专利名称：含哒嗪取代基的哌嗪酰胺类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及含哒嗪取代基的哌嗪酰胺类化合物、其制备方法、包含该类物质的组合物以及该类化合物作为神经炎症抑制剂，治疗或预防神经退行性疾病，如老年痴呆症、帕金森氏病、认知障碍等疾病的用途，或者在抗精神病、抗癫痫、抗惊厥以及抗中风等疾病的用途。
背景技术：
老年痴呆症也称作阿尔茨海默氏病(Alzheimer，s disease, AD)，是一种以进行性认知障碍和记忆能力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。该疾病的临床表现为近期记忆功能障碍，随后为持续性智能减退、判断推理能力丧失、失语、运动障碍等。其病理特征为大量的老年斑(senile plaques, SPs)和神经纤维缠结(neurofibrilary tangles, NFTs) 0目前市面上的药物主要有两种胆碱脂酶抑制剂(AChEI)和N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid, NMDA)受体拮抗剂，前者如他克林(tacrine)、多奈哌齐 (don印ezil)、利斯的明(rivastigmine)和石杉碱甲(Huperzine A)。其中，石杉碱甲是我国中科院药物研究所自主研发的创新药物，是由石杉属植物千层塔中分离到的一种新生物碱；后者如美金刚胺(memantine，Namenda)是一种用于治疗中、重度老年痴呆症的药物，于 2003年被美国FDA批准上市。目前发现用于抗老年痴呆药物的作用机理主要包括通过抑制乙酰胆碱酯酶的活性，减少乙酰胆碱的降解，提高脑内胆碱能水平而建立的乙酰胆碱酯酶抑制剂，和通过抑制 NMDA受体表面或离子通道内部的各个作用位点，降低NMDA受体的兴奋效应，抑制其活性而建立起来的NMDA受体拮抗剂。近年来出现一种比较流行和公认的作用机制为“β淀粉样蛋白学说(amyloid-β hypothesis，A β ) ”，该机制认为APP蛋白前体被水解断裂后形成不溶性的β淀粉样蛋白积聚构成了老年斑(amyloid plaques)，由此引发了一系列的病理变化，包括神经炎症，神经细胞缺失和死亡等，最终导致老年痴呆症。根据该机制的流程，通过阻断循环中各个步骤以改变疾病的进程，就可以达到减轻或治疗的目的。目前根据此种作用机制所开发的各种新药如beta-水解酶抑制剂、gama-水解酶抑制剂、疫苗、tau蛋白磷酸化抑制剂、抗神经炎症等，绝大多数是基于β淀粉样蛋白学说的。阻断神经炎症已被证实可以有效地阻止老年痴呆症的恶性循环，这一实验已在细胞和小鼠模型上得到了验证，相关的化合物已进入临床研究中。如Wenhui Hu等人报道的文献中(参考 Bioorganic & Medicinal Chemistry Lettersl7 (2007) 414-418)公开了 minozac和下列式II化合物的活性数据，二者因为显示出良好的活性，目前已经进入临床研究阶段。本发明提供了与这两种化合物结构不同，但效果相近或者更好的抗老年痴呆的化合物。
权利要求
1. 一种式I所示的化合物或其盐
2.权利要求1所述的化合物或其盐，其中R1选自氢、取代或未取代的烷基、芳基或杂芳基；R2> R3> R4> R5分别选自氢、低级烷基、低级烷氧基、苯基或苯基烷基。
3.权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中R1选自取代或未取代的芳基或杂芳基；R2、R3、R4、R5 选自氢。
4.权利要求3所述的化合物或其盐，其中R1选自取代或未取代的苯基、嘧啶基或吡啶基，取代基选自芳基、芳基烷基、低级烷基、 低级烷氧基、卤素、羟基、氟烷基、氨基或氰基。
5.权利要求4所述的化合物或其盐，其中R1选自苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、4-溴苯基、4-羟基苯基、 4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙基-4-氟苯基、3-三氟甲基苯基、2，4_ 二氟苯基、2，3- 二氯苯基、2-氯-6-氟苯基、3，4_ 二甲基苯基、3，4_ 二甲氧基苯基、嘧啶-2-基、5-氟嘧啶-2-基、5-溴嘧啶-2-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、5-甲基吡啶-2-基、3-三氟甲基吡啶-2-基、5-三氟甲基吡啶-2-基或3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基。
6.权利要求5所述的化合物或其盐，其中Ar选自4-甲基-6-苯基哒嗪-3-基、6-苯基哒嗪-3-基、6-甲基哒嗪-3-基、6-甲氧基哒嗪-3-基、6-三氟甲基哒嗪-3-基、6-氨基哒嗪-3-基、6-氯哒嗪-3-基、哒嗪-4-基。
7.根据权利要求6所述的化合物，选自下列化合物或其盐
8.权利要求1-7中任意一项所述的化合物的制备方法，包括如下步骤式A 式B 式I其中R1UUjr同权利要求1中定义相同，R6为氢或低级烷基。
9.一种药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1 一 7中任意一项所述的化合物和合适的药用辅料。
10.权利要求1-7中任意一项所述的化合物或权利要求9的组合物在制备治疗神经退行性疾病或者精神病、癫痫、惊厥以及中风等疾病的药物中的用途，所述的神经退行性疾病包括老年痴呆症、帕金森氏病或认知障碍。
全文摘要
本发明涉及含哒嗪取代基的哌嗪酰胺类化合物、其制备方法及其治疗神经退行性疾病或者治疗精神病、癫痫、惊厥以及中风等疾病的用途，其结构如式I所示。经体外实验验证，本发明化合物具有高效抑制BV2细胞分泌IL-1β的作用，并且安全性高。式I
文档编号A61P25/18GK102558074SQ20111036955
公开日2012年7月11日 申请日期2009年3月31日 优先权日2009年3月31日
发明者徐宏江, 曾少高, 杨玲, 胡文辉, 钟桂发 申请人:中国科学院广州生物医药与健康研究院, 江苏正大天晴药业股份有限公司