，认为“HIV-介导”的疾病包括在“HIV-相关”疾病中。在具体的实施方式中，考虑用本发明治疗的病症不是癌症(例如，是除癌症以外的疾病或病症)。在其它具体的实施方式中，考虑用本发明治疗的病症不是自身免疫疾病(例如，除自身免疫病症或疾病以外的巨噬细胞相关疾病或病症)。例如，病症不是移植排斥。在其它实施方式中，治疗的疾病不是病毒感染，尤其是HIV或HCV感染(即患者不是病毒感染，例如，不是HIV-感染或HCV-感染)。在其它实施方式中，病症不是HIV-相关痴呆(例如，患者没有AIDS痴呆)， “巨噬细胞-相关神经变性疾病”在这里特别排除了癌症、HIV感染、HCV感染和自身免疫疾病。“巨噬细胞-相关神经变性疾病”是患者具有病理性巨噬细胞的神经变性疾病(例如，异常活化的巨噬细胞和/或增殖的巨噬细胞，尤其是与对照样品相比，与巨噬细胞增殖水平或速率升高或异常有关的疾病)。“巨噬细胞-相关神经变性疾病”在这里特别排除了癌症和自身免疫疾病。本领域所理解的术语“肌萎缩侧索硬化”或“ALS”在这里指影响上运动神经元(脑中的运动神经元)和/或下运动神经元(脊髓中的运动神经元)并导致运动神经元死亡的进行性神经变性疾病。如本文所用，术语“ALS”包括本领域已知的所有ALS类型，包括但不限于，经典ALS ( 一般影响上下运动神经元)，原发性侧索硬化(PLS，一般只影响上运动神经元)、进行性延髓麻痹(PBP或延髓发作，一种典型地开始表现为吞咽、咀嚼和说话困难的 ALS)、进行性肌萎缩(PMA，一般只影响下运动神经元)和家族性ALS (—种遗传型ALS)。本领域所理解的术语“多发性硬化”或“MS”在这里指导致神经细胞，尤其是脑和脊髓的髓鞘质覆盖物破坏的进行性神经变性疾病。如本文所用，“MS”包括本领域已知的所有 MS类型，包括但不限于，复发-减轻型(RRMS)(典型地特征为发作后部分或完全恢复(也称为加剧、复发或突发))、继发进行性(SPMS)(通常特征为较少复发，失能和症状增加)和原发进行性(PPMS)(通常特征为症状和失能的增进而不是减轻)。本领域所理解的术语“阿尔茨海默病“或“AD”在这里指随着包括记忆损伤的多重
8认知缺陷的发生，特征为痴呆的进行性神经变性疾病，由美国精神病学协会(在DSM IV中)定义。“个体”指脊椎动物，优选哺乳动物，更优选。哺乳动物包括但不限于，农畜、运动动物、啮齿动物、灵长动物和宠物。“巨噬细胞-相关神经变性疾病个体”或“巨噬细胞-相关神经变性疾病患者”指通过显示神经疾病的临床症状诊断患有神经变性疾病或疑似患有神经变性疾病的个体，这些症状包括患者血液中的病理性巨噬细胞。“非巨噬细胞-相关神经变性疾病个体”指诊断不患有，非疑似患有巨噬细胞-相关神经变性疾病的个体。“巨噬细胞-相关神经变性疾病，，在这里特别排除了癌症和自身免疫疾病。 "ALS个体”或“ALS患者”指通过显示ALS-相关症状诊断患有ALS或疑似患有ALS 的个体。“非ALS个体”指非诊断患有ALS或非疑似患有ALS的个体。ALS及ALS的诊断方法是本领域已知的且将在这里讨论。"AD个体”或AD患者“指通过显示AD-相关症状诊断患有AD或疑似患有AD的个体。“非AD个体”指非诊断患有AD或非疑似患有AD的个体。AD及AD的诊断方法是本领域已知的且将在这里讨论。"MS个体”或“MS患者”指通过显示MS-相关症状诊断患有MS或疑似患有MS的个体。“非MS个体”指非诊断患有MS或非疑似患有MS的个体。MS及MS的诊断方法是本领域已知的且将在这里讨论。疾病(例如，巨噬细胞-相关神经变性疾病如ALS、AD或MS)的“发生”或“进展” 在这里指病症的初期表现和/或随后的疾病进展。例如，可采用标准临床技术，例如神经和肌肉活组织检查及CNS扫描技术如MRI，检测和评价ALS或MS的发生。然而，发生也指不可检测的疾病进展。在本发明中，发生或进展指疾病状态的生物过程。“发生”包括出现、复发和发作。如本文所用，“发作”或“出现”包括ALS、AD或MS的首次发作和/或复发。如本文所用，巨噬细胞-相关神经变性疾病如ALS、AD或MS的“延迟发生”指延迟、妨碍、减缓、延缓、稳定和/或推迟疾病的一种或多种症状的发生，包括降低患者的疾病进行速率(例如，将患者从快速进行性疾病转为较缓慢的进行性疾病)。延迟可以是各种时间长度，取决于治疗个体的病史和/或医疗特点。如本领域技术人员所明白的那样，事实上，充分或明显的延迟包括防止该个体发生可检测的疾病。“延迟”疾病发生的方法指与不使用该方法相比，在给定时间框架内可降低疾病程度。这种比较一般基于临床研究，采用统计学显著量的对象，虽然该结果也可基于无对照的证据。“延迟发生”指与不给予药剂相比， 减弱疾病程度和/或不希望的临床表现，和/或减缓或延长进展时程。因此，该术语还包括但不限于，减轻症状、降低疾病程度、稳定的疾病状态(例如，不是恶化)、延迟或减缓疾病进展以及可检测或不可检测的减轻(无论是部分或是完全)。如本文所用，“生物样品”包括多种获得自个体的样品类型，可用于诊断或监测分析。该定义包括血液和其它生物来源的液体样品、固体组织样品如活检标本或组织培养物或由此得到的细胞、及其后代。该定义还包括获取后以任何方式处理的样品，例如通过用试剂处理、增溶作用或富含某些组分如蛋白质或多核苷酸。术语“生物样品”包括临床样品， 也包括培养细胞、细胞上清液、细胞裂解物、血清、血浆、生物液体和组织样品。通常，样品可来源于外周血，例如“血样”。在一些情况下，血可富含巨噬细胞组分，例如通过使用玻璃或
9塑料粘附。“血样”指来自血液，优选外周(或循环)血的生物样品。例如，血样可以是全血、 血浆或血清。如本文所用，“有效量”(例如，药物的有效量)指产生所需和/或有益结果的(药物的)量。可以一次或多次给药方式给予有效量。通常，有效量指足以降低巨噬细胞-相关神经变性疾病患者中或来源于巨噬细胞-相关神经变性疾病固体的异常巨噬细胞(病理性巨噬细胞)水平的量。在一些实施方式中，有效量指足以降低ALS患者中或来源于ALS 个体的异常巨噬细胞的水平的量。在其它实施方式中，有效量指足以降低MS患者中或来源于MS个体的异常巨噬细胞的水平的量。在其它实施方式中，有效量指足以降低AD患者中或来源于AD个体的异常巨噬细胞的水平的量。“足以降低异常巨噬细胞的水平的量”优选能够降低异常巨噬细胞的水平至少约25%，优选至少约50%，更优选至少约75%，甚至更优选至少约90%。这种降低可具有所需的伴随作用，例如减轻、改善、稳定、逆转、减缓或延迟疾病的进展，延迟和/或甚至防止疾病的发作。在其它实施方式中，“足以降低CD14+细胞HLA-DR表达水平的量”优选能够降低 HLA-DR表达水平至少约25%，优选至少约50%，更优选至少约75 %，甚至更优选至少约 90%。这种降低可具有所需的伴随作用，例如减轻、改善、稳定、逆转、减缓或延迟疾病进展， 延迟和/或甚至防止疾病的发作。如本文所用，降低“异常巨噬细胞的水平”通常指降低异常的巨噬细胞或活化的单核细胞群数量和/或降低CD14+细胞群中HLA-DR的表达水平。在多个实施方式中，通过测定⑶14+细胞群中⑶16+细胞的百分比和/或生物样品中⑶14+/⑶16+细胞的数量，分析异常巨噬细胞的水平。应理解，无需测定绝对水平，观察到异常巨噬细胞的相对水平已足够。“调节”巨噬细胞增殖指与不给予可改变巨噬细胞增殖的药物相比，改变增殖水平和速率。例如，通过使用含亚氯酸盐的组合物“调节”巨噬细胞增殖表示，与不给予药物相比，改变增殖巨噬细胞的水平或增殖速率。优选地，“调节”巨噬细胞增殖表示，改变增殖巨噬细胞的水平或巨噬细胞增殖速率至少25%，优选至少50%，更优选至少75%，甚至更优选至少90%。通常，在本发明中，“调节”巨噬细胞增殖表示，与不给予药物的个体中的相同参数相比，降低增殖巨噬细胞的水平或增殖速率。然而，例如，治疗过程中，希望从先前测定水平增加增殖巨噬细胞的水平或增殖速率。如下所述，通过测定巨噬细胞的增殖评价调节的程度，通常需要测定巨噬细胞群中的增殖标记物或某些物质如BrdU或3H-胸苷(提供增殖的定量测定)的摄取。并且，如果由于遗传改变(例如，转座、缺失或插入)导致巨噬细胞增殖，可采用本领域标准技术如RFLP (限制性片段长度多态性)检测这种改变。“治疗”或“处理”在这里指在对象中、通常哺乳动物对象、优选人对象中的任何治疗性干预，包括(i)防止，使不发生明显的临床症状，例如防止疾病进展至有害状态；(ii) 抑制，即阻止临床症状的发生或进一步发展，例如缓和现有临床症状；和/或(iii)缓解，即临床症状消退，例如缓解临床症状。ALS的示例性临床症状包括肌无力、肌肉萎缩、肌肉痛性痉挛、肌肉颤搐、模糊不清或迟缓的语言、吞咽困难、以及缓慢和失调的活动。ALS临床症状的其它例子包括在从患有或疑似患有ALS对象获得的生物样品中可检测到的症状，例如，与正常相比⑶4 ⑶8 细胞比例增加，与正常相比⑶14+细胞数量减少，与正常⑶14+细胞相比⑶14+细胞上HLA-DR表达增加，与正常相比活化的单核细胞或巨噬细胞水平增加，增殖巨噬细胞的存在， 与正常相比血清IgG和/或IgM降低，其中，“正常”在这里指未患ALS的对象或来自该未患病对象的细胞。因此，“治疗”包括降低一种或多种临床症状，这种降低可具有所需的伴随作用，例如减轻、改善、稳定、逆转、减缓或延迟疾病的进展，延迟和/或甚至防止疾病的发作。AD的示例性临床症状包括轻度健忘，包括记忆近期事件、活动、或家庭成员名字或物品的困难；解决简单数学问题的困难；记住如何完成简单任务(例如，刷牙或梳头)困难；不能清楚思考；语言、理解、阅读或写作困难；以及焦虑和攻击性，或离家游荡的倾向。MS的示例性临床症状包括疲劳(也称为MS倦怠)、肌肉疲劳、感觉异常、步行困难和/或平衡问题、异常感觉如麻木、，刺痛、“销和针”、疼痛、膀胱功能障碍、肠功能障碍、认知功能改变(包括记忆、注意、集中、判断和问题解决能力的问题)、头晕和眩晕、情绪问题 (例如，抑郁)、性功能障碍和视觉问题。严重的情况可涉及部分或完全麻痹(例如视觉模糊或复视、红绿色彩失真、甚至是一只眼睛失明)。其它症状包括头痛、听力丧失、瘙痒、癫痫发作、痉挛状态、语言和吞咽障碍、以及震颤。MS临床症状的其它例子包括在从患有或疑似患有MS对象获得的生物样品中检测到的症状，例如，与正常相比⑶4 ⑶8细胞比例增加，与正常相比⑶14+细胞数量减少，与正常⑶14+细胞相比⑶14+细胞上HLA-DR表达增加，与正常相比活化的单核细胞或巨噬细胞水平增加，增殖巨噬细胞的存在，与正常相比血清IgG和/或IgM降低，其中，“正常”在这里指未患MS的对象或来自该未患病对象的细胞。因此，“治疗”包括降低一种或多种临床症状，这种降低可具有所需的伴随作用，例如减轻、改善、稳定、逆转、减缓或延迟疾病的进展，延迟和/或甚至防止疾病的发作。术语“对象”和“患者”指需要本文所述药物方法、组合物和治疗的任何哺乳动物或非哺乳动物。因此，对象和患者包括但不限于，灵长动物(包括人)、犬科动物、猫科动物、 有蹄动物(例如，马类、牛类、猪类(例如猪))、禽类动物和其它对象。尤其感兴趣的是具有商业价值的人和除人以外动物(例如，家畜和家养动物)。“哺乳动物”指任何哺乳动物成员，示例性地包括犬类；猫类；马类；牛类；羊类； 啮齿类等以及灵长类，尤其是人。实验性研究中可采用除人以外的动物模型，尤其是哺乳动物如灵长类、鼠类、兔等。术语“单位剂型”在这里指适合作为单剂量给予人和动物对象的物理离散单位，每一单位包含计算足以产生所需作用的量的预定量的本发明化合物以及药学上可接受的赋形剂(例如，药学上可接受的稀释剂、载体或运载体)。“药学上可接受的赋形剂”指用于制备药物组合物的赋形剂，该赋形剂通常安全、 无毒、既无生物活性或又无不良作用，包括适用于兽医学应用以及人类药物应用的赋形剂。 说明书和权利要求书中使用的“药学上可接受的赋形剂”包括一种或一种以上的赋形剂。亚氯酸盐及其给药给予本发明亚氯酸盐的亚氯酸盐离子来源可为多种形式。例如，可以亚氯酸盐盐形式给予亚氯酸盐(例如，碱金属盐，如亚氯酸钠、亚氯酸钾等)或亚氯酸盐盐的混合物，其中，优选亚氯酸盐盐是药学上可接受的。此外或可选地，可以亚氯酸盐离子基质的形式给予亚氯酸盐，如美国专利4，507，285所述。在一个实施方式中，组合物中亚氯酸盐离子具有以下通式ClO2XnO2
其中，“η”的值约为0. 1-0. 25。拉曼光谱中该试剂的仏谱带为1562^^,0-0间距 123pm。本领域已知该试剂的制备，例如参见美国专利4，507，285.在一个实施方式中，治疗方法涉及给予产物称为“四氯癸氧阴离子配合物”，常简称为“TCD0”的水溶液。TCDO的制备是本领域公知的，例如参见美国专利4，507，285的实施例1。适当时，可以游离碱或游离酸形式(即，以游离化合物而非盐形式)给予可提供亚氯酸盐离子来源的试剂。此外，也可使用该化合物任何药学上可接受的盐。药学上可接受的盐指那些保留游离化合物的生物活性且既无生物活性或又无不良作用的盐。适当时，本发明中也可使用所述化合物的立体异构体，包括非对映体和对映体，以及立体异构体的混合物，包括但不限于外消旋混合物。除非结构中明确指出立体化学，认为结构包括所示混合物的所有可能的立体异构体。制剂亚氯酸盐可以是任何合适的制剂形式，根据所需给药途径选择。美国专利4，725，437描述了一种适合静脉内给予的化学稳定亚氯酸盐基质水溶液，人和除人以外动物中的给药剂量约为6. 2 ΧΙΟ"6摩尔C102_到9. 3X 10_5摩尔C102__/公斤体重。该溶液包含的亚氯酸盐基质浓度约为12-72微摩尔C102__/毫升。其它亚氯酸盐制剂的描述参见美国专利4，507，285和4，725，437。本发明尤其感兴趣的是TCDO制剂。WFlO是本发明实施过程中特别感兴趣的TCDO 制剂。WF10，也称为 Oxoferin (Oxo Chemie GmbH, Fort Worth，Tex.)可市售获得。其它 TCDO制剂在本发明范围内。可配制含亚氯酸盐的组合物，例如TCD0，用于胃肠外给药或肠内给药，通常是胃肠外给药。因此，亚氯酸盐制剂适用于胃肠外、局部或经皮给药，通常静脉内、肌内、或皮下给药，适合通过快速浓注给药，缓释(包括控释)、输注等。感兴趣的是输注给药(例如，通过皮下或静脉内输注)，是栓剂的给药形式。其它药物和疗法。可单独或以各种组合形式给予亚氯酸盐。当组合给药时，可与其它药物联合给予亚氯酸盐，尤其是那些适合保护、减轻或支持性护理的对象。短语“与……联用”指在其它物质或疗法之前、同时或之后给予药物。与药物联用的药物的例子包括但不限于利鲁唑。 与亚氯酸盐联用的其它药物包括用于控制巨噬细胞-相关神经变性疾病症状，例如ALS、AD 或MS症状的药物。与本发明亚氯酸盐联用的其它示例性药物包括但不限于巴氯芬、地西泮、苯海索和/或阿米替林。亚氯酸盐也可与非药物疗法(例如，物理和/或职业疗法、按摩等)联用。在一个实施方式中，组合物不包含一定量的其它抗增殖药物，例如多胺类似物，在巨噬细胞-相关神经变性疾病患者，如ALS、AD或MS患者中，有效降低异常巨噬细胞的水平 (例如，与治疗前相比)。例如，已公开TCDO与抗增殖药物联合治疗，其中，给予一定量可有效促进巨噬细胞吞噬作用的TCD0，以促进抗增殖药物递送至巨噬细胞。本发明考虑，将亚氯酸盐离子(例如，药学上可接受的盐或在稳定化基质中，例如在TCDO中)给予巨噬细胞-相关神经变性疾病患者，例如ALS、AD或MS患者，以使亚氯酸盐在所述对象中为活性成分，存在的量可有效促进患者的治疗，例如，通过减少增殖/不适当活化的巨噬细胞，而无需与亚氯酸盐联合给予(例如)多胺类似物或其它抗增殖药物。给药与剂量通常亚氯酸盐制剂的体内剂量取决于对象的体重。由于血中活性药物的不断分解，一般以有规律的间隔给予药物。本领域技术人员将容易明白，实际剂量和给药方案将随着药物、制剂、症状严重性、所述对象对治疗的敏感度和/或副作用等而改变。本领域技术人员通过多种方式可容易地常规确定剂量。含亚氯酸盐制剂的示例性剂量约为0. 1-1. 5毫升/公斤体重，优选约0. 5毫升/ 公斤体重，浓度约为40-80毫摩尔C102_/升，通常约为60毫摩尔C1&7升。在TCDO的情况下，在48位患者中进行评价静脉内给予WF-10的剂量发现I/II期研究，建立了最大剂量约为0. 5毫升/公斤。其它合适的剂量约为0. 25毫升/公斤。给药方案(例如，给药频率与剂量的结合)通常将涉及为提供所需效果的给药量和给药频率，例如，可有效改善巨噬细胞-相关神经变性疾病患者的一种或多种症状，例如一种或多种ALS、AD或MS症状的给药量。例如，以连续2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多天给予亚氯酸盐，最后一次给药后1、2、3或更多周后，可再次给药。在一个示例性实施方式中， WF-10方案包括每三周连续5天的治疗。在一个实施方式中，给予亚氯酸盐以有效调节巨噬细胞增殖，例如，与不存在给药相比，改变增殖巨噬细胞的水平或巨噬细胞增殖速率，和/或有效调节不适当的巨噬细胞活化。例如，通过比较治疗前和治疗期间promacs的水平(或数量)来确定亚氯酸盐的有效量，具有通常与阳性作用相一致的promacs数量降低趋势。在一个实施方式中，给予亚氯酸盐以有效改变增殖巨噬细胞水平或巨噬细胞增殖速率至少25%，优选至少50%，更优选至少75%，甚至更优选至少90%。如本领域所述，可通过测定巨噬细胞增殖评价调节的程度，通常需要检测巨噬细胞群中的增殖标记物或某些物质如BrdU或3H-胸苷的摄取(提供增殖的定量测定)(例如，参见美国出版号20030175832)。这种降低可具有所需的伴随作用，例如减轻、改善、稳定、逆转、减缓或延迟疾病的进展，延迟和/或甚至防止疾病的发作。检测增殖或不适当活化巨噬细胞及测定巨噬细胞增殖速率的方法是本领域已知的。例如，可通过分析细胞增殖标记物如PCNA、Ki67或溴脱氧尿苷(BrdU)或3H-胸苷的摄取测定增殖的巨噬细胞。这些标记物与那些仅鉴定“活化”巨噬细胞(相对于增殖的巨噬细胞)的标记物，例如⑶69和⑶25不同。通过检测某些细胞特异性标记物，例如⑶14、 ⑶68、⑶16或非特异性酯酶，也可鉴定显示巨噬细胞的细胞亚型。采用本领域标准方法检测这些细胞型和/或增殖标记物，例如印迹技术和FACS分选及分析。在另一个实施方式中，给予亚氯酸盐，以在巨噬细胞-相关神经变性疾病患者(例如ALS、AD或MS患者)中有效降低病理性巨噬细胞的水平(例如数量)，例如，以有效降低 CD14+单核细胞，优选活化的CD14+单核细胞的水平。在该实施方式中，给予亚氯酸盐的量足以降低个体中CD14+单核细胞，优选活化的CD14+单核细胞和/或HLA-DR表达升高的 CD14+单核细胞的水平(例如数量)和/或CD14+/CD16+细胞的数量和/或CD14+细胞群中 ⑶16+细胞的百分比(即有效量)。例如，通过比较治疗前和治疗期间⑶14+单核细胞，优选活化的CD14+单核细胞的数量水平来确定亚氯酸盐的有效量，具有通常与阳性作用相一致的CD14+单核细胞数量降低趋势。“足以降低CD14+单核细胞数量的量”优选能降低CD14+ 单核细胞至少约25 %，优选至少约50 %，更优选至少约75 %，甚至更优选至少约90 %。评价⑶14+单核细胞、活化的⑶14+单核细胞、HLA-DR表达升高的⑶14+单核细胞、⑶14+/⑶16+ 细胞的水平及CD14+细胞群中CD16+细胞的百分比的方法是本领域已知的(例如，参见美国出版号20030175832)。这种降低可具有所需的伴随作用，例如减轻、改善、稳定、逆转、减缓或延迟疾病的进展，延迟和/或甚至防止疾病的发作。将上述病理性巨噬细胞(增殖/不适当活化巨噬细胞(promacs))、巨噬细胞增殖速率、CD14+细胞、HLA-DR表达等的水平与来自相同个体，不同时间和/或不同条件下(例如，治疗前、不同剂量等)测定的水平进行比较，和/或与非疾病标准(例如，适当时，非巨噬细胞-相关神经变性疾病患者，例如非ALS、非AD或非MS)，例如来自未患病个体(例如， 非巨噬细胞-相关神经变性疾病个体；非ALS个体；非AD个体；或非MS个体)测定的平均和中位水平进行比较。例如，可将HLA-DR表达水平与来自相同个体、不同时间和/或不条件下(例如治疗前、不同剂量等)测定的HLA-DR水平进行比较。在一些实施方式中，可将HLA-DR表达水平与从非疾病(例如，非ALS、非AD或非MS)标准，例如从非ALS个体或非MS个体或非AD 个体的⑶14+细胞群测定的HLA-DR表达的平均或中位水平进行比较。发现HLA-DR表达水平比非疾病标准状态的表达水平高约1.4倍，表明该个体中HLA-DR表达水平升高。通常， 发现HLA-DR表达水平比非疾病标准状态的表达水平高约1. 5倍，高约1. 6倍，高约1. 7倍， 高约1. 8倍，高约1. 9倍，高约2. 0倍，高约5. 0倍，或高约10倍，表明该个体中HLA-DR表达水平升高。因此，本发明感兴趣的是，巨噬细胞-相关神经变性疾病对象(例如，ALS对象、AD对象或MS对象)中HLA-DR表达降低，而更接近非疾病对象(例如，非ALS、非AD或非MS对象)中HLA-DR的表达水平。在另一个实施例中，将来自巨噬细胞-相关神经变性疾病对象(例如ALS对象、 AD对象或MS对象)的样品中CD14+/CD16+细胞的数量或CD14+细胞群中CD16+细胞的百分比与来自非疾病(例如，非ALS、非AD或非MS)标准状态，例如来自非ALS个体；非AD个体或非MS个体的生物样品中CD14+/CD16+细胞的平均或中位水平进行比较。发现样品中 ⑶14+细胞群中⑶16+细胞的百分比和/或⑶14+/⑶16+细胞的数量比非疾病(非ALS、非 AD或非MS)标准状态下大约1. 5倍、大约1. 6倍、大约1. 7倍、大约1. 8倍、大约1. 9倍、大约2. 0倍、大约3. 0倍、大约4. 0倍、大约5. 0倍、或大约10倍，表明该个体中⑶14+/⑶16+ 细胞数量增加。因此，在一个实施方式中，提供本发明疗法来降低CD14+/CD16+细胞数量或 ⑶14+细胞群中⑶16+细胞的百分比，以更加接近合适的非疾病对象中的水平。一般来说，如上所述，根据血巨噬细胞活化，通常根据⑶14/DR水平和⑶14/16阳性细胞百分比监测治疗。提供含单位剂量受试化合物的试剂盒，通常是可注射的剂量。在这种试剂盒中，除含单位剂量的容器外，还具有信息包装说明书，描述亚氯酸盐在治疗巨噬细胞-相关神经变性疾病对象，例如ALS、AD或MS中的使用及伴随的优点。优选的化合物和单位剂量如上所述。对象和监测治疗—般来说，适合给予本发明亚氯酸盐治疗的个体包括已被诊断具有巨噬细胞-相关神经变性疾病，“患有”巨噬细胞-相关神经变性疾病(例如，诊断具有、患有和/或显示一种或多种临床症状)的个体，或判断对发生该疾病具有高风险的个体。“风险”或“高风险”个体指具有发生巨噬细胞-相关神经变性疾病的离散和显著风险的个体。接受本文所述方法之前，“风险”或“高风险”个体患有或不患有可检测的疾病，显示或不显示可检测的疾病。“高风险”(或“风险”)指具有一种或多种所谓风险因素的个体，这些风险因素是与疾病发生有关的可测定参数。具有一种或多种风险因素的个体比没有风险因素的个体发生疾病的概率更高。这些风险因素包括但不限于，基因(即遗传)因素(包括家族史和遗传标记物)。应理解，只具有一种风险因素常常预示着高风险。作为本领域技术人员的内科医生应慎重决定是否采用药物治疗处于风险中的个体。巨噬细胞-相关神经变性疾病的例子包括 ALS、AD 禾口 MS。在一个实施方式中，适合用本发明亚氯酸盐治疗的个体包括诊断具有ALS的个体，“患有ILS (例如，诊断具有、患有和/或显示一种或多种ALS临床症状)，或判断对发生该疾病具有高风险。“风险”或“高风险”个体指具有发生ALS离散和显著风险的个体。接受本文所述方法之前，“风险”或“高风险”个体患有或不患有可检测的疾病，显示或不显示可检测的疾病。“高风险”(或“风险”)表示具有一种或多种所谓风险因素的个体，这些风险因素是与疾病发生有关的可测定参数。具有一种或多种风险因素的个体比没有风险因素的个体更有可能发生疾病。这些风险因素包括但不限于，基因(即遗传)因素(包括家族史和基因标记物)。应理解，只具有一种风险因素常常预示着高风险。作为本领域技术人员的内科医生应慎重决定是否采用药物治疗处于风险中的个体。ALS的临床症状的例子包括肌无力、肌肉萎缩、肌肉痛性痉挛、肌肉颤搐、模糊不清或迟缓的语言、吞咽困难、以及缓慢和失调的活动。ALS临床症状的其它例子包括在从患有或疑似患有ALS对象获得的生物样品中可检测到的症状，例如，与正常相比⑶4 ⑶8 细胞比例增加，与正常相比⑶14+细胞数量减少，与正常⑶14+细胞相比⑶14+细胞上 HLA-DR表达增加，与正常相比活化的单核细胞或巨噬细胞水平增加，增殖巨噬细胞的存在， 与正常相比血清IgG和/或IgM降低，其中，“正常”在这里指未患ALS的对象或来自该未患病对象的细胞。在另一个实施方式中，适合用本发明亚氯酸盐治疗的个体包括诊断具有MS的个体，“患有"MS (例如，诊断具有、患有和/或显示一种或多种MS临床症状)，或判断对发生该疾病具有高风险。“风险”或“高风险”个体指具有发生MS离散和显著风险的个体。接受本文所述方法之前，“风险”或“高风险”个体患有或不患有可检测的疾病，显示或不显示可检测的疾病。“高风险”(或“风险”)表示具有一种或多种所谓风险因素的个体，这些风险因素是与疾病发生有关的可测定参数。具有一种或多种风险因素的个体比没有风险因素的个体更有可能发生疾病。这些风险因素包括但不限于，基因(即遗传)因素(包括家族史和基因标记物)。应理解，只具有一种风险因素常常预示着高风险。作为本领域技术人员的内科医生应慎重决定是否采用药物治疗处于风险中的个体。MS的临床症状的例子包括从患有或疑似患有MS对象获得的生物样品中检测到的症状，例如，与正常相比⑶4 ⑶8细胞比例增加，与正常相比⑶14+细胞数量减少，与正常 ⑶14+细胞相比⑶14+细胞上HLA-DR表达增加，与正常相比活化的单核细胞或巨噬细胞水平增加，增殖巨噬细胞的存在，与正常相比血清IgG和/或IgM降低，其中，“正常”在这里指未患MS的对象或来自该未患病对象的细胞。在另一个实施方式中，适合用本发明亚氯酸盐治疗的个体包括诊断具有AD的个
15体，“患有”AD (例如，诊断具有、患有和/或显示一种或多种AD临床症状)，或判断对发生该疾病具有高风险。“风险”或“高风险”个体指具有发生AD离散和显著风险的个体。接受本文所述方法之前，“风险”或“高风险”个体患有或不患有可检测的疾病，显示或不显示可检测的疾病。“高风险”(或“风险”)表示具有一种或多种所谓风险因素的个体，这些风险因素是与疾病发生有关的可测定参数。具有一种或多种风险因素的个体比没有风险因素的个体更有可能发生疾病。这些风险因素包括但不限于，基因(即遗传)因素(包括家族史和基因标记物)。应理解，只具有一种风险因素常常预示着高风险。作为本领域技术人员的内科医生应慎重决定是否采用药物治疗处于风险中的个体。AD的临床症状的例子包括轻度健忘，包括记住近期事件、活动、家庭成员名字或物品困难；解决简单数学问题困难；记住如何完成简单任务(例如，刷牙或梳头)困难；不能清楚思考；语言、理解、阅读或写作困难；以及焦虑和攻击性，或离家游荡的倾向。AD的临床症状的其它例子包括从患有或疑似患有AD对象获得的生物样品中检测到的症状，例如， 与正常相比⑶4 ⑶8细胞比例增加，与正常相比⑶14+细胞数量减少，与正常⑶14+细胞相比⑶14+细胞上HLA-DR表达增加，与正常相比活化的单核细胞或巨噬细胞水平增加，增殖巨噬细胞的存在，与正常相比血清IgG和/或IgM降低，其中，“正常”在这里指未患MS的对象或来自该未患病对象的细胞。监测疗法通过评价疗法对一种或多种临床症状的作用，可监测本发明基于亚氯酸盐的疗法，并由此调节剂量和给药方案。一般来说，亚氯酸盐的有效量指可改善对象中一种或多种临床症状的剂量。例如，由于⑶14+细胞上HLA-DR表达增加和/或⑶14+/⑶16+细胞数量增加和 /或⑶14+细胞群中⑶16+细胞百分比增加与巨噬细胞-相关神经变性疾病(例如，ALS、 AD、MS)有关，监测这些水平有利于评价对疗法的初始反应和/或效应，以及疗法的合适剂量。类似地，由于⑶14+细胞上HLA-DR表达增加和/或⑶14+/⑶16+细胞数量增加和/或 ⑶14+细胞群中⑶16+百分比增加与MS有关，监测这些水平有利于评价对疗法的初始反应和/或效应，以及疗法的合适剂量。应理解，监测疗法指在不同时间评价症状并随时间进行比较。当评价临床症状需要分析生物样品时，通常在不同时间获得该生物样品，例如，应用疗法期间，并与其它生物样品、对照和/或所需的值进行比较。例如，通过评价生物样品监测ALS疗法的方法参见美国出版号20030175832所述。例如，通过测定外周血中⑶14+细胞上HLA-DR的表达水平，监测巨噬细胞-相关神经变性疾病，例如ALS、AD或MS疗法。在另一个实施方式中，监测疗法包括测定血样、优选外周血中HLA-DR表达升高的CD14+细胞水平的步骤。在另一个实施方式中，监测疗法包括测定血样、优选外周血中，CD14+细胞群中CD16+细胞百分比的步骤。在另一个实施方式中，监测疗法包括测定血样、优选外周血中⑶14+/⑶16+细胞数量的步骤。在另一个实施方式中，通常将治疗期间和/或治疗完成时测定的血样中异常巨噬细胞水平(在多种实施方式中，HLA-DR表达升高的⑶14+细胞水平；⑶14+细胞群中⑶16+细胞的百分比和/或 CD14+/CD16+细胞数量)与对照样品水平和/或所需的值进行比较。在另一个实施方式中， 监测疗法还包括测定异常巨噬细胞增殖的步骤。
在另一个实施方式中，通过评价在特点时间从经历治疗患者抽取的样品和/或治疗后或治疗完成时提取的样品中异常巨噬细胞的水平，通常将该水平与治疗前从患者提取的样品和/或在治疗的不同时间点从患者提取的样品中的水平进行比较，监测巨噬细胞-相关神经变性疾病治疗，例如ALS、AD或MS治疗。例如，与治疗前或治疗较早时间点提取的样品相比，治疗期间提取的样品中异常巨噬细胞水平降低，通常与治疗的阳性作用相一致。在另一个实施方式中，通过测定血样、如外周血样中⑶14+细胞HLA-DR的表达水平，评价异常巨噬细胞的水平，以监测本发明疗法。例如，通过将治疗前和治疗期间外周血中CD14+细胞HLA-DR的表达水平进行比较来确定治疗效果，通常具有与阳性作用相一致的 HLA-DR表达降低趋势。在另一个实施方式中，通过测定血样、如外周血样中⑶14+细胞群中⑶16+细胞百分比，评价病理性巨噬细胞的水平，以监测本发明疗法。例如，通过将治疗前和治疗期间外周血中，CD14+细胞群中CD16+细胞百分比进行比较来确定治疗效果，通常具有与阳性作用相一致的⑶14+/⑶16+细胞百分比降低趋势。在另一个实施方式中，通过测定血样、如外周血样中⑶14+/⑶16+细胞数量，评价病理性巨噬细胞的水平，以监测本发明疗法。例如，通过将治疗前和治疗期间外周血中 ⑶14+/⑶16+细胞数量进行比较来确定治疗效果，通常具有与阳性作用相一致的⑶14+/ CD16+细胞数量降低趋势。试剂盒本发明还涉及试剂盒，其包含单位剂量的亚氯酸盐离子源，例如亚氯酸盐盐(例如碱金属盐，如亚氯酸钠、亚氯酸钾等)；亚氯酸盐的混合物；亚氯酸盐离子基质，例如通式 ClO2XnO2W组合物，其中“η”的值约为0. 1-0. 25 ；例如，TCDO。一般来说，这种单位剂量是可注射剂型，更具体地说是适合输注的剂型。在这种试剂盒中，除含单位剂量的容器以外，还具有信息包装说明书，描述亚氯酸盐在治疗巨噬细胞-相关神经变性疾病对象，例如ALS、 AD或MS中的使用及伴随的优点。任选地，试剂盒包含涉及鉴定含有巨噬细胞-相关神经变性疾病患者和监测该患者的治疗的信息(例如，涉及评价病理性巨噬细胞，例如增殖巨噬细胞、活化巨噬细胞的信息)。实施例提供下面的实施例是向本领域普通技术人员完全披露和描述如何制造及使用本发明，而非限制发明人所认为的其发明的范围，也非表示以下的实验是所进行的全部或仅有的实验。已作了努力保证所用数字(例如，量、温度等)的精确性，但一些实验错误和偏差应该说明。除非另有说明，份是重量份，分子量是平均分子量，温度是摄氏温度，压力是大气压或接近大气压。方法和材料在下述实施例中采用下面的方法和材料。对象40位 ALS 患者(平均年龄士 SD，59. 5 士 13. 3 岁)，在Forbes Norris MDA/ALS 研究中心(San Francisco, California, USA)通过 El Escorial 标准(Brooks 等，诊断肌萎缩侧索硬化的El hcorial世界神经病学联合会标准。世界神经病学联合会神经肌肉疾病研究小组运动神经元疾病/肌萎缩侧索硬化附属委员会和El Escorial “肌萎缩侧索硬化的临床限制”工作组J.Neurol. Sci. 124(增刊):96-107)诊断，根据CPMC和UCSF人类研究委员会指导取血，由UCSF AIDS和Cancer Specimen Resource (ACSR)规划协调。采用校正的ALS功能评定量表(ALSFRS-R)，计分0_48，评价临床试验和临床研究中总的功能状态 (Cedarbaum等1999. ALSFRS-R 包括评价呼吸功能的校正的ALS功能评定量表。J Neurol. Sci. 169 :13-21)，用来评价每位患者的临床状态并在血试验1个月内更新)。40位患者由沈位男性(年龄范围34-87岁；平均年龄士SD，58. O士 14. O岁)和14 位女性(年龄范围40-77岁；平均年龄士SD，62. 4士 11. 7岁)构成。他们患ALS已有4_93 个月，ALSFRS-R计分为8-43。只有两位患者为家族型ALS (fALS)，38位患者诊断为散发型 ALS(sALS)0研究ALS患者(在表中缩写为“Pt”)样本的人口统计信息如表1所示，其中， 13位患者用各种标准剂量的抗炎药治疗(Celebrex，Vioxx, Naproxyn, Excedrin)，31位患
者给予利鲁唑(50毫克，每天两次)；10位患者给予上述两种药物。
权利要求
1.亚氯酸盐在制备用于治疗具有发生神经变性疾病风险的对象的药物组合物中的应用，其中，所述神经变性疾病是肌萎缩侧索硬化或阿尔茨海默病，所述亚氯酸盐以每升40mM 到80mM的浓度以0. Iml/公斤体重到1. 5ml/公斤体重的剂量给予。
2.亚氯酸盐在制备用于治疗具有发生多发性硬化风险的对象的药物组合物中的应用， 其中，所述亚氯酸盐以每升40mM到80mM的浓度以0. Iml/公斤体重到1. 5ml/公斤体重的剂量给予。
3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述亚氯酸盐为亚氯酸盐离子基质的形式。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述亚氯酸盐离子基质是四氯癸氧(TCDO)。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述TCDO是水性制剂形式。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述水性制剂是WF10。
7.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述亚氯酸盐是药学上可接受的亚氯酸盐形式。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述亚氯酸盐是亚氯酸钠。
9.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述神经变性疾病是肌萎缩侧索硬化。
10.如权利要求1所述的应用，其特征在于，神经变性疾病是阿尔茨海默病。
全文摘要
本发明提供了通过给予亚氯酸盐在对象中治疗巨噬细胞-相关神经变性疾病如肌萎缩侧索硬化(ALS)、阿尔茨海默病(AD)或多发性硬化(MS)的方法，亚氯酸盐的量可有效减少血免疫细胞活化。本发明还提供了通过评价治疗前后血免疫细胞活化来监测治疗的方法。
文档编号A61P25/28GK102423318SQ20111031786
公开日2012年4月25日 申请日期2005年1月25日 优先权日2004年2月3日
发明者M·S·麦格拉斯 申请人:加利福尼亚大学董事会