专利名称：吡唑并喹啉酮衍生物、其制备方法及其治疗用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及吡唑并喹啉酮衍生物、其制备方法及其治疗用途。
背景技术：
本发明化合物是II型甲硫氨酸氨基肽酶(MetAP2)的可逆和选择性抑制剂。
MetAP2是涉及多肽分解代谢的普遍存在的基于胞质溶胶的金属蛋白酶。
MetAP2催化位于由细胞重新合成的蛋白质的N-末端的甲硫氨酸残基的裂解 (Bradshaw R. A.等人，TIBS，1998，23，263-267)。N-末端甲硫氨酸残基的裂解是许多蛋白质和多肽的成熟中的重要步骤。其使得细胞继续进行常规的翻译后修饰(豆蘧酰化、棕榈酰化等)，然后降解这些相同的蛋白质。然而，MetAP2只有在第二残基尺寸较小且不带电的条件下才能裂解所述残基。
当活性部位含有两个二价金属原子诸如Co(II)或Mn (II)时，MetAP2是活化的 (Li X. ,Chang Y. H. ,Biochem. Biophys. Res. Commun. 227,1996,152-159)。此外的研究已经能够确定人类MetAP2非常可能使用猛作为生理性金属离子(Wang J.等人，Biochemistry 2003，42，5035-5042)。
MetAP2的另一个功能是与蛋白质翻译因子eIF2(真核起始因子2)结合，从而防止其磷酸化(Datta等人，1988 ；Li和Chang, 1996)。已经证明，eIF2的磷酸化会导致对真核细胞中的整个蛋白质合成的抑制。通过结合至eIF2, MetAP2保护磷酸化位点(Datta, 2000 ；Kimball, 1999 ;Pestova等人，2001)。然而，MetAP2活性的抑制剂不会影响MetAP2阻断eIF2磷酸化的能力(Griffith, 1997),这表明上述两个功能是相互独立的。
存在MetAP2同工型MetAPl。这两个同工型的区别在于MetAP2的C-末端区域内存在约60个残基的额外的螺旋状区域。真核生物具有这两种形式。这两种形式的变异会致死真核细胞。该结果强调了确定趋于MetAP2的选择性抑制剂的重要性。另一方面，当仅一种同工型变异时，观察到生长下降(Li X.和Chang Y. H. ,Proc. Natl. Acad. Sc1. 1995, 92,12357-12361)。这些结果证明，甲硫氨酸氨基肽酶(MAP)的功能主要是用于细胞生长且该活性不能被与MetAPs无关的路径替换。
同样存在两种类型的MetAP2抑制剂可逆抑制剂和不可逆抑制剂。某些已知的不可逆抑制剂是烟曲霉素、TNP-470和卵假散囊菌素。在分子水平，TNP-470如同烟曲霉素和卵假散囊菌素一样与MetAP2共价且不可逆结合(Griffith E. C.等人，Chem. Biol. 1997，4， 461-471)。
MetAP2已经被确定为衍生自烟曲霉素的抗血管生成剂家族的靶标，其描述为强力不可逆的MetAP2抑制剂。MetAP2的抑制与内皮细胞增殖和新生血管形成的抑制之间的因果关系已经被清楚地确定(Griffith E.C.等人，Chem. Biol. 1998，95，15183-15188)。
在细胞水平，MetAP2的靶标蛋白质目前仍然几乎是未知的。它们中的一个是甘油醛-3-磷酸脱氢酶。用TNP-470处理内皮细胞期间，已经观察到该酶合成的缺陷。最近的研究支持这种假设TNP-470的抗MetAP2活性是其抗血管生成活性的来源。
已经发现，不可逆MetAP2抑制剂在肺和肝纤维化治疗中起重要作用。纤维化是随着组织损害的疤痕组织的异常形成，且导致受影响器官的慢性和进行性损伤，其可以导致受影响器官的严重功能紊乱。纤维化可能存在多种原因，但导致这种痛苦的主要原因仍然不得而知，且该损害也难以检测。发展活化的成纤维细胞和肌纤维母细胞的聚集，其构成了众多纤维化焦点的启动。当这种损害形成后，它们是不可逆的和不能被消除的。由此，致力于减缓产生这种痛苦和改进这种症状的治疗。在这方面，不可逆MetAP2抑制剂已经显示了体内模型中对肺和肝纤维化的减弱。然而，已经证明，这些不可逆抑制剂具有相当大的毒性(Kruger E. A. , Exp. Opinion Invest. Drugs, 2000 ；Satch1-Fainaro R.等人，Nature Medicine,2004)。发明内容
本发明的一个目标是对应于式⑴的化合物
权利要求
1.碱形式或酸加成盐形式以及水合物形式的对应于式(I)的化合物
2.权利要求1的碱形式或酸加成盐形式以及水合物形式的式(I)的化合物，其特征在于，R3表示H或卤素，更具体的是氯。
3.权利要求1和2中任一项的碱形式或酸加成盐形式以及水合物形式的式(I)的化合物，其特征在于，Rl表示乙基或三氟乙基。
4.权利要求1-3中任一项的碱形式或酸加成盐形式以及水合物形式的式(I)的化合物，其特征在于，R2表示基团-Α-Χ，其中A表示芳基或杂芳基且X不存在或表示杂环基、 NRaRb, (C1-C6)烷基、卤素更具体的是氯或氟、氰基、NRa-SO2-Rb或CO-杂环基。
5.前述权利要求中任一项的碱形式或酸加成盐形式以及水合物形式的式(I)的化合物，选自下列化合物_化合物1:7_ (批P定~2~基)~5~ (2,2,2- 二氣乙基)-1,5- _.氢-4H-批卩坐并[4, 3-c] 喹啉-4-酮；_化合物2 :7_(2_氛基卩比唳_3_基)_5_(2, 2, 2_二氣乙基)-1, 5_ 二氧-4H-卩比唑并[4, 3-c]喹啉-4-酮；-化合物3 :7-(2-氟苯基)-5-(2，2，2-三氟乙基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[4，3_c]喹琳4_4_丽；-化合物4 :5-乙基-7-(吡啶-2-基)-1，5- 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮； -化合物5 :5_乙基-7-(4-氟苯基)-2，5- 二氢-4H-吡唑并[4，3_c]喹啉-4-酮；-化合物6:7-(吡啶-4-基)-5-(2，2，2-三氟乙基)-1,5- 二氢-4H-吡唑并[4，3-c] 喹啉-4-酮；-化合物7 :5_乙基-7-(吡啶-4-基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[4，3_c]喹啉-4-酮； -化合物8 :7-(2-二甲基氨基苯基)-5-乙基-1，5-二氢-4H-吡唑并[4，3_c]喹啉_4_酮；-化合物9 :N-(3-二甲基氨基丙基)-4-(5-乙基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[4， 3-c]喹啉-7-基)苯甲酰胺；-化合物10 :5-乙基-7-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1，5_ 二氢-4H-吡唑并[4，3_c]喹啉_4_酮；-化合物11 :5-乙基-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1，5-二氢-4H-吡唑并[4， 3-c]喹啉-4-酮；_化合物12:7-[2-(吗琳-4-基擬基)苯基]-5- (2,2,2-二氣乙基)-1,5- _■氧-4H-批唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物13 :N-(2-二甲基氨基乙基)-4-(5-乙基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[4， 3-c]喹啉-7-基)苯甲酰胺；-化合物14 :7-(2-(吗啉-4-基)苯基)-5-(2，2，2_三氟乙基)-1，5_ 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物15 :7-[4-(1_ 二甲基氨基乙基)苯基]-5-乙基-1，5-二氢-4H-吡唑并[4， 3-c]喹啉-4-酮；-化合物16 :7- (2-(吗啉-4-基)甲基苯基)-5- (2，2，2-三氟乙基)-1，5- 二氢-4H-吡唑并[4，3_c]喹啉-4-酮；-化合 物17 :5_乙基-7-(2-(吗啉-4-基)甲基苯基)-1，5_ 二氢-4H-吡唑并[4，3_c] 喹啉-4-酮；-化合物18 :5-乙基-7-[4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-1，5-二氢-4H-吡唑并[4，3_c] 喹啉-4-酮；-化合物19 7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5-(2，2，2-三氟乙基)-1，5_ 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物20 :5-乙基-7-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1，5_ 二氢-4H-吡唑并[4， 3-c]喹啉-4-酮；-化合物21 :5_乙基-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]-1，5-二氢-4H-吡唑并[4， 3-c]喹啉-4-酮；-化合物22 :5-乙基-7-[4-(1-(吡咯烷-1-基)-乙基)苯基]-1，5-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物23 :7_ (4-二乙基氨基苯基)-5-(2，2，2-三氟乙基)-1，5-二氢-4H-吡唑并 [4, 3-c]喹啉-4-酮；-化合物24 :7-(4-氨基-2-甲基苯基)-5-乙基-1，5-二氢-4H-吡唑并[4，3_c]喹啉_4_酮；-化合物25 :7-(4-(吗啉-4-基)苯基)-5-(2,2, 2-三氟乙基)-1，5- 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物26 :5-乙基-7-(4-(吗啉-4-基)苯基)-1，5_ 二氢-4H-吡唑并[4，3_c]喹啉_4_酮；-化合物27 5-[5-乙基-4-氧代-4，5- 二氢-1H-吡唑并[4，3_c]喹啉-7-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺；-化合物28 :5_乙基-7-(2-氟-5-甲氧基苯基)-1，5_ 二氢-4H-吡唑并[4, 3-c]喹啉_4_酮；-化合物29 :7_[3-氯-4-(吗啉-4-羰基)苯基]-5-乙基_1，5-二氢-4H-吡唑并[4， 3-c]喹啉-4-酮；-化合物30 -J-[4-(哌嗪-1-基)苯基1-5-(2,2, 2-三氟乙基)-1，5- 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物31 :5-乙基-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]-1，5-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物32 -J- (4- 二甲基氨基苯基)-5- (2，2，2-三氟乙基)_1，5- 二氢-4H-吡唑并 [4, 3-c]喹啉-4-酮；-化合物33 :2_氯-4-(5-乙基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3_c]喹啉-7-基) 苯甲酰胺；-化合物34 :5-乙基-7-(1Η-吲唑-5-基)-1，5- 二氢-4H-吡唑并[4，3_c]喹啉_4_酮；-化合物35 :N-乙基-3-(5-乙基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3_c]喹啉-7-基) 苯甲酰胺；-化合物36 5-[5-乙基-4-氧代-4，5- 二氢-1H-吡唑并[4，3_c]喹啉-7-基)-2-氟-苯甲酰胺；-化合物37 N- (2- 二甲基氨基乙基)-3- (5-乙基-4-氧代-4，5- 二氢-1H-吡唑并[4， 3-c]喹啉-7-基)苯甲酰胺；-化合物38 N-[4-(5-乙基-4-氧代-4，5- 二氢-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-7-基)苄基]乙酰胺；-化合物39 :3_ (5-乙基-4-氧代-4，5-二氢-1H-唑并[4，3_c]喹啉-7-基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺；-化合物40 -J- (3-羟基苯基)-5-(2,2, 2-三氟乙基)-1,5- 二氢-4H-吡唑并[4，3-c] 喹啉-4-酮；-化合物41 -J- (2-氣-3-氣卩比卩定-4-基)-5- (2,2,2- 二氣乙基)-1,5- 二氢-4H-批唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物42 7- (2- {5-[(丙-2-基氨基)甲基]呋喃-2-基}苯基)-5_ (2,2,2- 二氟乙基)-2，5- 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物43 N-[2-(5-乙基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3_c]喹啉-7-基)苯基]甲磺酰胺；-化合物44 :7_ (2-氨基苯基)-5-乙基-1，5-二氢-4H-吡唑并[4，3_c]喹啉-4-酮； -化合物45 :5-乙基-7-(3-(吗啉-4-基)苯基)-1，5_ 二氢-4H-吡唑并[4，3_c]喹啉_4_酮；-化合物46 N-[2-(5-乙基-4-氧代-4，5- 二氢-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-7-基)苯基]乙酰胺；-化合物47 :5-乙基-7-(2-羟基苯基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[4，3_c]喹啉-4-酮； -化合物48 :5-乙基-7-[4-(吗啉-4-磺酰基)苯基]-1，5-二氢-4H-吡唑并[4，3_c] 喹啉-4-酮；-化合物49 :7-(2-羟基甲基-4-甲氧基苯基)-5-(2，2，2_三氟乙基)-1，5_ 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物50 :5-乙基-7-(3-(吡唑-1-基)苯基)-1，5_ 二氢-4H-吡唑并[4，3_c]喹啉_4_酮；-化合物51 :5-乙基-7-(1Η-吲哚-5-基)-1，5- 二氢-4H-吡唑并[4，3_c]喹啉_4_酮；-化合物52 :5-(5-乙基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3_c]喹啉-7-基)-噻吩_2_甲腈；_化合物53 -J- (3-氣_2_轻基苯基)-5- (2,2,2- 二氣乙基)-1，5- _■氧-4H-卩比卩坐并 [4, 3-c]喹啉-4-酮；-化合物54 :5_乙基-7-(2-羟基-3-甲氧基苯基)-1，5_ 二氢-4H-吡唑并[4，3_c]喹啉_4_酮； -化合物55 :3_氨基-4-[4-氧代-5- (2,2,2-三氟乙基)_4，5- 二氢-1H-吡唑并[4， 3-c]喹啉-7-基]苯甲酸甲酯；-化合物56 :5-乙基-7-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪_7_基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物57 :7- (2，5- 二氯吡啶-3-基)-5- (2，2，2-三氟乙基)-1，5- 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物58 :7-(2-氯-5-甲氧基苯基)-5-乙基-1，5-二氢-4H-吡唑并[4，3_c]喹啉_4_酮；-化合物59 :N-(3-二甲基氨基丙基)-3-(5-乙基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[4， 3-c]喹啉-7-基)苯甲酰胺；-化合物60 :5-乙基-7-(4-氟-2-羟基苯基)-1，5_ 二氢-4H-吡唑并[4，3_c]喹啉_4_酮；-化合物61 :5-乙基-7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[4，3_c]喹啉_4_酮；-化合物62:7-(4-氨基甲基苯基)-5-乙基-1，5-二氢-4H-吡唑并[4，3_c]喹啉_4_酮；-化合物63 :5-乙基-7-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[4，3_c]喹啉_4_酮；-化合物64 :7_ (2-二甲基氨基甲基苯基)-5-乙基-1，5-二氢-4H-吡唑并[4，3_c]喹啉_4_酮；-化合物65 :4_ (5-乙基-4-氧代-4，5- 二氢-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-7-基)苯甲酸；-化合物66 7-[6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-5-(2，2，2-三氟乙基)-1，5_ 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物67 :5-乙基-7-[6-(哌嗪-1-基)吡啶-3- 基]-1，5- 二氢-4H-吡唑并[4， 3-c]喹啉-4-酮；-化合物68 7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基]-5-(2，2，2-三氟乙基)-1，5_ 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物69 :5_乙基-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基]-1，5-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物70 7-[2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基]-5-(2，2，2-三氟乙基)-1，5- 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物71 :5-乙基-7-(2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-1，5_ 二氢-4H-吡唑并[4， 3-c]喹啉-4-酮；-化合物72 7-(2-甲基吡啶-3-基)-5-(2，2，2-三氟乙基)-1，5-二氢-4!1-吡唑并 [4, 3-c]喹啉-4-酮；-化合物73 :5-乙基-7-(2-甲基吡啶-3-基)-1，5_ 二氢-4H-吡唑并[4，3_c]喹啉_4_酮；-化合物74 :7-(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)-5-乙基-1，5-二氢-4H-吡唑并[4，3_c] 喹啉-4-酮；_化合物75 :7- (2-氣-6_甲基卩比淀_3~基)-5- (2,2,2- 二氣乙基)-1,5- _■氧-4H-批唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物76 -J- (2-氯吡啶-4-基)-5- (2，2，2-三氟乙基)_1，5- 二氢-4H-吡唑并[4， 3-c]喹啉-4-酮；-化合物77 :7_(2-氟吡啶-3-基)-5-(2，2，2-三氟乙基)-1,5- 二氢-4H-吡唑并[4， 3-c]喹啉-4-酮；-化合物78 :5-乙基_7-(2-氟吡啶-3-基)-1，5-二氢-4!1-吡唑并[4，3_c]喹啉_4_酮；_化合物79 :7- (6-氣_2_甲基批P定_3~基)-5- (2,2,2- 二氣乙基)-1,5- _■氧-4H-批唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；_化合物80 -J- (2-甲氧基卩比淀_3~基)~5~ (2,2,2- 二氣乙基)-2,5- _.氢-4H-卩比P坐并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物81 :5-乙基-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1，5_ 二氢-4H-吡唑并[4，3_c]喹啉_4_酮；_化合物82 7~ (6~氣-4-甲基卩比淀_3~基)~5~ (2,2,2- 二氣乙基)-1,5- _■氧-4H-批唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物83 :7- [6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-5- (2，2，2-三氟乙基)-1，5- 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物84 :7_ [6-(3- 二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-5-乙基-1，5- 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物85 :5-乙基-7-(喹啉-8-基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[4，3_c]喹啉-4-酮； -化合物86 :7_ (6-氯吡啶-2-基)-5- (2，2，2-三氟乙基)-2,5- 二氢-4H-吡唑并[4， 3-c]喹啉-4-酮；-化合物87 :5-乙基-7-(喹啉-6-基)-1，5_ 二氢-4H-吡唑并[4，3_c]喹啉-4-酮； -化合物88 :7_(6-氯吡啶-3-基)-5-(2，2，2-三氟乙基)-1,5- 二氢-4H-吡唑并[4， 3-c]喹啉-4-酮；-化合物89 -J- (6-氣-5-甲基批P定-3-基)-5- (2,2,2- 二氣乙基)-1,5- 二氢-4H-批唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物90 :5-乙基-7-(3-氟吡啶-4-基)-1，5_ 二氢-4H-吡唑并[4，3_c]喹啉_4_酮；-化合物91 :7-(3-氯吡啶-4-基)-5-乙基-1，5-二氢-4H-吡唑并[4，3_c]喹啉_4_酮；-化合物92 :5-乙基-7-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)-1，5_ 二氢-4H-吡唑并[4，3_c] 喹啉-4-酮；-化合物93 :7-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5-乙基-1，5-二氢-4H-吡唑并[4，3_c]喹啉_4_酮；-化合物94 :5-乙基-7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1，5_ 二氢-4H-吡唑并[4，3_c]喹啉_4_酮；-化合物95 :7- (6-氨基吡啶-3-基)-5-乙基-1，5- 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉_4_酮；-化合物96 :5-乙基-7-(吡啶-3-基)-2，5-二氢-4H-吡唑并[4，3_c]喹啉-4-酮；_化合物97 -J- (2-氣-6_异丙基卩比淀_3~基)-5- (2, 2, 2_ 二氣乙基)_1，5- _. 氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；_化合物98 7~ (5-氣_2_甲氧基批P定~4~基)~5~ (2, 2, 2_ 二氣乙基)_1，5- _. 氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；_化合物99 -J-(卩比淀-3-基氧基)-5- (2,2,2- 二氣乙基)-2,5- _■氧-4H-卩比卩坐并[4, 3-c]喹啉-4-酮；-化合物100 :5_乙基-7-(吡啶-3-基氧基)-2，5-二氢-4H-吡唑并[4, 3-c]喹啉_4_酮；-化合物IO1: 7-(吡啶-3-基氨基)-5- (2，2，2-三氟乙基)-2，5- 二氢-4H-吡唑并[4， 3-c]喹啉-4-酮；-化合物102 :5_ (2，2-二氟乙基)-7-(吡啶-4-基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[4, 3-c] 喹啉-4-酮；-化合物103 :5_环丙基甲基-7-(吡啶-4-基)-1，5_ 二氢-4H-吡唑并[4，3_c]喹啉_4_酮；-化合物104 :5_丙基-7-(吡啶-4-基)-1，5_ 二氢-4H-吡唑并[4，3_c]喹啉-4-酮； -化合物105 5-(2, 2- 二氟环丙基甲基)-7-(吡啶-4-基)-1，5- 二氢-4H-吡唑并[4， 3-c]喹啉-4-酮；-化合物106 :5-(2-氟乙基)-7-(卩比啶-4-基)-1，5_ 二氢-4H-吡唑并[4, 3-c]喹啉_4_酮；-化合物107:5-异丙基-7-(吡啶-4-基)-1，5-二氢-4!1-吡唑并[4，3_c]喹啉_4_酮；-化合物108 :5_环丙基-7-(吡啶-4-基)-1，5_ 二氢-4H-吡唑并[4，3_c]喹啉_4_酮；-化合物109 :8_氣_7_ (卩比唳-2-基)_5_ (2,2,2- 二氣乙基)-1,5- 二氧-4H-卩比唑并 [4, 3-c]喹啉-4-酮； _化合物110 7~ (2~氣批P定-3-基)~8~甲基-5- (2,2,2- 二氣乙基)-1,5- _■氧-4H-批唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；_化合物111 7~ (2~氣批P定-3-基)~5~ (2,2,2- 二氣乙基)-1,5- _.氢-4H-批卩坐并[4， 3-c]喹啉-4-酮；_化合物112 -J- [2~ ( _.甲基氣基)苯基]_5~ (2,2,2- 二氣乙基)-1,5- _-氢-4H-批唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物113 :2-[4_氧代-5-(2，2，2-三氟乙基)-4，5_ 二氢-1H-吡唑并[4, 3-c]喹啉-7-基]苯甲酸异丙酯；-化合物114 :环丙烷羧酸{2-[4_氧代-5-(2，2，2-三氟乙基)-4，5_ 二氢-1H-吡唑并 [4，3-c]喹啉-7-基]苯基}酰胺；-化合物115 7-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-羰基)苯基]_5_(2，2，2-三氟乙基)-1， 5- 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物116 :7_ (4-环戊基嘧啶-5-基)-5- (2，2，2-三氟乙基)-1，5- 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物117 :7-(4-环己基嘧啶-5-基)-5-(2，2，2-三氟乙基)-1，5- 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物118 :7_ (2-丙基氨基甲基苯基)-5- (2，2，2-三氟乙基)_1，5- 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物119 :2_甲氧基-N-{2-[4-氧代-5-(2，2，2-三氟乙基)_4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-7-基]苯基}乙酰胺；-化合物 120 :N-{2-[4-氧代-5-(2，2，2-三氟乙基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4, 3-c] 喹啉-7-基]苯基}异丁酰胺；-化合物121 N-{4-甲基-2-[4-氧代-5-(2，2，2-三氟乙基)-4，5-二氢-1!1-吡唑并 [4，3-c]喹啉-7-基]苯基}丙酰胺；-化合物122 N-异丙基-2-[4-氧代-5- (2,2,2-三氟乙基)-4，5- 二氢-1H-吡唑并 [4，3-c]喹啉-7-基]苯甲酰胺；-化合物123 :7- [4-甲基-2-(哌啶-4-基氧基)苯基]-5- (2，2，2-三氟乙基)-1，5- 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；_化合物124 :7_[2_(1,4_二氣杂环庚烧-1-基甲基)苯基]-5-(2,2, 2-二氣乙基)-1, 5- 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物125 :2-[4_氧代-5-(2，2，2-三氟乙基)-4，5_ 二氢-1H-吡唑并[4, 3-c]喹啉-7-基]苯甲酸乙酯；-化合物126 -J- (2-氨基苯基)-5-(2,2, 2-三氟乙基)-2,5- 二氢-4H-吡唑并[4，3-c] 喹啉-4-酮；_化合物127 -J- (2-(喊嚷_1-基)苯基)_5~ (2,2,2- 二氣乙基)-2,5- _■氧-4H-批唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物128 7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(2，2，2_三氟乙基)_1，5_ 二氢-4H-吡唑 并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物 129 -J- (5-氣-2-氣批P定-3-基)-5- (2,2,2- 二氣乙基)-1,5- 二氢-4H-批唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物130 N-{5-甲基-3-[4-氧代-5-(2，2，2-三氟乙基)_4，5-二氢-1H-吡唑并 [4，3-c]喹啉-7-基]吡啶-2-基}乙酰胺；_化合物131 -J- [2~ (2-轻基-乙基)苯基]_5~ (2,2,2- 二氣乙基)-1,5- _-氢-4H-批唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物132 -J- (2_氛基_5_氣卩比卩定-3-基)-5- (2,2, 2-二氣乙基)-1,5- 二氧-4H-批唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；_化合物133 :7_[2_ (卩比略烧_1-横酸基)苯基]_5_ (2,2, 2_ 二氣乙基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物134 N-异丙基-2-[4-氧代-5- (2,2,2-三氟乙基)-4，5- 二氢-1H-吡唑并 [4，3-c]喹啉-7-基]苯磺酰胺；_化合物135 -J- (2-氣_5_甲基批P定_3_基)-5- (2,2, 2-二氣乙基)-1,5- 二氧-4H-批唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物136 N, N-二乙基-2-[4-氧代-5-(2，2，2-三氟乙基)-4，5-二氢-1!1-吡唑并[4，3-c]喹啉-7-基]苯磺酰胺；_化合物137 -J- (6-氛基_4_甲基批P定_3_基)-5- (2, 2, 2- 二氣乙基)-1, 5- 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物138 7-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-5-(2，2，2_三氟乙基)-1，5_ 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物139 7-(5-甲基-6-( [I，2，4]三唑-4-基)批啶_3_基)-5-(2，2，2-三氟乙基)-1，5_ 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物140 7-(4-甲基-6-( [I，2，4]三唑-4-基)批啶_3_基)-5-(2，2，2-三氟乙基)-1，5_ 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物141 7-[6-(吗啉-4-羰基)吡啶-3-基]-5-(2，2，2-三氟乙基)-1，5_ 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；_化合物142 -J- (6-氛基_2_甲基批P定_3_基)-5- (2, 2, 2- 二氣乙基)-1, 5- 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物143 7-(4-乙基嘧啶-5-基)-5-(2，2，2-三氟乙基)_1，5_ 二氢-4H-吡唑并 [4, 3-c]喹啉-4-酮；-化合物144 :{2-[4-氧代-5-(2，2，2-三氟乙基)-4，5-二氢-1!1-吡唑并[4, 3-c]喹啉-7-基]苯基}乙酸甲酯；-化合物145 7-(4-甲氧基吡啶-2-基)-5-(2，2，2_三氟乙基)_1，5_ 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物146 :7_ (4-丙基嘧啶-5-基)-5- (2，2，2-三氟乙基)-1，5- 二氢-4H-吡唑并 [4, 3-c]喹啉-4-酮； -化合物147 N-{6-甲基-5-[4-氧代-5-(2，2，2-三氟乙基)_4，5-二氢-1H-吡唑并 [4，3-c]喹啉-7-基]吡啶-2-基}丙酰胺；-化合物148 :7-(2-(噁唑-5-基)苯基)-5-(2，2，2-三氟乙基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物149 :7-(4-二甲基氨基-2-甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2，2，2-三氟乙基)-1， 5- 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物150 :7-[2-(5_乙基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基]_5_(2，2，2-三氟乙基)-1， 5- 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物 151 :N-{2-[4-氧代-5-(2，2，2-三氟乙基)-4，5-二氢-1!1-吡唑并[4, 3-c] 喹啉-7-基]苄基}乙酰胺；-化合物152 :7-[5-(羟基苯基甲基)吡啶-2-基]-5-(2，2，2-三氟乙基)-1，5_ 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物153 :6-[4_氧代-5-(2，2，2-三氟乙基)-4，5_ 二氢-1H-吡唑并[4, 3-c]喹啉-7-基]吡啶-2-甲腈；-化合物154:7- (6-羟基甲基吡啶-2-基)-5- (2，2，2-三氟乙基)-1，5- 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；_化合物155 -J-[3-(2- _■甲基氣基乙氧基)苯基]_5~(2,2,2- 二氣乙基)-1,5- _. 氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物156 :2-[4_氧代-5-(2，2，2-三氟乙基)-4，5_ 二氢-1H-吡唑并[4, 3-c]喹啉-7-基]苯甲酸甲酯；_化合物157 -J- (5-轻基甲基卩比淀-2-基)-5- (2,2,2- 二氣乙基)-1,5- _■氧-4H-批唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物158 7-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-(2，2，2-三氟乙基)_1，5_ 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物159 :7-(2-[1，2，4]三唑-1-基甲基苯基)_5_(2，2，2-三氟乙基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物160 :7-(4-苯基嘧啶-5-基)-5-(2，2，2-三氟乙基)-1，5-二氢_4H_[吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物161 7-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-5-(2，2，2_三氟乙基)-1，5_ 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物162 -J- (4-异丙基嘧啶-5-基)-5- (2，2，2-三氟乙基)_1，5- 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物163 :7- (6-氟吡啶-2-基)-5- (2，2，2-三氟乙基)-1，5- 二氢-4H-吡唑并[4， 3-c]喹啉-4-酮；-化合物164 :6_[4-氧代-5-(2，2，2-三氟乙基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4, 3-c]喹啉-7-基]吡啶-2-羧酸甲酯；-化合物165 :7- (5-氟吡啶-2-基)-5- (2，2，2-三氟乙基)-1，5- ·二氢-4H-吡唑并[4， 3-c]喹啉-4-酮；-化合物166 -J-[2- (4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-5- (2，2，2-三氟乙基)-1，5- 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物167 -J- (3-氨基吡啶-4-基)-5- (2，2，2-三氟乙基)-1,5- 二氢-4H-吡唑并 [4, 3-c]喹啉-4-酮；_ 化合物 168 :7-(2,6- _■甲基批P定 ~4~ 基)~5~ (2,2,2- 二氣乙基)-1,5- _.氢-4H-批唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；_化合物169 -J- (3-氣批P定~2~基)~5~ (2,2,2- 二氣乙基)-1,5- _.氢-4H-批卩坐并[4， 3-c]喹啉-4-酮；-化合物170 :3_[4-氧代-5-(2，2，2-三氟乙基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4, 3-c]喹啉-7-基]吡啶-2-羧酸甲酯；-化合物171 :7-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(2，2，2_三氟乙基)-1，5_ 二氢-4H-吡唑并 [4, 3-c]喹啉-4-酮；-化合物172 :7_[2-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-5- (2，2，2-三氟乙基)-1，5- 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；_化合物173 :5- (2, 2, 2- 二氣乙基)-rJ- (2- 二氣甲基批P定_3~基)-1, 5- _.氢-4H-批唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；_化合物174 -J- (2-环丙基氣基卩比淀-3-基)-5- (2,2, 2-二氣乙基)-1,5- _■氧-4H-批唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；_化合物175 5~ (2, 2, 2- 二氣乙基)~7~ (3~ 二氣甲基批P定~2~基)-1, 5- _-氢-4H-批唑并[4，3_c]喹啉-4-酮；-化合物176 :3-[4_氧代-5-(2，2，2-三氟乙基)-4，5_ 二氢-1H-吡唑并[4, 3-c]喹啉-7-基]吡啶-2-甲腈；-化合物177 :2-[4_氧代-5-(2，2，2-三氟乙基)-4，5_ 二氢-1H-吡唑并[4, 3-c]喹啉-7-基]吡啶-3-甲腈；-化合物178 :2_[4-氧代-5-(2，2，2-三氟乙基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4, 3-c]喹啉-7-基]烟酸甲酯；_化合物179 -J- (2-丙氧基卩比淀_3~基)-5- (2,2,2- 二氣乙基)-1,5- _■氧-4H-卩比P坐并[4，3-c]喹啉-4-酮；_化合物180 -J- (3-轻基卩比淀-2-基)-5- (2,2,2- 二氣乙基)-1,5- _■氧-4H-卩比卩坐并 [4, 3-c]喹啉-4-酮；_化合物181 7-[2~ (4-氣苯基氛基)卩比唳-3-基]-5- (2,2, 2-二氣乙基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物182 :7- (2-甲基氨基苯基)-5- (2，2，2-三氟乙基)-1，5- 二氢-4H-吡唑并[4， 3-c]喹啉-4-酮；_化合物183 -J- (2-乙氧基卩比淀_3~基)~5~ (2,2,2- 二氣乙基)-1,5- _.氢-4H-卩比P坐并[4，3-c]喹啉-4-酮；_化合物184 -J- (2-异丙氧基卩比淀_3~基)-5- (2,2,2- 二氣乙基)-1,5- _■氧-4H-批唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；_化合物185 7~ (5-氣_2_甲氧基批P定_3~基)~5~ (2, 2, 2- 二氣乙基)-1, 5- _. 氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物186 7-(2-甲基吡啶-4-基)-5-(2，2，2-三氟乙基)_1，5_ 二氢-4H-吡唑并 [4, 3-c]喹啉-4-酮；-化合物187 7-(4-甲基吡啶-2-基)-5-(2，2，2_三氟乙基)_1，5_ 二氢-4H-吡唑并 [4, 3-c]喹啉-4-酮；-化合物188 :7-(6-(吗啉-4-基)吡啶-2-基)-5-(2，2，2_三氟乙基)-1，5_ 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物189 :7_ (4-甲基氨基苯基)-5- (2，2，2-三氟乙基)-1，5- 二氢-4H-吡唑并[4， 3-c]喹啉-4-酮； _化合物190 5~ (2, 2, 2- 二氣乙基)_7_ (6- 二氣甲基批P定_3~基)-1, 5- _■氧-4H-批唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物191 7-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-(2，2，2-三氟乙基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物192 :7-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-5-(2, 2, 2-三氟乙基)_2，5-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物193 7-(3, 5- 二氯吡啶-2-基)-5-(2，2，2-三氟乙基)_1，5- 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；_化合物194 :8-氣-rJ-(批P定~2~基)~5~ (2,2,2- 二氣乙基)-1,5- _.氢-4H-批卩坐并 [4, 3-c]喹啉-4-酮；-化合物195 :8_溴-7-(吡啶-2-基)-5- (2，2，2-三氟乙基)-1，5- 二氢-4H-吡唑并 [4, 3-c]喹啉-4-酮；-化合物196 :8_氯-7-(吡啶-4-基)-5-(2，2，2-三氟乙基)-1,5- 二氢-4H-吡唑并 [4, 3-c]喹啉-4-酮；-化合物197 :8_溴-7-(吡啶-4-基)-5- (2，2，2-三氟乙基)-2,5- 二氢-4H-吡唑并 [4, 3-c]喹啉-4-酮；-化合物198 :8_氯-5-乙基-7-(吡啶-4-基)-1，5- 二氢-4H-吡唑并[4，3_c]喹啉_4_酮；-化合物 199 :8_ 氣 _7_ (2-氣批P定-3-基)-5- (2,2,2- 二氣乙基)-1,5- 二氧-4H-批唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物200 :8-甲基-7-(吡啶-2-基)-5-(2，2，2-三氟乙基)-1,5- 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；_ 化合物 201 ·Α~ 氧代-r J-(批P定 ~4~ 基)~5~ (2,2,2- 二氣乙基)-4, 5- _.氢-2H, 4H-批唑并[4，3-c]喹啉-8-甲腈；_ 化合物 202 ·Α~ 氧代-rJ-(批P定 ~4~ 基)~5~ (2,2,2- 二氣乙基)-4, 5- _.氢-2H, 4H-批唑并[4，3-c]喹啉-8-羧酸；-化合物203 :3_[4-氧代-5-(2，2，2-三氟乙基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4, 3-c]喹啉-7-基]吡啶-2-羧酸；-化合物204:2-[4_氧代-5-(2，2，2-三氟乙基)-4，5_ 二氢-1H-吡唑并[4, 3-c]喹啉-7-基I苯甲酸；-化合物205 :4_氧代-7-(吡啶-4-基)-5- (2，2，2-三氟乙基)-4,5- 二氢-2H-吡唑并[4，3-c]喹啉-8-甲酰胺；_化合物206 -J- [2~ (吗琳~4~基羰基)卩比淀_3~基]-5- (2,2,2- 二氣乙基)-1,5- _. 氢-4H-吡唑并[4，3-cl喹啉-4-酮；-化合物207 :N-[2-( 二甲基氨基)乙基]-N-甲基-2-[4-氧代-5-(2，2，2-三氟乙基)_4，5- 二氢-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-7-基]苯甲酰胺；_化合物208 N~ (2- _■甲基氣基乙基)-N-乙基_2_[4-氧代-5- (2,2,2-二氣乙基)-4, 5-氢-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-7-基]苯甲酰胺；_化合物209 -J- {2-[ (4-甲基-1,4_ 二氣杂环庚烧_1_基)擬基]苯基} _5_ (2, 2, 2-二氟乙基)-1，5_ 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；_化合物210 -J- {2-[ (4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基} _5_ (2,2,2-二氣乙基)_1， 5- 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；_化合物211 N~ (3-氣基甲酸基苯基)~2~[4-氧代-5- (2,2,2- 二氣乙基)~4, 5~ _. 氢-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-7-基]苯甲酰胺；_化合物212 N~ (3- _■甲基氣基丙基)~2~[4-氧代-5- (2,2,2- 二氣乙基)-4,5- _. 氢-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-7-基]苯甲酰胺；-化合物213 :N，N- 二甲基-3-[4-氧代-5- (2,2,2-三氟乙基)_4，5- 二氢-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-7-基]吡啶-2-甲酰胺；-化合物214:2-[4_氧代-5-(2，2，2-三氟乙基)-4，5_ 二氢-1H-吡唑并[4, 3-c]喹啉-7-基]-N- [2-(吡啶-4-基)乙基]苯甲酰胺；-化合物215 :N-[2-( 二甲基氨基)乙基]-N-甲基-3-[4-氧代-5-(2，2，2-三氟乙基)_4，5- 二氢-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-7-基]吡啶-2-甲酰胺；_化合物216 :7_[2_(1,4_氧杂氣杂环庚烧-4-基擬基)卩比唳-3-基]-5-(2, 2, 2- 二氟乙基)-1，5_ 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物217 N-甲基-3-[4-氧代-5-(2，2，2-三氟乙基)-4，5-二氢-1!1-吡唑并[4，3-c]喹啉-7-基]吡啶-2-甲酰胺；-化合物218 :2-[4_氧代-5-(2，2，2-三氟乙基)-4，5_ 二氢-1H-吡唑并[4, 3-c]喹啉-7-基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺；-化合物219 N-乙基-2-[4-氧代-5-(2，2，2-三氟乙基)-4，5_ 二氢-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-7-基]-N-(吡啶-4-基甲基)苯甲酰胺；-化合物220 :3-[4_氧代-5-(2，2，2-三氟乙基)-4，5_ 二氢-1H-吡唑并[4, 3-c]喹啉-7-基]吡啶-2-甲酰胺；_化合物221 N~[2- ( _■甲基氣基)乙基]_N-乙基-3-[4-氧代-5- (2,2,2- 二氣乙基)_4，5- 二氢-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-7-基]吡啶-2-甲酰胺；-化合物 222 :7- [2- ((2S，6R) -2，6- 二甲基吗啉-4-羰基)吡啶-3-基]-5- (2，2，2-三氟乙基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物 223 N- {3-[4-氧代-5- (2,2,2-三氟乙基)_4，5- 二氢-1H-吡唑并[4，3-c] 喹啉-7-基]吡啶-2-基}乙酰胺；_ 化合物 224 3~ _.甲基氣基 _N- {2-[4-氧代-5- (2,2,2- 二氣乙基)~4, 5~ _.M1 _2H, 4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-7-基]苯基}丙酰胺；-化合物225 :4_ ( 二甲基氨基)-N- {2- [4-氧代-5- (2，2，2-三氟乙基)-4，5- 二氢-1H-吡唑并[4 ，3-c]喹啉-7-基]苯基} 丁酰胺；-化合物 226 N- {4-[4-氧代-5- (2,2,2-三氟乙基)-4，5- 二氢-1H-吡唑并[4，3-c] 喹啉-7-基]吡啶-3-基}乙酰胺；-化合物 227 N- {3-[4-氧代-5- (2,2,2-三氟乙基)-4，5- 二氢-1H-吡唑并[4，3-c] 喹啉-7-基]吡啶-2-基}环丙烷甲酰胺；-化合物228 :2_甲氧基-N- {4-[4-氧代-5- (2,2,2-三氟乙基)_4，5- 二氢-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-7-基]吡啶-3-基} -2-苯基乙酰胺；-化合物 229 N- {4-[4-氧代-5- (2,2,2-三氟乙基)-4，5- 二氢-1H-吡唑并[4，3-c] 喹啉-7-基吡啶-3-基} -2-苯基丙酰胺；_化合物 230 2~ (3~ 氣苯基)-N- {4- [4-氧代-5- (2,2, 2-二氣乙基)-4,5- _■氧-1H-批唑并[4，3-c]喹啉-7-基]吡啶-3-基}乙酰胺；_ 化合物 231 2-(2,4- _■氣苯基)-N-{4-[4-氧代-5-(2,2,2- 二氣乙基)-4,5- _. 氢-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-7-基]吡啶-3-基}乙酰胺；-化合物 232 N- {2-[4-氧代-5- (2,2,2-三氟乙基)_4，5- 二氢-2H-吡唑并[4，3-c] 喹啉-7-基]苯基}甲磺酰胺；_ 化合物 233 2~ ( _.甲基氣基)-N- {2- [4-氧代-5- (2,2,2- 二氣乙基)-4,5- _. 氢-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-7-基]苯基}乙磺酰胺；-化合物 234 N- {2-[4-氧代-5- (2,2,2-三氟乙基)-4，5- 二氢-1H-吡唑并[4，3-c] 喹啉-7-基]苯基}-1-苯基甲磺酰胺；-化合物235 :3_氯-N-{2-[4-氧代-5-(2，2，2-三氟乙基)-4，5_二氢-1H-吡唑并[4， 3-c]喹啉-7-基]苯基}苯磺酰胺；-化合物 236 N- {4-[4-氧代-5- (2,2,2-三氟乙基)-4，5- 二氢-1H-吡唑并[4，3-c] 喹啉-7-基]吡啶-3-基}甲磺酰胺；-化合物 237 N- {4-[4-氧代-5- (2,2,2-三氟乙基)-4，5- 二氢-1H-吡唑并[4，3-c] 喹啉-7-基]吡啶-3-基} -1-苯基甲磺酰胺；-化合物238 :3-氯-N-{4-[4-氧代-5-(2，2，2-三氟乙基)-4，5_二氢-1H-吡唑并[4， 3-c]喹啉-7-基]吡啶-3-基}苯磺酰胺；-化合物239 N- (4-甲氧基-3- {4-[4-氧代-5- (2,2,2-三氟乙基)-4,5- 二氢-1H-吡唑并[4，3-c]喹啉-7-基]吡啶-3-基氨基磺酰基}苄基)乙酰胺；-化合物 240 N- {4-[4-氧代-5- (2,2,2-三氟乙基)-4，5- 二氢-1H-吡唑并[4，3-c] 喹啉-7-基]吡啶-3-基} -2-苯氧基苯磺酰胺；-化合物241 N-甲基-N- {3-[4-氧代-5- (2,2,2-三氟乙基)_4，5- 二氢-1H-吡唑并 [4，3-c]喹啉-7-基]吡啶-2-基}乙酰胺；-化合物242 :N-甲基-N- {3-[4-氧代-5- (2,2,2-三氟乙基)-4,5- 二氢-1H-吡唑并 [4，3-c]喹啉-7-基]吡啶-2-基}环丙烷甲酰胺；_化合物243 7-[2~ (甲基氛基)批P定-3-基]-5- (2, 2, 2- 二氣乙基)-1，5- 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；_化合物244 :7_[2_(1,4_ 二氣杂环庚烧_1-基)卩比唳-3-基]-5-(2, 2, 2- 二氣乙基)-1，5_ 二氢-4H-吡唑并[4, 3-c]喹啉-4-酮；-化合物 245 :7-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’ ]联吡啶-3’ -基)_5_ (2，2，2-三氟乙基)-2，5- 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；_化合物246 -J- [2~ (3~轻基卩比略烧_1_基)卩比淀_3~基]-5- (2,2,2- 二氣乙基)-1， 5- 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；_化合物247 -J- [2~ (3,4- _-轻基卩比略烧_1_基)卩比淀_3~基]-5- (2, 2, 2- 二氣乙基)-2，5- 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；_化合物248 -J- [2~ ( _■甲基氣基)批P定_3~基]-5- (2, 2, 2- 二氣乙基)-1, 5- _. 氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；_化合物249 -J- {2-[乙基(甲基)氣基]卩比淀_3~基} -5- (2,2,2- 二氣乙基)-1,5- _. 氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物250 :7-{2-[(2_羟基乙基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}-5-(2，2，2_三氟乙基)-1，5- 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；_化合物251 -J- [2~ (批略烧_1_基)批P定_3~基]-5- (2，2, 2- 二氣乙基)-1, 5- _. 氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；_化合物252 :7_[2_(1,4_氧杂氣杂环庚烧-4-基)卩比唳-3-基]-5-(2,2,2- 二氣乙基)-1，5_ 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮； _化合物253 :7-[2-(3-氧代喊嚷-1-基)卩比淀-3-基]-5-(2, 2, 2-二氣乙基)-1, 5- _.氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；_化合物254 :7_[2_(氣杂环丁烧-1-基)卩比唳-3-基]_5_(2, 2, 2_二氣乙基)-1, 5_二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；_化合物255 -J- {2-[ (2-甲氧基乙基)甲基氛基]卩比唳_3_基} -5- (2, 2, 2- 二氣乙基)-2，5- 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；_化合物256 -J- [2~ (4-乙酸基喊嚷_1_基)卩比淀-3-基]-5- (2,2,2- 二氣乙基)-2,5-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物257 :7-[2-( 二乙基氨基)吡啶-3-基]-5-(2，2，2-三氟乙基)-1，5_ 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；_化合物258 -J- [2~ (环丁基氣基)卩比淀_3~基]-5- (2, 2, 2- 二氣乙基)-1, 5- _. 氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；_化合物259 -J- [2~ (2,6- _■甲基吗琳~4~基)卩比淀-3-基]-5- (2,2,2- 二氣乙基)-2,5-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物260 :7_[2-(4-环丙基哌嗪-1-基)吡啶-4-基]-5-(2，2，2-三氟乙基)_2，5-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；_化合物261 -J- (2_环己基氛基卩比唳-3-基)-5- (2,2, 2-二氣乙基)-2, 5- 二氧-4H-批唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；_化合物262 -J- [2~ (异丙基甲基氣基)卩比淀_3~基]-5- (2,2,2- 二氣乙基)-2,5- _. 氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；_化合物263 -J- (2_环戍基氛基卩比唳_3_基)_5_ (2,2, 2-二氣乙基)-2, 5- 二氧-4H-批唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；_化合物264 -J- (6-(卩比略烧_1_基)卩比淀~2~基)~5~ (2, 2, 2- 二氣乙基)-2, 5- _. 氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物265 :7_[6-(2，6-二甲基吗啉-4-基)吡啶-2-基]-5-(2，2，2-三氟乙基)-2，5-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；_化合物266 -J- {2-[环己基(甲基)氣基]卩比淀_3~基} -5- (2,2,2- 二氣乙基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；_化合物267 -J- [2~ (4-环丙基喊嚷_1_基)卩比淀_3~基]-5- (2,2,2- 二氣乙基)-2,5-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；_化合物268 -J-[3-(4-环丙基喊嚷_1_基)苯基]_5~(2,2,2- 二氣乙基)-1,5- _. 氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物269 :7_[2-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶_3_基]-5-(2，2，2-三氟乙基)-1，5_ 二氢-4H-吡唑并[4, 3-c]喹啉-4-酮；-化合物270 :7_[2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3-基]-5-(2，2，2-三氟乙基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物271 :7_[2-(4-环丙基-[I，4]-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶_3_基]-5-(2，2，2-三氟乙基)-2，5_ 二氢-4H-吡唑并[4, 3-c]喹啉-4-酮； _化合物272 :7_[2_ (3-氣卩比略烧_1_基)卩比唳_3_基]-5- (2,2, 2-二氣乙基)-2, 5- 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物273 :7_[2_(4-氣喊唳-1-基)批唳-3-基]-5-(2,2,2- 二氣乙基)-1, 5- 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物274 -J- (2-羟基吡啶-3-基)-5- (2，2，2-三氟乙基)_1，5- 二氢-4H-吡唑并 [4, 3-c]喹啉-4-酮；_化合物275 :7-(1-氧基卩比淀-2-基)-5- (2,2,2- 二氣乙基)-1,5- _■氧-4H-卩比卩坐并 [4, 3-c]喹啉-4-酮；-化合物276 7-(1-氧基吡啶-4-基)-5-(2，2，2-三氟乙基)-1,5- 二氢-4H-吡唑并 [4, 3-c]喹啉-4-酮。
6.前述权利要求中任一项的碱形式或酸加成盐形式以及水合物形式的式(I)的化合物，选自下列化合物_化合物1:7_ (批P定~2~基)~5~ (2,2,2- 二氣乙基)-1,5- _.氢-4H-批卩坐并[4, 3-c] 喹啉-4-酮；_化合物2 :7_(2_氛基卩比唳_3_基)_5_(2, 2, 2_二氣乙基)-1, 5_ 二氧-4H-卩比唑并[4, 3-c]喹啉-4-酮；-化合物6:7-(吡啶-4-基)-5-(2，2，2-三氟乙基)-1,5- 二氢-4H-吡唑并[4，3-c] 喹啉-4-酮；-化合物19 7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5-(2，2，2-三氟乙基)-1，5_ 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物67 :5-乙基-7-[6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1，5- 二氢-4H-吡唑并[4， 3-c]喹啉-4-酮；-化合物68 :7_[2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基]-5-(2，2，2-三氟乙基)-1，5-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物69 :5-乙基-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基]-1，5-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物72 7-(2-甲基吡啶-3-基)-5-(2，2，2-三氟乙基)_1，5- 二氢-4H-吡唑并 [4, 3-c]喹啉-4-酮；-化合物74 :7-(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)-5-乙基-1，5-二氢-4H-吡唑并[4，3_c] 喹啉-4-酮；_化合物75 :7- (2-氣-6_甲基卩比淀_3~基)-5- (2,2,2- 二氣乙基)-1,5- _氧-4H-批唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物76 :7- (2-氯吡啶-4-基)-5- (2，2，2-三氟乙基)_1，5- 二氢-4H-吡唑并[4， 3-c]喹啉-4-酮；-化合物77 :7_(2-氟吡啶-3-基)-5-(2，2，2-三氟乙基)-1,5- 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；_化合物79 :7- (6-氣_2_甲基批P定_3~基)-5- (2,2,2- 二氣乙基)-1,5- _氧-4H-批唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物83 7-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-5-(2，2，2-三氟乙基)-1，5- 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物88 :7_(6-氯吡啶-3-基)-5-(2，2，2-三氟乙基)-1,5- 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；_化合物111 7~ (2-氣批P定-3-基)~5~ (2,2,2- 二氣乙基)-1,5- _.氢-4H-批卩坐并[4，3-c]喹啉-4-酮；_ 化合物 168 :7-(2,6- _■甲基批P定 ~4~ 基)~5~ (2,2,2- 二氣乙基)-1,5- _.氢-4H-批唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；_化合物169 -J- (3-氣批P定~2~基)~5~ (2,2,2- 二氣乙基)-1,5- _.氢-4H-批卩坐并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物171 :7-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(2，2，2_三氟乙基)-1，5_ 二氢-4H-吡唑并 [4, 3-c]喹啉-4-酮；-化合物172 :7_[2-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-5- (2，2，2-三氟乙基)-1，5- 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物176 :3_[4-氧代-5-(2，2，2-三氟乙基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4, 3-c]喹啉-7-基]吡啶-2-甲腈；-化合物186 7-(2-甲基吡啶-4-基)-5-(2，2，2-三氟乙基)_1，5-二氢-4H-吡唑并 [4, 3-c]喹啉-4-酮；-化合物196 :8_氯-7-(吡啶-4-基)-5-(2，2，2-三氟乙基)-1,5- 二氢-4H-吡唑并 [4, 3-c]喹啉-4-酮；-化合物 199 :8_ 氣 _7_ (2-氣批P定-3-基)-5- (2,2,2- 二氣乙基)-1,5- 二氧-4H-批唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；_化合物209 -J- {2-[ (4-甲基-1,4_ 二氣杂环庚烧_1_基)擬基]苯基} _5_ (2, 2, 2-二氟乙基)-1，5_ 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物 232 N- {2-[4-氧代-5- (2,2,2-三氟乙基)_4，5- 二氢-2H-吡唑并[4，3-c] 喹啉-7-基]苯基}甲磺酰胺；_化合物248 -J- [2~ ( _■甲基氣基)批P定_3~基]-5- (2, 2, 2- 二氣乙基)-1, 5- _. 氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；_化合物251 -J- [2~ (批略烧_1_基)批P定_3~基]-5- (2，2, 2- 二氣乙基)-1, 5- _. 氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；-化合物257 :7-[2-( 二乙基氨基)吡啶-3-基]-5-(2，2，2-三氟乙基)-1，5_ 二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；化合物273 7-[2~ (4-氣喊唳_1-基)卩比唳-3-基]-5- (2,2, 2-二氣乙基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮。
7.碱形式或酸加成盐形式以及水合物形式的式(III)的化合物(III)
8.碱形式或酸加成盐形式以及水合物形式的式(IV)的化合物
9.碱形式或酸加成盐形式以及水合物形式的式(V)的化合物
10.碱形式或酸加成盐形式以及水合物形式的式(VI)的化合物
11.碱形式或酸加成盐形式以及水合物形式的式(VII)的化合物
12.碱形式或酸加成盐形式以及水合物形式的式(VIII)的化合物
13.碱形式或酸加成盐形式以及水合物形式的式(IX)的化合物
14.碱形式或酸加成盐形式以及水合物形式的式(XIII)的化合物
15.碱形式或酸加成盐形式以及水合物形式的式(XIV)的化合物
16.碱形式或酸加成盐形式以及水合物形式的式(XVII)的化合物
17.碱形式或酸加成盐形式以及水合物形式的式(XVIII)的化合物
18.碱形式或酸加成盐形式以及水合物形式的式(XIX)的化合物
19.碱形式或酸加成盐形式以及水合物形式的式(XX)的化合物
20.药物，其特征在于，其包含权利要求1-6中任一项的式(I)的化合物或该化合物与药用酸的加成盐。
21.药物组合物，其特征在于，其包含权利要求1-6中任一项的式(I)的化合物或该化合物的药用盐以及至少一种药用赋形剂。
22.权利要求1-6中任一项的通式(I)的化合物，其用作药物。
23.权利要求1-6中任一项的通式(I)的化合物，其用于制备用于预防或治疗以下疾病的药物，所述疾病为肺和肝纤维化；涉及血管生成再活化的病症，例如糖尿病性视网膜病、 与年龄相关的黄斑变性(ARMD)和牛皮癣；具有很大程度的血管化作用的任何癌症，例如肺癌、乳腺癌、前列腺癌、食道癌、胰腺癌、肝癌、结肠癌或肾癌，或诱发病灶转移的任何癌症， 例如结肠癌、乳腺癌、肝癌或胃癌以及黑素瘤；实体瘤，例如胰腺肿瘤、乳腺肿瘤、前列腺肿瘤、结肠肿瘤或肾肿瘤，成神经细胞瘤以及卡波西肉瘤；肝癌；胆管癌；恶性间皮细胞瘤；胰腺癌；血管瘤；子宫内膜异位；关节炎且更具体的是类风湿性关节炎；肥胖症；自身免疫性疾病和微孢子虫病。
24.权利要求1-6中任一项的式(I)的化合物在制备用于预防或治疗以下疾病的药物中的用途，所述疾病为肺和肝纤维化；涉及血管生成再活化的病症，例如糖尿病性视网膜病、与年龄相关的黄斑变性(ARMD)和牛皮癣；具有很大程度的血管化作用的任何癌症，例如肺癌、乳腺癌、前列腺癌、食道癌、胰腺癌、肝癌、结肠癌或肾癌，或诱发病灶转移的任何癌症，例如结肠癌、乳腺癌、肝癌或胃癌以及黑素瘤；实体瘤，例如胰腺肿瘤、乳腺肿瘤、前列腺肿瘤、结肠肿瘤或肾肿瘤，成神经细胞瘤以及卡波西肉瘤；肝癌；胆管癌；恶性间皮细胞瘤； 胰腺癌；血管瘤；子宫内膜异位；关节炎且更具体的是类风湿性关节炎；肥胖症；自身免疫性疾病和微孢子虫病。
25.权利要求1-6中任一项的式(I)的化合物在单一疗法或与放射疗法或化学疗法联用中的用途。
全文摘要
本发明涉及对应于式(I)的化合物其中R1、R2和R3如权利要求1中所定义，本发明还涉及所述化合物的制备方法及其治疗用途。
文档编号A61P35/00GK103012397SQ20111042415
公开日2013年4月3日 申请日期2011年9月26日 优先权日2011年9月26日
发明者A·贝纳载特, O·杜克罗斯, N·吉罗, G·拉萨里, K·麦卡瑞, V·文 申请人:赛诺菲