专利名称：一种降血脂复方纳米乳口服液及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种有效降血脂的复方制剂，富含EPA、羧甲基壳聚糖、紫苏子油等有效成分，并将其制成一种澄清透明稳定的纳米级微乳口服液。属于保健药品制备领域。
背景技术：
随着人民生活质量的提高，高蛋白、高脂肪饮食机会增加，运动量减少，我国高脂血患者已达到1.6亿人。现代医学认证高血脂症即血清中胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白(LDL)过高或血清高密度脂蛋白(HDL)过低引起的一种全身脂代谢异常。高血脂症造成的重度肥胖者脂肪肝的发病率高达6广94%，由高血脂引起的心血管病而致死亡人数在所有疾病中高居首位，高血脂还是造成高血压的直接原因。高血脂症人群随经济的发展而增加，而且越来越趋于年轻化。因此，选择降血脂的保健品是十分必要的。EPA是Eicosapntemacnioc Acid即二十碳五烯酸的英文缩写，属于Ω-3系列多不饱和脂肪酸，是人体自身不能合成但又不可缺少的重要营养素，因此称为人体必需脂肪酸，必须从食物中直接补充。EPA极易在人体内转化为高密度脂蛋白(HDLC)发挥生理功能， 帮助降低胆固醇和甘油三酯的含量，促进体内饱和脂肪酸代谢，从而起到降低血液粘稠度， 增进血液循环，提高组织供氧的功效。并可以防止饱和脂肪酸等在血管壁的沉积，在预防动脉粥样硬化的形成和发展、预防脑血栓、脑溢血、高血压等心血管疾病有积极作用。人类主要从鱼类油脂中摄取ΕΡΑ，其中以深海肥鱼中含量最高，而植物性食物中不含有ΕΡΑ。但深海鱼油的腥臭味严重，直接食用难以接受。EPA中含有5个不饱和双键，因此对氧气、光和热都极为敏感，容易被氧化，降低其有效含量。其次，其氧化产物的摄入会引起体内脂质过氧化，诱发一系列生理异常引发疾病。
发明内容
针对上述现有技术中存在的问题与不足，本发明的目的在于提供一种能够降低血总胆固醇、降低低密度脂蛋白、降低甘油三酯以及减少脂类的降血脂复方纳米乳口服液。实现上述发明目的的技术方法是一种降血脂复方纳米乳口服液，该口服液的粒径为Inm lOOnm，由下列质量百分比的原料组成
EPA深海鱼油2% 10%、羧甲基壳聚糖0. 1% 4%、牛磺酸1% 3%、杏仁油0. 1% 3%、 紫苏子油0. 1% 3%、天然维生素E 0. 1% 1%、表面活性剂30% 60%、助表面活性剂1% 10%、油相1% 6%、余量为去离子水，上述原料的质量百分比之和为100%。所述的EPA深海鱼油中二十碳五烯酸的含量为70%。所述的油相是肉豆蔻酸异丙酯、霍霍巴油、小麦胚芽油、大豆油、乙酸乙酯、油酸、 油酸乙酯中的一种或几种的混合物；
所述的表面活性剂是EL-40、RH-40和吐温-80中的一种或几种的混合物；
所述的助表面活性剂是无水乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇、聚乙二醇-400中的一种或几种的混合物。制备本发明复方纳米乳口服液的配方优选质量百分比范围是
EPA深海鱼油4. 5% 8%、羧甲基壳聚糖1. 5% 2. 5%、牛磺酸1% 2%、杏仁油0. 5% 1. 5%、紫苏子油1% 2%、天然维生素E 0. 2% 0. 6%、表面活性剂40% 50%、助表面活性剂 2% 5%、油相1% 3%、余量为去离子水，上述原料的质量百分比之和为100%。制备本发明复方纳米乳口服液的配方最佳质量百分比是EPA深海鱼油7. 5%、羧甲基壳聚糖2%、牛磺酸1. 5%、杏仁油1%、紫苏子油1. 5%、天然维生素E 0. 5%、EL-40 45%、无水乙醇4%、肉豆蔻酸异丙酯2%、去离子水35%。本发明在表面活性剂的选择上，选用无毒性和生物相容性好的非离子型表面活性剂。非离子型表面活性剂在溶液中比较稳定，不易受强电解质、无机盐类的影响，也不易受酸碱的影响，与其他表面活性剂的相容性好，溶血作用较小。理论上，0/W型纳米乳状液的制备需要表面活性剂的HLB值介于8 18之间，考虑到制备工艺的简单性，即纳米乳的易形成性和纳米乳的稳定性，本发明选用HLB介于10 15之间的液态非离子型表面活性剂， 或者与一种HLB < 10的非离子型表面活性剂复配。可选用的表面活性剂有EL-40、RH-40 和吐温-80中的一种或几种混合物。本发明根据当乳化油相所需的表面活性剂HLB值与表面活性剂相近时，所形成的乳状液稳定的原则，选用的油相为肉豆蔻酸异丙酯、霍霍巴油、小麦胚芽油、大豆油、乙酸乙酯、油酸、油酸乙酯中的一种或几种的混合物。这些油常温下呈液态、无不良气味，其中大豆油、油酸等油脂本身对于降低血液中脂质的含量就有一定的辅助疗效。本发明还一个目的在于提供上述降血脂复方纳米乳口服液的制备方法，其特征在于，包括下列步骤
1)称取表面活性剂、助表面活性剂、油相、EPA深海鱼油、羧甲基壳聚糖、牛磺酸、杏仁油、紫苏子油、天然维生素E及去离子水备用；
2)将表面活性剂与助表面活性剂充分搅拌混勻；
3)加入油相、EPA深海鱼油、杏仁油、紫苏子油、天然维生素E，并充分混勻；
4)将羧甲基壳聚糖、牛磺酸加入去离子水制成水相；
5)在20°C 25°C缓慢滴加步骤4)制得水相至步骤3)制得的溶液中，充分搅拌，直至形成澄清透明、粘度小且具有流动性的黄色或无色透明的纳米乳状液。本发明的一种降血脂复方纳米乳口服液具有降低血总胆固醇、降低低密度脂蛋白、降低甘油三酯以及减少脂类的吸收等多方面的功效，对于预防脑血栓、脑溢血、高血压等心血管疾病有积极作用，其中的纯天然中药提取成分在预防癌症方面也有一定作用。用于高血脂症的治疗以及由高血脂引起的高血压症的辅助治疗。用法口服，每次1.25g，每天2次。本发明经透射电子显微镜检测，液滴直径分布在1 IOOnm之间，外观为黄色或无色透明液体，具有很好的稳定性
1.经时稳定性
经时稳定性是指纳米乳口服在室温自然变化条件下贮藏时，外观随时间延长而发生变化的程度。该降血脂复方纳米乳口服持久透明，未发现浑浊或沉淀，说明其经时稳定性好。2.热贮稳定性将该降血脂复方纳米乳口服液置于试管，密封，置于37°C恒温水浴箱中贮存14天，该液贮存后外观透明。3.抗冷冻稳定性
将该降血脂复方纳米乳口服于_4°C保存一周，取出后恢复至室温。该降血脂纳米乳口服液在_4°C时成固体，恢复至室温后其恢复至透明，且放置一周后仍透明，说明该纳米乳状液抗冷冻性好。4.加速稳定性
将该降血脂复方纳米乳口服置于试管中，密封，于15000r/min离心20min，未分层，仍澄清透明。本发明复方降血脂纳米乳口服液与现有技术相比，具有以下优点
1)本发明的各项成分均对人体无毒无害，不同于一般降血脂药物副作用大的缺点。其辅助的改善心血管疾病以及预防癌症的特点使其有着很大的市场应用前景；
2)本发明能同时降低血总胆固醇、降低低密度脂蛋白、降低甘油三酯以及减少脂类的吸收，降血脂效果显著；
3)本发明属于纳米级药物，吸收效果好，生物利用率高，热力学稳定性好，贮存稳定性高，久置不分层，经离心加速试验仍未分层外观澄清透明，感观品质提高；
4)本发明防腐性能提高，分散相液体比较小，能防止细菌的侵入； 5 )本发明制备工艺简单，适合规模化生产。
具体实施例方式
经毒理学实验表明，一种降血脂复方纳米乳口服液是安全可靠的口服药物。急性毒性一种降血脂复方纳米乳口服液对小鼠经口 LD5tl雌雄均大于20g/kg体重，属无毒类。微核试验一种降血脂复方纳米乳口服液对小鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验检测结果为阴性，无致癌作用。小鼠精子畸形实验一种降血脂复方纳米乳口服液对小鼠精子畸形试验检测结果为阴性。Ames试验一种降血脂复方纳米乳口服液Ames试验，试验结果为阴性。30天喂养试验一种降血脂复方纳米乳口服液30天喂养试验未见实验动物出现中毒症状，大体解剖及组织学观察也未见异常病理改变，对小鼠体重、进食量、食物利用率、 血生化均无明显影响，未观察到有害作用的计量为4. 2g/kg体重。以下通过药效学试验和对比试验来进一步阐述本发明所述药物的有益效果(纳米乳组采用本发明最佳质量百分比配方)。健康小鼠36只，每只约20g，5周龄，购自第四军医大学实验动物中心。基础饲料购自第四军医大学实验动物中心，高脂饲料中基础饲料79.5%，蛋黄粉1096，猪油10%，胆固醇0.5%。在干燥、清洁、通风良好的室温室内条件下，所有小鼠喂基础饲料7d适应环境，然后把36只小鼠分成6组，分别为I基础饲料组6只，II高脂饲料组6只，III高脂饲料+EPA 深海鱼油(1. 775mg/kg，灌胃)组6只，IV高脂饲料+复方降血脂组合(3. 5mg/kg，灌胃)，V 高脂饲料+复方降血脂纳米乳(25mg/kg，灌胃)，VI高脂饲料+洛伐他汀(5mg/kg，灌胃) 组6只。其中III组中EPA含量与复方纳米乳中含量相同，IV组中所包含有效成分与复方纳米乳中相同。自由采食，饲喂28d后同时禁食4h，乙醚麻醉后眼眶后静脉采血，室温放置30min，8000r/min离心IOmin分离血清。用紫外可见分光光度计，在500nm处测定波长。以 CHOD-PAP法测定血清总胆固醇；以GPO-PAP法测定血清甘油三脂；以磷钨酸-镁沉淀法测定高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)；以聚乙烯硫沉淀法测定低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)；根据计算公式计算出上述各指标的含量。
实验结果
权利要求
1.一种降血脂复方纳米乳口服液，其特征在于，该口服液的粒径为Inm lOOnm，由下列质量百分比的原料组成EPA深海鱼油2% 10%、羧甲基壳聚糖0. 1% 4%、牛磺酸1% 3%、杏仁油0. 1% 3%、 紫苏子油0. 1% 3%、天然维生素E 0. 1% 1%、表面活性剂30% 60%、助表面活性剂1% 10%、油相1% 6%、余量为去离子水，上述原料的质量百分比之和为100% ；所述的EPA深海鱼油中二十碳五烯酸的含量为70% ；所述的油相是肉豆蔻酸异丙酯、霍霍巴油、小麦胚芽油、大豆油、乙酸乙酯、油酸、油酸乙酯中的一种或几种的混合物；所述的表面活性剂是EL-40、RH-40和吐温-80中的一种或几种的混合物；所述的助表面活性剂是无水乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇、聚乙二醇-400中的一种或几种的混合物。
2.根据权利要求1所述的一种降血脂复方纳米乳口服液，其特征在于，由下列质量百分比的原料组成EPA深海鱼油4. 5% 8%、羧甲基壳聚糖1. 5% 2. 5%、牛磺酸1% 2%、杏仁油0. 5% 1. 5%、紫苏子油1% 2%、天然维生素E 0. 2% 0. 6%、表面活性剂40% 50%、助表面活性剂 2% 5%、油相1% 3%、余量为去离子水，上述原料的质量百分比之和为100%。
3.根据权利要求1所述的一种降血脂复方纳米乳口服液，其特征在于由下列质量百分比的原料组成EPA深海鱼油7. 5%、羧甲基壳聚糖2%、牛磺酸1. 5%、杏仁油1%、紫苏子油1. 5%、天然维生素E 0. 5%、表面活性剂45%、助表面活性剂4%、油相2%、去离子水35%。
4.权利要求1所述的降血脂复方纳米乳口服液的制备方法，其特征在于，包括下列步骤1)称取表面活性剂、助表面活性剂、油相、EPA深海鱼油、羧甲基壳聚糖、牛磺酸、杏仁油、紫苏子油、天然维生素E及去离子水备用；2)将表面活性剂与助表面活性剂充分搅拌混勻；3)加入油相、EPA深海鱼油、杏仁油、紫苏子油、天然维生素E，并充分混勻；4)将羧甲基壳聚糖、牛磺酸加入去离子水制成水相；5)在20°C 25°C缓慢滴加步骤4)制得水相至步骤3)制得的溶液中，充分搅拌，直至形成澄清透明、粘度小且具有流动性的黄色或无色透明的纳米乳状液。
全文摘要
本发明公开了一种降血脂复方纳米乳口服液，该口服液的粒径为1nm～100nm，由EPA深海鱼油2%～10%、羧甲基壳聚糖0.1%～4%、牛磺酸1%～3%、杏仁油0.1%～3%、紫苏子油0.1%～3%、天然维生素E0.1%～1%、表面活性剂30%～60%、助表面活性剂1%～10%、油相1%～6%、余量为去离子水，上述成分的质量百分比之和为100%。该口服液能同时降低血总胆固醇、降低低密度脂蛋白、降低甘油三酯以及减少脂类的吸收，降血脂效果显著，对于预防脑血栓、脑溢血、高血压等心血管疾病有积极作用。
文档编号A61K9/107GK102416056SQ201110368460
公开日2012年4月18日 申请日期2011年11月19日 优先权日2011年11月19日
发明者周莹, 欧阳五庆, 欧阳伸雨 申请人:西北农林科技大学