专利名称：一种替米考星胶束制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种替米考星胶束制剂及其制备方法。
背景技术：
替米考星(Tilmicosin)是英国Elanco公司20世纪80年代开发的一种动物专用大环内酯类抗生素，90年代在我国批准上市。其为白色或淡黄色结晶粉末，在甲醇、乙腈、丙酮中易溶，在乙醇中溶解，在正已烷中几乎不溶。替米考星具有特殊的抗菌活性和药物学特征，并且对革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性、霉形体、螺旋体等均有抑制作用，尤其对胸膜肺炎放线菌、溶血性巴氏杆菌、多杀性巴氏杆菌以及畜禽支原体具有比泰乐菌素更轻的抗菌活性；其药动学已在奶牛、奶山羊、绵羊、猪、鸡等动物进行过研究，无论是内服还是皮下注射给药，均具有组织穿透力良好，吸收速度迅速，消除半衰期长，表观分布容积大，乳中、肺中药物浓度高且消除缓慢的特性。常用于牛、羊、猪、鸡等动物感染性疾病，特别是畜禽呼吸道疾病，放线杆菌性胸模肺炎、巴氏杆菌、支原体感染和乳房炎的临床治疗。目前，国内外已有对替米考星饮水剂、片剂和普通注射剂的相关报道。兰州兽药研究所曾对国产替米考星饮水剂的药效进行研究。选用健康鸡180只，随机分为6组，1-5组鸡用1个最小致死量的禽源多杀性巴氏杆菌C48-2菌液(含菌量约为6个/ml)，取0. 6ml经胸肌注射接种后2h，1-4组鸡开始饮用加药水连续给药5d，试验继续观察至接种后第15d， 1-3组分别给替米考星饮用剂100mg/L、200mg/L、300mg/L，第4组给泰乐菌素饮水剂500mg/ L，第5组只接种不给药，第6组不接种也不给药。结果表明该对人工感染引起的鸡巴氏杆菌有良好的治疗作用，可降低死亡率，提高存活率，减少人工感染引起的病理损伤；连续使用 3-5d后，替米考星高、中剂量治疗组与泰乐菌素治疗组对鸡均有明显的增重效果，但两者增重效果差异效果不显著。采用连续饮水给药建议使用剂量为200mg/L。替米考星与泰乐菌素相比具有用量少，抗感染显著的优点。替米考星饮水剂、片剂、普通注射剂等和大多数传统制剂一样，其药物的释放均按一级动力学进行，血液中药物浓度起伏变化大，常出现“峰谷”现象，其最低中毒浓度底，且有效血液浓度维持时间短，往往需要多次重复给药才能达到有效治疗目的和减少副作用， 增加成本，并且有的剂型重复给药对动物的刺激较大，应激反应明显，不利于动物的健康生长。替米考星注射液的安全性问题，如牛皮下注射，每Ikg体重50mg可引起心肌毒性， 150mg可致死；猪肌内注射，每Ikg体重IOmg引起呼吸加快、呕吐和惊厥，20mg可使大部分试验猪死亡，因此限制了替米考星注射液的应用，而目前多数兽药企业开发了替米考星的纳米乳、脂质体制剂从而解决了注射液的安全性问题，但脂质体在制备时常用磷脂、胆固醇等，这些辅料有不耐热，易氧化变质的缺点，从而难以长期放置。而专利CN101422435A，将制备成的脂质体制剂进行了冻干处理，虽然解决了脂质体制剂不稳定的缺点，但却增加了工业化的成本，在兽用市场难以推广。
泊洛沙姆是聚氧乙烯和聚氧丙烯醚嵌段共聚物，能在水溶液中自组成胶束载体系统，近十年来受到药学专家及学者的广泛关注。聚合胶束已在药物释放、基因载体方面和诊断制剂等很多方面得到广泛地应用研究。与其他药物载体相比，聚合物胶束尤其独特的优势具有耐稀释性，结构稳定；具有避免肾脏代谢，阻碍血浆中多种成分的调理作用，减少网状内皮组织系统的吞噬，延长体循环时间，提高抗癌药物化疗指数的特性；载药胶束具有低粒径，可以躲避网状内皮系统RES和单核巨噬细胞系统MPS的清除，赋予胶束长循环的性能。
发明内容
本发明的目的在于提供一种替米考星胶束制剂及其制备方法。为实现上述目的，本发明采取的技术方案如下
一种替米考星胶束制剂，以重量份计，其组成为替米考星;Γ5份、药学上可接受的载体材料5. (Γ15. 5份、PBS缓冲液52 68份、附加剂0 8份和和pH调节剂，pH调节剂调pH 5 7。为取得高的包封率，药学上可接受的载体材料优选泊洛沙姆188。所述附加剂以及pH调节剂均为常规选择。附加剂优选葡萄糖，PH调节剂优选柠檬酸。所述PBS缓冲液为本领域通用缓冲液，1L、pH7. 4的PBS配方磷酸二氢钾 (KH2PO4) :0. 27g、磷酸氢二钠(Na2HPO4) :1.42g、氯化钠(NaCl) :8g、氯化钾(KCl)O. 2g，加去离子水约SOOmL充分搅拌溶解，然后加入浓盐酸调pH至7. 4，最后定容到1L，高温高压灭菌
后室温保存。一种替米考星胶束制剂的制备方法，步骤如下将药学上可接受的载体材料加入有机溶剂溶解，水浴中减压蒸去有机溶剂后成膜，加入含有替米考星和附加剂的PBS缓冲液，搅拌水化，用PH调节剂调节pH，然后滤膜过滤即得。较好地，所述有机溶剂为乙酸乙酯、无水乙醇或乙腈。优选地，水浴温度为45飞5°C，水化时间为2H优选地，滤膜孔径为0. 45微米。本发明运用泊洛沙姆188为主要胶束组份，泊洛沙姆188是一种两亲性嵌段共聚物，在水溶液中可自发形成疏水段向内聚集，亲水段向外地胶束。由于形成的胶束粒径较小，对炎性部位有更强的滞留能力，且对热稳定，不易氧化。本发明替米考星胶束制剂包封率及载药率高。
具体实施例方式实施例1
一种替米考星胶束制剂，其组成为替米考星3g、泊洛沙姆188 5g、PBS缓冲液52g、葡萄糖3. Og和柠檬酸0. 7g。制备方法如下
(1)将泊洛沙姆188置于茄形瓶中，加入溶解量的乙酸乙酯溶解，于45°C水浴中减压蒸去有机溶剂后成膜。
(2)将替米考星和葡萄糖用PBS缓冲液溶解。 (3 )将(2 )加入(1)中，搅拌水化池，用柠檬酸调节pH至5，然后用0. 45um滤膜过
滤，即得。测定替米考星的包封率和载药量分别为85. 5%和15%。实施例2
一种替米考星胶束制剂，其组成为替米考星3. 5g、泊洛沙姆118 12. 5g、PBS缓冲液 58g、葡萄糖4g和柠檬酸l.Og。制备方法如下
(1)将泊洛沙姆188置于茄形瓶中，加入溶解量的无水乙醇溶解，于50°C水浴中减压蒸去有机溶剂后成膜。(2)将替米考星和葡萄糖用PBS缓冲液溶解。(3)将(2)加入(1)中，搅拌水化2. ，用柠檬酸调节pH至6，然后用0.45 um滤膜过滤，即得。测定替米考星的包封率和载药量分别为88%和17%。实施例3
一种替米考星胶束制剂，其组成为替米考星5. 0g、泊洛沙姆188 15. 5g、PBS缓冲液 68g、葡萄糖8. 0g、柠檬酸1. lg。制备方法如下
(1)将泊洛沙姆188置于茄形瓶中，加入溶解量的乙腈溶解，于55°C水浴中减压蒸去有机溶剂后成膜。(2)将替米考星和葡萄糖用PBS缓冲液溶解。 (3 )将(2 )加入(1)中，搅拌水化池，用柠檬酸调节pH至7，然后用0. 45um滤膜过
滤，即得。测定替米考星的包封率和载药量分别为80%和14%。实施例4
一种替米考星胶束制剂，其组成为替米考星4. 0g、泊洛沙姆188 14. 5g，PBS缓冲液 60g、柠檬酸l.Og。制备方法如下
(1)将泊洛沙姆188置于茄形瓶中，加入溶解量的乙酸乙酯溶解，于50°C水浴中减压蒸去有机溶剂后成膜。(2)将替米考星用PBS缓冲液溶解。(3)将(2)加入(1)中，搅拌水化2. 5h,用柠檬酸调节pH至6，然后用0. 45um滤膜过滤，即得。测定替米考星的包封率和载药量分别为80%和10%。
权利要求
1.一种替米考星胶束制剂，其特征在于以重量份计，其组成为替米考星;Γ5份、药学上可接受的载体材料5. (Γ15. 5份、PBS缓冲液52飞8份、附加剂0、份和pH调节剂，pH调节剂调PH 5 7。
2.如权利要求1所述的替米考星胶束制剂，其特征在于所述药学上可接受的载体材料为泊洛沙姆188。
3.如权利要求1所述的替米考星胶束制剂，其特征在于所述附加剂为葡萄糖。
4.如权利要求1所述的替米考星胶束制剂，其特征在于所述PH调节剂为柠檬酸。
5.一种如权利要求广4之任意一项所述的替米考星胶束制剂的制备方法，其特征在于步骤如下将药学上可接受的载体材料加入有机溶剂溶解，水浴中减压蒸去有机溶剂后成膜，加入含有替米考星和附加剂的PBS缓冲液，搅拌水化，用pH调节剂调节pH，然后滤膜过滤即得。
6.如权利要求5所述的替米考星胶束制剂的制备方法，其特征在于所述有机溶剂为乙酸乙酯、无水乙醇或乙腈。
7.如权利要求6所述的替米考星胶束制剂的制备方法，其特征在于水浴温度为 45 55 °C，水化时间为2 汕。
8.如权利要求7所述的替米考星胶束制剂的制备方法，其特征在于滤膜孔径为0.45 微米。
全文摘要
本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种替米考星胶束制剂及其制备方法。替米考星3~5份、药学上可接受的载体材料5.0~15.5份、PBS缓冲液52~68份、附加剂0~8份和pH调节剂，pH调节剂调pH5~7。本发明运用泊洛沙姆188为主要胶束组份，泊洛沙姆188是一种两亲性嵌段共聚物，在水溶液中可自发形成疏水段向内聚集，亲水段向外地胶束。由于形成的胶束粒径较小，对炎性部位有更强的滞留能力，且对热稳定，不易氧化。本发明替米考星胶束制剂包封率及载药率高。
文档编号A61K47/34GK102397237SQ201110374530
公开日2012年4月4日 申请日期2011年11月23日 优先权日2011年11月23日
发明者柴保国, 贺培益, 高义 申请人:河南牧翔动物药业有限公司