专利名称：4-胺基噁二唑表鬼臼毒素衍生物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类4-胺基噁二唑表鬼白毒素衍生物及其制备方法，以及含有它们的药物组合物并涉及所述4-胺基噁二唑表鬼白毒素衍生物的应用。鬼臼毒素(podophyllotoxin)，又叫鬼臼素、鬼臼毒、鬼臼脂素，属于木脂素类化合物中的环木脂内酯，是一种具抗肿瘤活性的天然产物。鬼白毒素虽能抑制有丝分裂于中期， 但其毒副作用较大，特别对胃肠道的毒性很大，不能直接用于临床。自20世纪50年代初开始，以它为母体进行改造合成并筛选了大量的衍生物，得到一些具有活性高、毒性低特点的衍生物有望用于临床肿瘤治疗。目前鬼白毒素类化合物已经在抗肿瘤药物方面得到了很好的应用，已有依托泊甙(VP-16)、替尼泊甙(VM-26)等药物上市。其中，依托泊甙对肺癌、白血病、睾丸癌、卡波济氏瘤、尤因氏瘤、妊娠胚芽细胞癌、何杰金氏病、大细胞淋巴瘤、神经母细胞瘤和儿童横纹肌有显著疗效，还可与其它药物联合使用治疗卵巢癌、胃癌和肝癌。随着依托泊甙、替尼泊甙在临床上的应用广泛，其耐药性，水溶性差，严重的骨髓抑制，口服效果差等缺点成为问题。
发明内容
本发明的目的在于设计在于寻找水溶性好、活性高的表鬼臼毒素衍生物，创制表鬼臼毒素抗癌新药，并提供易于实现的制备方法。先将鬼臼毒素4位α构型转化为β构型的4-胺基表鬼白毒素，然后通过氨基硫脲环合引入噁二唑，合成结构新颖的4-胺基噁二唑表鬼臼毒素衍生物。本发明提供4-胺基噁二唑表鬼臼毒素衍生物结构如下式(1)
权利要求
1. 一种4-胺基噁二唑表鬼臼毒素衍生物，其化学结构通式为
2.根据权利要求1所述4-胺基噁二唑表鬼白毒素衍生物，其特征在于R1表示甲基；所说的烷基是指C1-C20的直链或支链烷基；所说的环烷基是指单环或双环基团，它们是饱和或不饱和的但不具有芳族特征，它们含有3 10个碳原子，并且任选的被一个或多个相同或不同的选自卤素、C1-C6的直链或支链烷基、C1-C6的直链或支链三商代烷基、羟基、胺基、C1-C6的直链或支链烷胺基或其中每个烷基部分都可以是C1-C6直链或支链烷基的二烷胺基的基团取代；所说的芳基是指带有一个或几个取代基的苯基、苄基，其中每个基团任选地具有一个或多个相同或不同的选自下列的取代基卤素、羟基、C1-C6的直链或支链烷基、C1-C6的直链或支链烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-C6的直链或支链烷胺基、其中每个烷基部分可以是 C1-C6直链或支链烷基的二烷胺基、羧基、C1-C6的直链或支链烷氧羰基、C1-C6的直链或支链烷基羰基或其中氨基部分任选地被一个或两个相同或不同的C1-C6直链或支链烷基取代的氨羰基；所说的杂芳基是指芳族单环基、芳族双环基或一个环为芳族而另一个环部分氢化的双环基，其中每个基团具有5-12个环原子并且在环系中包含1-3个选自氧、氮或硫的杂原子， 所述杂芳基可任选地具有一个或多个相同或不同的选自下列的取代基卤素、羟基、C1-C6 的直链或支链烷基、C1-C6的直链或支链烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-C6的直链或支链烷胺基、其中每个烷基部分可以是C1-C6直链或支链烷基的二烷胺基、羧基、C1-C6的直链或支链烷氧羰基、C1-C6的直链或支链烷基羰基或其中氨基部分任选地被一个或两个相同或不同的C1-C6直链或支链烷基取代的氨羰基；所说的杂环烷基是指在环系中含有一个或两个选自氧、硫和氮的杂原子的环烷基，环烷基是指单环或双环基团，它们是饱和或不饱和的但不具有芳族特征，它们含有3 10个碳原子，并且任选的被一个或多个相同或不同的选自卤素、C1-C6的直链或支链烷基、C1-C6 的直链或支链三商代烷基、羟基、胺基、C1-C6的直链或支链烷胺基或其中每个烷基部分都可以是C1-C6直链或支链烷基的二烷胺基的基团取代。
3.根据权利要求1所述4-胺基噁二唑表鬼白毒素衍生物，其特征在于=R1表示甲基出2 表示选自下列基团氢、甲基、苯基、对甲氧基苯基、对硝基苯基、2-噻吩基、2-呋喃基、3-吡啶基或4-吡啶基。
4.一种4-胺基噁二唑表鬼白毒素衍生物的制备方法，其特征在于以鬼白毒素为原料经叠氮化、还原、加成、消去得到异硫氰酸酯表鬼白毒素，再将异硫氰酸酯表鬼白毒素中间体与酰胼化合物反应得到胺基硫脲衍生物( ，然后再经成环得到相应4-胺基噁二唑衍生物(6)，酰胼化合物选自C1-C20的脂肪酰胼、C6-C20的芳酰胼或C1-C20的杂芳酰胼，合成4-胺基噁二唑衍生物的合成路线如下
5.权利要求4所述4-胺基噁二唑表鬼白毒素衍生物的制备方法，其特征在于包括下列步骤①化合物( 叠氮鬼白毒素的制备冰浴条件下依次加入鬼白毒素、叠氮钠、氯仿、三氟乙酸，转至室温搅拌至反应结束；②化合物⑶氨基表鬼臼毒素的制备加入叠氮鬼臼毒素、甲醇、10%Pd/C、在氢气环境下室温搅拌过夜；③化合物(4)异硫氰酸酯表鬼白毒素的制备依次加入氨基表鬼白毒素、无水THF、 Et3N,冷却到0°C，将溶于无水THF中的CS2缓慢加入，滴加完毕撤去冰浴，升至室温搅拌；再冷却至0°C，加入MsCl，加完后移除冰浴，室温搅拌；④化合物(6)4-胺基噁二唑表鬼白毒素衍生物的制备异硫氰酸酯表鬼白毒素、无水 THF、酰胼类化合物，室温搅拌2 他。
6.权利要求1-3所述胺基噁二唑表鬼白毒素衍生物可药用酸的加成盐，其特征在于 该衍生物的药用盐为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、酒石酸、水杨酸、甲磺酸、丁二酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸或马来酸。
7.—种药物组合物，其特征在于该组合物由4-胺基噁二唑表鬼白毒素衍生物以及任选的一种或多种药学上可被接受的载体或赋形剂组成。
8.—种如权利要求1-3所述的4-胺基噁二唑表鬼臼毒素衍生物用途，其特征在于该衍生物在制备抗癌药物中应用。
全文摘要
本发明公开了一种4-胺基噁二唑表鬼臼毒素衍生物及其制备方法和用途，所说4-胺基噁二唑表鬼臼毒素衍生物具有式(1)所示结构，其中R1表示氢或甲基；R2表示氢、烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基。该衍生物是以鬼臼毒素为原料经叠氮化、还原、加成消去得到异硫氰酸酯表鬼臼毒素，再将异硫氰酸酯表鬼臼毒素中间体与酰肼化合物反应得到胺基硫脲衍生物，然后再经成环得到相应4-胺基噁二唑衍生物。本发明制备方法简单、易操作。初步体外筛选实验表明，这些衍生物对正常细胞毒性均显著降低，同时一些化合物具有较好的抗肿瘤活性，可期望制备高效低毒的抗肿瘤药物。
文档编号A61K31/4245GK102432622SQ20111036260
公开日2012年5月2日 申请日期2011年11月16日 优先权日2011年11月16日
发明者任杰, 吴 琳, 胡昆, 辛文群, 陈新 申请人:常州大学