专利名称：透皮递送贴剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及适合在用于施用生物活性化合物的透皮递送贴剂中使用的组合物，以及包含所述组合物或基质层的透皮递送贴剂。
背景技术：
在本说明书引用或讨论知识的文件、法令或条款的情况下，该引用或讨论并不等于认可该知识的文件、法令或条款或其任意组合在优先权日时是公众可获得的、公众已知的、普通常识的一部分；或者已知与试图解决本说明书所涉及任何问题相关。药物递送是指在人和动物中施用药物化合物以实现治疗效果的方法或过程。为了改善药物化合物的生物利用度、安全性、持续时间、起效或释放，已开发了药 物递送技术。在开发药物递送技术时，可能遇到的问题包括药物递送系统与药物化合物的相容性、维持足够的和有效的持续时间、潜在的副作用、以及满足患者的便利性和依从性。因此，许多药物递送技术达不到期望的改善和需求。因此，仍然需要有效递送药物和其他生物活性化合物的替代性递送系统。
发明内容
本发明涉及适合在用于施用生物活性化合物的透皮递送贴剂中使用的组合物，以及包含所述组合物或基质层的透皮递送贴剂。因此，本发明的第一方面提供了适合在用于施用生物活性化合物的透皮递送贴剂中使用的组合物，所述组合物包含生育酹的磷酸化合物(phosphate compound oftocopherol)和聚合物载体。所述组合物可以是透皮递送贴剂中的基质层。本发明还提供了所述组合物或基质层在用于施用生物活性化合物的透皮递送贴剂中的用途。出乎意料地发现，使用透皮递送贴剂可有效递送生物活性化合物。本发明的第二方面提供了用于施用生物活性化合物的透皮递送贴剂，其包含组合物或基质层。所述组合物或基质层可以是固体或半固体层。所述透皮递送贴剂可包含另外的层。本发明的第三方面提供了一种制备用于施用生物活性化合物的透皮递送贴剂的方法，其包括以下步骤(i)将聚合物载体和任选的惰性载体组分与合适的溶剂相组合；(ii)将(i)与包含生物活性化合物和生育酚之磷酸化合物的分散体系相组合；(iii)搅拌(ii)直至达到完全均化；(iv)将(iii)的组合物放置于合适的模具中或将(iii)的组合物浇铸在表面上；(V)在加热下使组合物干燥。
发明详述本发明涉及适合在用于施用生物活性化合物的透皮递送贴剂中使用的组合物，所述组合物包含生育酚的磷酸化合物和聚合物载体。所述组合物或基质层可形成透皮递送基质贴剂的一部分。出乎意料地发现，包含这种组合物或基质层的透皮递送贴剂可有效施用生物活性化合物。生育酚的磷酸化合物所述组合物或基质层包含生育酚的磷酸化合物。维生素E以八种不同的形式存在，即四种生育酚和四种生育三烯酚。所有形式均以色满环(chroman ring)为特征,该色满环带有可提供氢原子以还原自由基的轻基和使其穿透进入生物膜的疏水侧链。维生素E的这些衍生物可归类为“羟基色满”(“hydroxy chromans").生育酚和生育三烯酚均存在a、0、Y和S形式，这由色满环上甲基的数量和位置决定。不同于类似的生育酚，生育三烯酚在疏水侧链中存在三个双键。维生素E的不同形式如式(I)所示
权利要求
1.适合在用于施用生物活性化合物的透皮递送贴剂中使用的组合物，所述组合物包含生育酚的磷酸化合物和聚合物载体。
2.权利要求I的组合物，其中所述组合物是基质层。
3.权利要求I或2的组合物，其中所述生育酚的磷酸化合物选自单-(生育酚基)磷酸酯、单_(生育酚基)磷酸酯单钠盐、单_(生育酚基)磷酸酯二钠盐、单_(生育酚基)磷酸酯单钾盐、单_(生育酚基)磷酸酯二钾盐、二 _(生育酚基)磷酸酯、二 _(生育酚基)磷酸酯单钠盐、二 _(生育酚基)磷酸酯单钾盐、或其组合。
4.权利要求3的组合物，其中所述生育酚的磷酸化合物是单_(生育酚基)磷酸酯与二 _(生育酚基)磷酸酯的组合。
5.权利要求4的组合物，其中所述单_(生育酚基)磷酸酯与二_(生育酚基)磷酸酯的组合的比例w/w)是至少2 I、在约4 I至约I : 4的范围内、在约6 4至约8 2的范围内、约2 I、约6 4、或者约8 2。
6.权利要求1-5中任一项的组合物，其中所述生育酚的磷酸化合物的量在所述组合物总浓度的约O. Ol % w/w至约10% w/w、或者约O. I % w/w至约5 % w/w、约O. I % w/w至约3% w/w、约 O. I % w/w 至约 2% w/w、约 O. I % w/w 至约 I % w/w、或者约 O. I % w/w 至约 O. 5%w/w的范围内。
7.权利要求6的组合物，其中所述生育酚的磷酸化合物的量在所述组合物总浓度的约O.5% w/w至约1.5% w/w的范围内，或者为约O. I % w/w。
8.权利要求1-7中任一项的组合物，其中所述聚合物载体包括天然或合成聚合物、共聚物、三元共聚物、或其组合。
9.权利要求8的组合物，其中所述天然聚合物选自橡胶、弹性体、多糖(包括纤维素)、天然树脂(包括虫胶和琥珀)；以及所述合成聚合物选自丙烯酸类、聚丙烯酸类、聚丙烯酸烷基酯、聚酰胺、聚酯、聚碳酸酯、聚酰亚胺、聚苯乙烯、丙烯腈丁二烯苯乙烯、聚丙烯腈、聚丁二烯、聚(对苯二甲酸丁二醇酯)、聚(醚砜)、聚(醚)酮、聚乙烯、聚(乙二醇)、聚(对苯二甲酸乙二醇酯)、聚丙烯、聚四氟乙烯、苯乙烯-丙烯腈树脂、聚(对苯二甲酸丙二醇酯)、聚氨酯、聚乙烯醇缩丁醛、聚氯乙烯、聚偏氟乙烯、聚维酮、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚氯丁烯、含氟弹性体、氯磺化橡胶、羟丙甲纤维素、聚烯烃弹性体、聚丙烯酰胺、氯化聚乙烯、聚醚砜、尼龙、液晶聚合物、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚苯砜、聚邻苯二甲胺聚乙烯醇衍生物、聚乙二醇、亚乙基醋酸乙烯酯、聚甲基丙烯酸甲酯、纤维素衍生物(如乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)、糖衍生物(树胶)(包括山梨醇和甘露醇的衍生物)、硅油和硅油衍生物、聚硅氧烷(包括耐胺聚硅氧烷)、和硅氧烷。
10.权利要求1-9中任一项的组合物，其中所述聚合物载体选自丙烯酸类、聚维酮、硅氧烷、聚乙烯吡咯烷酮、聚硅氧烷、耐胺聚硅氧烷、聚丙烯酸烷基酯和聚甲基丙烯酸甲酯。
11.权利要求1-10中任一项的组合物，其中所述聚合物载体的量为所述组合物总重量的约 20% w/w 至约 99% w/w、约 85% w/w 至约 98% w/w、约 20% w/w 至约 95% w/w、约 30%w/w 至约 95% w/w、约 30% w/w 至约 80% w/w、或者约 55% w/w 至约 65% w/w。
12.权利要求11的组合物，其中所述聚合物载体的量为所述组合物总重量的约85%w/w 至约 95% w/w、约 85% w/w 至约 98% w/w、或者约 90% w/w 至约 95% w/w。
13.权利要求1-12中任一项的组合物，其中所述聚合物载体还包含惰性载体组分，其选自抗粘着剂、增粘剂和增塑剂。
14.权利要求13的组合物，其中所述抗粘着剂为琥珀酸。
15.权利要求13的组合物，其中所述抗粘着剂的量为所述组合物总重量的少于1%w/W、多至约1% w/w、或者多至约5% w/w。
16.权利要求13的组合物，其中所述增粘剂不溶于水并且由部分包含或全部为(甲基)丙稀酸烧基酷的单体构成。
17.权利要求13的组合物，其中所述增粘剂选自丙烯酸与甲基丙烯酸正丁基的共聚物、丙烯酸甲基与丙烯酸2-乙基己基的共聚物、聚丙烯酸、甲基丙烯酸共聚物L、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E、松香酯、氢化松香、二苯甲酸二丙二醇酯、混合烃类以及丙烯酸共聚物。
18.权利要求13的组合物，其中所述增塑剂选自:邻苯二甲酸酯、聚羧酸与中等链长的线型或支化脂肪醇的逾、乙酰化甘油单酯、柠檬酸烷基酯、柠檬酸三乙酯(TEC)、乙酰柠檬酸三乙酯(ATEC)、柠檬酸三丁酯(TBC)、乙酰柠檬酸三丁酯(ATBC)、柠檬酸三辛酯(TOC)、乙酰柠檬酸三辛酯(ATOC)、柠檬酸三己酯(THC)、乙酰柠檬酸三己酯(ATHC)、丁酰柠檬酸三己酯(BTHC、邻丁酰基柠檬酸三己酯)、柠檬酸三甲酯(TMC)、月桂酸甲酯、月桂酸、乳酸月桂酯、月桂醇、烷基磺酸苯酯、二乙二醇单乙醚、邻苯二甲酸二(2-乙基己)酯(DEHP)、邻苯二甲酸二异辛酯(DIOP)、邻苯二甲酸二 ιΗ丁酯(DnBP、DBP)、邻苯二甲酸二异丁酷(DIBP)、己二酸二(2-乙基己)酯(DEHA)、己二酸二甲酯(DMAD)、己二酸单甲酯(MMAD)、己二酸二辛酯(DOA)、油酸乙酯、单油酸脱水山梨醇酯、单油酸甘油酯、癸二酸二丁酯(DBS)、马来酸二丁酯(DBM)、马来酸二异丁酯(DIBM)、苯甲酸酯、环氧化植物油、三(氨丁三醇)、N-乙基甲苯磺酰胺(o/p ETSA)、N-(2-羟丙基)苯磺酰胺(HPBSA)、N-正丁基苯磺酰胺(BBSA-NBBS)、磷酸三甲苯酯(TCP)、磷酸三丁酯(TBP)、三甘醇二己酸酯(3G6、3GH)、四甘醇二庚酸酯(4G7)、1，3- 丁二醇、甘二丙二醇、PEG400、Span 80、和聚乙烯吡咯烷酮。
19.权利要求13的组合物，其中所述惰性载体组分的量为所述组合物总重量的O.001 % w/w 至约 50% w/w、至约 40% w/w、至约 30% w/w。
20.权利要求1-19中任一项的组合物，其中所述组合物包含抗粘着剂和增塑剂，其总量为所述组合物总重量的约35% w/w。
21.权利要求20的组合物，其中所述组合物中，所述抗粘着剂为琥珀酸，且所述增塑剂为癸二酸二丁酯。
22.权利要求1-21中任一项的组合物，其中所述组合物中，所述聚合物载体与任选的惰性载体组分的量为所述组合物总重量的约50% w/w至约99% w/w、约80% w/w至约98%w/w、约 90% w/w 至约 98% w/w、或者约 95% w/w。
23.权利要求1-22中任一项的组合物，其还包含一种或更多种赋形剂。
24.如权利要求1-23中任一项所限定的组合物在用于施用生物活性化合物的透皮递送贴剂中的用途。
25.用于施用生物活性化合物的透皮递送贴剂，其包含如权利要求1-23中任一项所限定的组合物。
26.权利要求25的透皮递送贴剂，其中所述组合物为固体或半固体层。
27.权利要求25或26的透皮递送贴剂，其还包含一个或更多个闭塞层或非渗透层、和/或一个或更多个非闭塞层。
28.权利要求27的透皮递送贴剂，其中非渗透层或闭塞层为背衬层。
29.权利要求27的透皮递送贴剂，其中非闭塞层为背衬层。
30.权利要求28或29的透皮递送贴剂，其中所述背衬层的厚度为约O.0005英寸至约O.01英寸。
31.权利要求27的透皮递送贴剂，其中非渗透层为可移除的离型衬里。
32.权利要求27的透皮递送贴剂，其中所述非渗透层由以下制成金属箔、Mylar(注册商标)、聚对苯二甲酸乙二醇酯、硅化聚酯、掺有煅制二氧化硅的硅酮橡胶、聚四氟乙烯、玻璃纸、硅化纸、铝箔纸、聚氯乙烯膜、含聚酯(如聚对苯二甲酸酯)复合箔或膜、聚酯或镀铝聚酯、聚四氟乙烯、聚醚与酰胺的嵌段共聚物、聚乙烯与甲基丙烯酸甲酯的嵌段共聚物、聚氨酯、聚偏二氯乙烯、尼龙、硅酮弹性体、基于橡胶的聚异丁烯、苯乙烯、苯乙烯-丁二烯和苯乙烯-异戊二烯共聚物、聚乙烯、聚丙烯、或其组合。
33.权利要求31或32的透皮递送贴剂，其中所述离型衬里的厚度为约O.Olmm至约2mm ο
34.权利要求25-33中任一项的透皮递送贴剂，其还包含粘合剂层。
35.权利要求34的透皮递送贴剂，其中所述粘合剂层为聚合物粘合剂，其选自聚丙烯酸类聚合物、基于橡胶的粘合剂和聚硅氧烷粘合剂；可商购的粘合剂，其选自聚丙烯酸类粘合剂。
36.权利要求25-35中任一项的透皮递送贴剂，其中所述生物活性化合物选自包括药品、药妆品、保健品和营养品的药物。
37.权利要求36的透皮递送贴剂，其中所述生物活性化合物选自心血管药，特别是抗高血压剂(例如，钙通道阻滞剂或钙拮抗剂)和抗心律失常药；充血性心力衰竭药物；肌肉收缩药；血管扩张剂；ACE抑制剂；利尿剂；碳酸酐酶抑制剂；强心苷；磷酸二酯酶抑制剂；α阻滞剂；β阻滞剂；钠通道阻滞剂；钾通道阻滞剂；β -肾上腺素能激动剂；血小板抑制剂；血管紧张素II拮抗剂；抗凝血剂；溶栓剂；出血治疗物；贫血治疗物；凝血酶抑制剂；抗寄生虫药；抗菌剂；胰岛素；人生长激素和肽；疫苗；抗炎药，特别是非留体抗炎药(NSAID)，更特别地是COX-2抑制剂；留体抗炎药；预防性抗炎药；抗青光眼药；肥大细胞稳定剂；散瞳药；影响呼吸系统的药；过敏性鼻炎药物；α -肾上腺素能激动剂；皮质类固醇；慢性阻塞性肺病药物；黄嘌呤氧化酶抑制剂；抗关节炎药；痛风治疗物；自身活性物质及自身活性物质拮抗剂；抗分枝杆菌药；抗真菌药；抗原生动物药；抗蠕虫药；抗病毒剂(尤其是针对呼吸道、疱疹病毒、巨细胞病毒、人类免疫缺陷病毒和肝炎感染的);白血病和卡波西肉瘤的治疗剂；疼痛治疗药，特别是阿片类药物、麻醉剂和止痛剂；精神抑制药；拟交感神经药；肾上腺素能激动剂；影响神经递质摄取或释放的药物；抗胆碱能药；抗痔疮药；预防或治疗放射或化疗作用的药物；脂肪生成药；脂肪减少治疗剂；减肥肽；减肥药如脂肪酶抑制剂；拟交感神经药；胃溃疡和炎症治疗剂，如质子泵抑制剂；前列腺素；VEGF抑制剂；降血脂药物，特别是他汀类；影响中枢神经系统(CNS)的药物，如抗精神病药、抗癫痫药和抗惊厥药、精神活性药物、兴奋剂、抗焦虑药和安眠药、抗抑郁药；抗帕金森药；激素及其片段，如性激素；生长激素拮抗剂；促性腺激素释放激素及其类似物；留体激素及其拮抗剂；选择性雌激素调节剂；生长因子；抗糖尿病药，如胰岛素、胰岛素片段、胰岛素类似物、胰高血糖素样肽和降血糖药；H1、H2、H3和H4抗组胺药；肽、蛋白质、多肽、核酸和寡核苷酸药物；天然蛋白质、多肽、寡核苷酸和核酸等化合物的类似物、片段和变体；用于治疗偏头痛的药；哮喘药；胆碱能拮抗剂；糖皮质激素；雄激素；抗雄激素；肾上腺皮质激素类生物合成抑制剂；骨质疏松治疗剂，如双膦酸盐类；抗甲状腺药；防晒剂，太阳防护剂和滤光剂(filter)；细胞因子激动剂；细胞因子拮抗剂；抗癌药；抗阿尔茨海默病药；HMGCoA还原酶抑制剂；贝特类；胆固醇吸收抑制剂；HDL胆固醇升高药；降甘油三酯药；抗衰老或抗皱药；用于产生激素的前体分子；蛋白质，如胶原和弹性蛋白；抗菌药；祛痘药；抗氧化剂；毛发处理剂和皮肤美白剂；防晒剂、太阳保护剂和滤光剂；人载脂蛋白的变体；用于产生激素的前体分子；蛋白质及其肽；氨基酸；植物提取物，如葡萄籽提取物；DHEA ;异黄酮；营养剂，包括维生素、植物留醇和环烯醚萜苷、倍半萜内酯、萜烯、酚苷、三萜、氢醌衍生物、苯基烷酮；抗氧化剂，如视黄醇和其他类视黄醇(包括视黄酸和辅酶QlO) ;Ω-3脂肪酸；葡萄糖胺；核酸、寡核苷酸、反义药物；酶；细胞因子；细胞因子类似物；细胞因子激动剂；细胞因子拮抗剂；免疫球蛋白；抗体；抗体药物；基因治疗药；脂蛋白；红细胞生成素；疫苗；用于治疗或预防人和动物疾病(如过敏/哮喘、关节炎、癌症、糖尿病、生长障碍、心血管疾病、炎症、免疫系统障碍、脱发、疼痛、眼科疾病、癫痫、妇科障碍、CNS疾病、病毒感染、细菌感染、寄生虫感染、Gl疾病、肥胖、和血液疾病)的小分子和大分子治疗药。
38.权利要求37的透皮递送贴剂，其中所述生物活性化合物选自阿普唑仑、多奈哌齐、利培酮、劳拉西泮、尼古丁、利多卡因、双氯芬酸、非洛地平、胰岛素、酮咯酸、丙胺卡因、卤倍他索、氢化可的松、阿片类(包括羟考酮和二氢羟可待因酮(羟考酮碱))。
39.权利要求25-38中任一项的透皮递送贴剂，其中所述生物活性化合物的量为所述组合物总浓度的约O. 1% w/w至约30% w/w、至约20% w/w、至约10% w/w。
40.权利要求39的透皮递送贴剂，其中所述生物活性化合物的量为所述组合物总浓度的约 3. 0% w/w 至约 15. 0% w/w。
41.权利要求25-40的透皮递送贴剂，其中生物活性化合物TP的比例w/w)为约5 5至约5 O. 5、或者约5:1。
42.权利要求25-40的透皮递送贴剂，其中聚合物载体[生物活性化合物和TP]的比例为约I : I至约3 I、或者约7 : 6至7 : 3。
43.一种制备用于施用生物活性化合物的透皮递送贴剂的方法，其包括以下步骤 (i)将聚合物载体和任选的惰性载体组分与合适的溶剂相组合； ( )将Q)与包含生物活性化合物和生育酚之磷酸化合物的分散体系相组合； (iii)搅拌(ii)直至达到完全均化； (iv)将所述(iii)的组合物放置于合适的模具中或将所述(iii)的组合物浇铸在表面上； (v)在加热下使所述组合物干燥。
44.权利要求43的方法，其中干燥在以下温度下进行多至约90°C、约30°C至约90°C的范围内、或者约75°C。
45.权利要求44的方法，其中干燥进行约O.5至约24小时。
全文摘要
适合在用于施用生物活性化合物的透皮递送贴剂中使用的组合物，所述组合物包含生育酚的磷酸化合物和聚合物载体。
文档编号A61K31/00GK102821791SQ201180017569
公开日2012年12月12日 申请日期2011年3月30日 优先权日2010年3月30日
发明者杰里米·科特雷尔, 贾钦托·加埃塔诺, 马哈茂德·埃尔-塔米米, 尼古拉斯·肯尼迪, 保罗·大卫·加文 申请人:磷肌酸有限公司