专利名称：新型nk-3受体选择性拮抗剂化合物、药物组合物以及在nk-3受体介导的疾病中的使用方法
技术领域：
本发明涉及新型化合物包括它们的药学可接受的盐和溶剂化物，所述化合物是神经激肽3受体(NK-3)的选择性拮抗剂并且可用作治疗性化合物，尤其是在治疗和/或预防各种CNS和外周疾病或病症中。
背景技术：
速激肽受体是一组结构相关肽的靶标，所述肽包括P物质(SP)、神经激肽A(NKA)和神经激肽B (NKB)，总称为“速激肽(tachykinin)”。速激肽在中枢神经系统(CNS)和外周 组织中合成，在这些地方它们发挥各种各样的生物活性。三种速激肽受体是已知的，它们被命名为神经激肽-I (NK-I)受体、神经激肽-2(NK-2)受体和神经激肽-3 (NK-3)受体。速激肽受体属于视紫红质样7个膜G-蛋白偶联受体。SP具有最高的亲和力并且被认为是NK-I的内源性配体,NKA被认为是NK-2受体的内源性配体，且NKB被认为是NK-3受体的内源性配体，尽管可能存在一些交叉反应性。ΝΚ-1、ΝΚ-2和NK-3受体已经在不同物种中被鉴定到。NK-I和NK-2受体在许多种外周组织中表达，NK-I受体也在CNS中表达；而NK-3受体主要在CNS中表达。神经激肽受体介导多种速激肽刺激的生物效应，所述生物效应包括兴奋性神经元信号在CNS和末梢中的传递(例如，疼痛)，调节平滑肌收缩活动，调节免疫应答和炎症应答，通过舒张外周脉管系统和刺激内分泌腺和外分泌腺的分泌来诱导降血压作用。在CNS中，NK-3受体在包括内侧前额叶皮质、海马、丘脑和杏仁核的区域中表达。此外，NK-3受体在多巴胺能神经元上表达。NK-3受体的激活已经显示调节多巴胺、乙酰基胆碱和5-羟色胺的释放，提示NK-3受体调节物治疗多种病症包括精神障碍、焦虑症、抑郁症、精神分裂症以及肥胖症、疼痛或炎症的治疗效用(Exp. Opinion Ther. Patents (2000)，10(6) ；939-960Current Opinion in Investigational Drugs,2001，2(7)，950-956 和Current Pharmaceutical Design,2010,16,344-357)。精神分裂症被归类为多个亚组。偏执型的特征是妄想和幻觉及缺乏思维障碍、行为紊乱和情感冷淡。在紊乱型(其在国际疾病分类(ICD)中也称为“青春型精神分裂症”)中，思维障碍和情感贫乏一起存在。在紧张型中，显著的精神运动性障碍很明显，并且症状可以包括紧张性木僵和蜡样屈曲。在未定型中，存在精神病症状但不满足偏执型、紊乱型或紧张型的标准。精神分裂症的症状本身一般表现为三个大类，即，阳性症状、阴性症状和认知症状。阳性症状是那些表示过量的正常体验的症状，诸如幻觉和妄想。阴性症状是患有缺乏正常体验的那些症状，诸如快感缺乏和缺少社交。认知症状与精神分裂症患者中的认知损害相关，诸如缺乏持续性注意和决策缺陷。目前的抗精神病药物(APDs)相当成功地治疗阳性症状但对于阴性症状和认知症状却表现不佳。与此相反，NK3拮抗剂已经在临床上显示改善精神分裂症患者中的阳性症状和阴性症状两者(Meltzer等人，Am. J. Psychiatry,161，975-984，2004)并使精神分裂症患者的认知行为好转(Curr. Opion. Invest. Drug，6，717-721,2005)。在大鼠中，形态学研究提供了 NKB神经元和下丘脑生殖轴之间推定的相互作用的证据(Krajewski 等人，J. Comp. Neurol.，489 (3)，372-386，2005)。在弓状核神经元中，NKB表达与雌激素受体α和强啡肽共定位，参与孕酮对促性腺激素释放激素(GnRH)分泌的反馈(Burke 等人，J. Comp. Neurol. , 498 (5)，712-726，2006 ；Goodman 等人，Endocrinology,145，2959-2967，2004)。此外，NK-3受体在参与GnRH释放调节的下丘脑弓状核神经元中高度表达。WO 00/43008公开了一种采用特异性NK-3受体拮抗剂抑制促性腺激素和/或雄激素产生的方法。更具体地，WO 00/43008申请涉及通过施用NK-3受体拮抗剂降低促黄体素(LH)的血液水平。与促性腺激素抑制同时地或替代地，W000/43008还涉及采用NK-3受体拮抗剂抑制雄激素产生。近来，已经假定NKB在弓状核中以自身突触的方式(autosynaptically)作用于吻蛋白(kisspeptin)神经元,从而同步化并形成吻蛋白的脉冲式分泌并且驱使GnRH从正中隆起中的纤维中释放(Navarro等人，J. of Neuroscience,23，2009-ppl 1859-11866)。所有这些评论均提示NK-3受体调节剂对于性激素依赖性疾病的治疗效用。对于每种速激肽受体都已经开发了非肽类配体。它们中的一些已经被描述为能够调节NK-2受体和NK-3受体两者的双重调节剂(W0 06/120478)。然而，已知的非肽NK-3受体拮抗剂受到许多限制诸如不良的药物生物利用度，不佳的CNS穿透性和弱的效力，尤其对于小鼠/大鼠直系同源受体，所有这些方面均限制了在临床前模型和/或临床开发中评价这些化合物的潜力。以此为基础，NK-3受体新的有效和选择性拮抗剂对于制备可用于治疗和/或预防其中涉及NKB和NK-3受体的CNS和外周疾病或病症的药物中是有治疗价值的。
发明内容
本发明涵盖通式I的化合物、它们的药学可接受的盐和溶剂化物，以及所述化合物或包含所述化合物的组合物作为NK-3受体活性的拮抗剂的使用方法。在总体的方面，本发明提供了通式I的化合物
权利要求
1.式I的化合物
2.权利要求I所述的化合物及其药学可接受的盐和溶剂化物，所述化合物具有式Ib
3.权利要求2所述的化合物及其药学可接受的盐和溶剂化物，所述化合物具有式Ic
4.权利要求3所述的化合物及其药学可接受的盐和溶剂化物，所述化合物选自式
5.权利要求4所述的化合物及其药学可接受的盐和溶剂化物，所述化合物选自式
6.权利要求3所述的化合物及其药学可接受的盐和溶剂化物，所述化合物选自式If-UIf-2、If-3、If-4、If-5、If_6、If-7和 If-8
7.权利要求6所述的化合物及其药学可接受的盐或溶剂化物，所述化合物选自式
8.权利要求6所述的式If-2的化合物及其药学可接受的盐和溶剂化物，所述化合物具有式Ih-2
9.权利要求3所述的化合物及其药学可接受的盐和溶剂化物，所述化合物选自式Ii-UIi-2、Ii-3、Ii_4、Ii_5、Ii_6、Ii_7、Ii_8、Ij_l、Ij_2、Ij_3、Ij_4、Ij_5、Ij_6、Ij_7、Ij-8、Ik-1、Ik-2、Ik-3、Ik-4, Ik-5, Ik-6, Ik-7, Ik-8, Ii’ -I、Ii’ -2、Ii’ -3、Ii’ -4、Ii，-5、Ii’ -6、Ii’ -7 和 Ii，-8
10.权利要求9所述的化合物及其药学可接受的盐和溶剂化物，所述化合物选自式11-1、11-2、11-3、11-4、11-5, 11-6, 11-7, 11-8, II，-I、II，-2、II，-3、II，-4、II，-5、II，-6、II，-7、II’ -8
11.权利要求10所述的化合物及其药学可接受的盐和溶剂化物，所述化合物选自式Im-K Im_2、Im_3、Im_4、Im_5、Im_6、Im_7、Im_8、Im9 -I、Im9 -2、Im9 -3、Im9 -4、Im9 -5、Im，-6、Im，-7 和 Im，-8
12.权利要求I所述的化合物，所述化合物选自由下列各项组成的组 (4-氟苯基)(3-(吡啶-2-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪 _7(8Η)_ 基)甲酮； (4-氯苯基)(3-(吡啶-2-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪 _7(8Η)_ 基)甲酮； (3-(4-氯苯基)-IH-吡唑-5-基)(3-(吡啶-2-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (3- (3,4- 二氯苯基)-IH-吡唑-5-基)(3-(吡啶-2-基)_5，6- 二氢-[I，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_ 基)甲酮； (3,4- 二氯苯基)(3-(吡啶-2-基)-5,6- 二氢-[1,2,4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮；[Ι,Γ -联苯基]-4-基(3-(吡啶-2-基)-5，6_ 二氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]批嗪-7(8H)-基)甲酮； (4-氟苯基)(3-(喹啉-2-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪 _7(8Η)_ 基)甲酮； (4-氟苯基)(3-(2-苯基噻唑-4-基)-5,6- 二氢-[1,2,4]三唑并[4, 3-a]批嗪-7(8H)_基)甲酮； (4-氟苯基)(3-(2-吗啉代噻唑-4-基)-5，6_ 二氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]批 嗪-7(8H)_基)甲酮； (3-(5-氯吡啶-2-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪 _7(8Η)_ 基)(4-氟苯基)甲酮； (4-氟苯基)(3-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6- 二氢-[1,2,4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (4-氟苯基)(8-甲基-3-(吡啶-2-基)-5，6_ 二氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (3- (2,4- 二氯苯基)-IH-吡唑-5-基)(3-(吡啶-2-基)_5，6- 二氢-[I，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_ 基)甲酮； (3- (3,4- 二氯苯基)-I-甲基-IH-吡唑-5-基)(3-(吡啶-2-基)_5，6- 二氢-[I，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (4-氟苯基)(3-(异喹啉-3-基)-5，6_ 二氢_[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (4'-氟-[1，广-联苯基]-4-基)(3-(吡啶-2-基)-5，6_ 二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_ 基)甲酮； (3-(吡啶-2-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪 _7 (8H)-基)(3-(4-(三氟甲基)苯基)-IH-吡唑-5-基)甲酮； (3- (4-苯氧基苯基)-IH-吡唑-5-基)(3-(吡啶-2-基)-5，6- 二氢-[I，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_ 基)甲酮； [Ι,Γ -联苯基]-4-基(3-(喹啉-2-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； [1，1'-联苯基]-4-基(3-(2-吗啉代噻唑-4-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (3-(吡啶-2-基)-5，6_ 二氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪 _7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (4-氟苯基)(3-(8-氟喹啉-2-基)-5，6_ 二氢_[1，2，4]三唑并[4，3_a]批嗪-7(8H)_基)甲酮； (3-(8-氯喹啉-2-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪 _7(8Η)_ 基)(4-氟苯基)甲酮； (4-氟苯基)(3-(2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_ 基)甲酮； (4-氟苯基)(3-(6-苯基吡啶-2-基)-5,6- 二氢-[1,2,4]三唑并[4, 3-a]批嗪-7(8H)_基)甲酮；[1，1,-联苯基]-4-基(3-(2-苯基噻唑-4-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (4-氟苯基)(3-(4，5，6，7_四氢苯并[d]噻唑-2-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (4-氟苯基)(3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_ 基)甲酮； (3-(2-(2,4- 二氟苯基)噻唑-4-基)-5,6- 二氢-[1,2,4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-氟苯基)甲酮； (3-(2-(2,3- 二氯苯基)噻唑-4-基)-5,6- 二氢-[1,2,4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-氟苯基)甲酮；· (3-(2-(4-氯苯基)噻唑-4-基)-5，6- 二氢 _[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-氟苯基)甲酮； (4-氟苯基)(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (4-氟苯基)(3-(2-(哌啶-I-基)噻唑-4-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (4-氟苯基)(3-(2-(4-苯基哌嗪-I-基)噻唑-4-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_ 基)甲酮； (3-(2-(2,4- 二氯苯基)噻唑-4-基)-5,6- 二氢-[1,2,4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-氟苯基)甲酮； (3-(2-(3,5- 二氯苯基)噻唑-4-基)-5,6- 二氢-[1,2,4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-氟苯基)甲酮； (4-氟苯基)(3-(6-(吡咯烷-I-基)吡啶-2-基)-5，6_ 二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (4-氟苯基)(3-(6-吗啉代吡啶-2-基)-5，6_ 二氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (4-氟苯基)(3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (3-(2-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-4-基)-5，6_ 二氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-氟苯基)甲酮； (4-氟苯基)(8-(4-氟苯基)-3-(2-苯基噻唑-4-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (3-(2-(3-氯苯基)噻唑-4-基)-5，6_ 二氢 _[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-氟苯基)甲酮； (4-氟苯基)(8-异丙基-3-(2-苯基噻唑-4-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(吡啶-2-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(2-苯基噻唑-4-基)-5，6_ 二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； [Lli -联苯基]-4-基(8-甲基-3-(2-吗啉代噻唑-4-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (4-氟苯基)(3-(2-苯基曝唑-4-基)-5,6- 二氢-[1,2,4]三唑并[4, 3-a]批嗪-7(8H)_基)甲酮；(4-氟苯基)(8-甲基-3-(2-苯基馨唑-4-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； [1，1'-联苯基]-4-基(8-甲基-3-(2-苯基瞟唑-4-基)-5,6- 二氢-[I, 2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； [Ι,Γ -联苯基]-4-基(3- (2-苯基躧唑-4-基)-5,6- 二氢-[I, 2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (4-氟苯基)(8- (2-羟基乙基)-3- (2-苯基噻唑-4-基)-5，6- 二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_ 基)甲酮； (4-氟苯基)(8-甲基-3-(2-吗啉代噻唑-4-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (4'-氟-[1，Γ -联苯基]-4-基)(8-甲基-3-(2-吗啉代噻唑-4-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪_7(8Η)_基)甲酮； (3-(2-苯基噻唑-4-基)-5，6_二氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪_7(8Η)_基)(4_(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (3-(2-吗啉代噻唑-4-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪_7(8Η)_基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (8-甲基-3-(2-吗啉代噻唑-4-基)-5，6_ 二氢_[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (4-氟苯基)(3-(4-苯基噻唑-2-基)-5,6- 二氢-[1,2,4]三唑并[4, 3-a]批嗪-7(8H)_基)甲酮； (3-(2-(2-氯苯基)噻唑-4-基)-5，6- 二氢 _[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-氟苯基)甲酮； (3-(苯并[d]噻唑-2-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪 _7(8Η)_ 基)(4-氟苯基)甲酮； (8，8_ 二甲基-3-(2-苯基噻唑-4-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-氟苯基)甲酮； (4-氟苯基)(8-甲基-3-(喹啉-2-基)-5，6_ 二氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (8-甲基-3-(2-苯基噻唑-4-基)-5，6_ 二氢_[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (3-(2-苯基噻唑-4-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪_7(8Η)_基)(4_(噻吩-3-基)苯基)甲酮； (8-甲基-3-(2-苯基噻唑-4-基)-5，6_ 二氢_[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-3-基)苯基)甲酮；(8-甲基-3-(喹啉-2-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪 _7(8Η)_ 基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (3-(2-(2-氯苯基)噻唑-4-基)-5，6- 二氢 _[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； [1，1,-联苯基]-4-基(3-(2-(2-氯苯基)噻唑-4-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (R)-(3-(2-(4-氯苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-氟苯基)甲酮； (3-(喹啉-2-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪 _7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (4-氟苯基)(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_ 基)甲酮； (R)-(4-氟苯基)(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7 (8H)-基)甲酮； [1，1,-联苯基]-4-基(8-甲基-3-(4-甲基-2-苯基噻唑-5-基)-5，6-二氢-[I，.2.4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-5，6- 二氢 _[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (3-(2-(2-氯苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-氟苯基)甲酮； (4-氟苯基)(8-甲基-3-(4-甲基-2-苯基噻唑-5-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_ 基)甲酮； [1，1'-联苯基]-4-基(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (3-(2-(2,4-二氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-氟苯基)甲酮； (3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； [1，1,-联苯基]-4-基(3-(2-(2，4-二氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，.2.4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (3-(2-(2,4-二氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； 萘-I-基(3-(吡啶-2-基)-5，6_ 二氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪 _7(8Η)_ 基)甲酮； (3-(4-氯苯基)-1-甲基-IH-吡唑-5-基)(3-(吡啶-2-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (5-(4-氯苯基)-1-甲基-IH-吡唑-3-基)(3-(吡啶-2-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮；(8-甲基-3-(5-苯基-1,2,4-曝二唑-3-基)-5,6- 二氢-[I, 2,4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (8-甲基-3-(3-苯基-1,2,4-曝二唑-5-基)-5,6- 二氢-[I, 2,4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (R)-(3-(2-(4-氟苯基)瞟唑-4-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； 2-(7-((4-氟苯基)磺酰基)-5，6，7，8_四氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪_3_基)喹啉； 2-(4-氟苯基)-1-(3-(喹啉-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7(8H)_基)乙酮； (5-苯基吡啶-2-基)(3-(喹啉-2-基)-5，6_ 二氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]批嗪-7(8H)_基)甲酮；· (6-苯基吡啶-3-基)(3-(喹啉-2-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]批嗪-7(8H)_基)甲酮； (2-苯基嘧啶-5-基)(3-(喹啉-2-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]批嗪-7(8H)_基)甲酮； (4-苯基环己基)(3-(喹啉-2-基)-5，6_ 二氢_[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； 环己基(3-(喹啉-2-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪_7(8Η)_基)甲酮； 3-甲基-1-(3-(喹啉-2-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4,3-a]吡嗪 _7(8Η)_ 基)丁-I-酮； [Ι,Γ -联苯基]-2-基(3-(喹啉-2-基)-5，6_ 二氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (4_(呋喃-3-基)苯基)(3-(喹啉-2-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4，3_a]批嗪-7(8H)_基)甲酮； (4-(嘧啶-5-基)苯基)(3-(喹啉-2-基)-5，6_ 二氢-[1，2，4]三唑并[4，3_a]批嗪-7(8H)_基)甲酮； (9-甲基-9H-咔唑-2-基)(3-(喹啉-2-基)-5，6_ 二氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (4-(嘧啶-2-基)苯基)(3-(喹啉-2-基)-5，6_ 二氢-[1，2，4]三唑并[4，3_a]批嗪-7(8H)_基)甲酮； (4-(吡嗪-2-基)苯基)(3-(喹啉-2-基)-5，6_ 二氢-[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (4-(哒嗪-3-基)苯基)(3-(喹啉-2-基)-5，6_ 二氢-[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； 4' - (3-(喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氢-[I，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪 _7_ 羰基)-[1，I' _联苯基]_4_甲臆； I-(4-(3-(喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氢-[I，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪 _7_ 羰基)苯基)哌啶-2-酮；(4-吗啉代苯基)(3-(喹啉-2-基)-5，6_ 二氢_[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (4-(3，5-二甲基-IH-吡唑-I-基)苯基)(3-(喹啉-2-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-6-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-5-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (3，4-二氯苯基)(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (3，4-二氟苯基)(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7 (8H)-基)甲酮； (3-氯-4-氟苯基)(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (4-氯-3-氟苯基)(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(3，4，5-三氟苯基)甲酮； (8-甲基-3-(2-苯基唑-4-基)-5，6_ 二氢 _[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(喹啉-2-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (R)-[1，I'-联苯基]-4-基(8-甲基-3-(喹啉-2-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_ 基)甲酮； (R)-[1，I'-联苯基]-4-基(8-甲基-3-(2-吗啉代噻唑-4-基)-5，6-二氢-[I，2，.4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(6-苯基吡啶-2-基)-5，6_ 二氢-[1，2，4]三唑并[4，.3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (R)-[1，I'-联苯基]-4-基(8-甲基-3-(2-苯基噻唑-4-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)-5，6-二氢-[1，.2.4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (R)-(3-(2-(2，4-二氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，.3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-氟苯基)甲酮； (R)-(3-(2-(2，3-二氯苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4，.3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-氟苯基)甲酮； (R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(2-(4-苯基哌嗪-I-基)噻唑-4-基)-5，6-二氢-[I，.2.4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (R)-(3-(2-(2，4-二氯苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-氟苯基)甲酮； (R)-(3-(2-(3-氯苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-氟苯基)甲酮； (R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(2-苯基驩唑-4-基)-5,6- 二氢-[I, 2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (R)-[1，I'-联苯基]-4-基(8-甲基-3-(2-苯基疇唑-4-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (R) -(4-氟苯基)(8-(2-羟基乙基)-3-(2-苯基噻唑-4-基)_5，6- 二氢-[1,2,4] H唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (R) _(4'-氟-[1，1'-联苯基]-4-基)(8-甲基-3-(2-吗啉代噻唑-4-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪_7(8Η)_基)甲酮； (R)-(8-甲基-3-(2-苯基噻唑-4-基)-5，6_ 二氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (R)-(8-甲基-3-(2-吗啉代噻唑-4-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(4-苯基噻唑-2-基)-5，6_ 二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (R)-(3-(2-(2-氯苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-氟苯基)甲酮； (R)-(8-甲基-3-(2-苯基噻唑-4-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-3-基)苯基)甲酮； (R)-(8-甲基-3-(喹啉-2-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪 _7(8Η)_基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (R)-(3-(2-(2-氯苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (R)_[l，l'-联苯基]-4-基(3-(2-(2-氯苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，.2.4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (R)-[l,r -联苯基]-4-基(8-甲基-3-(4-甲基-2-苯基噻唑-5-基)-5，6_ 二氢-[I，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪_7(8Η)_基)甲酮； (R)-(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (R)_[l，l'-联苯基]-4-基(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，.2.4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (R)-[1，I'-联苯基]-4-基(3-(2-(2,4-二氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪_7(8Η)_基)甲酮； (R)-(3-(2-(2，4-二氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (8-甲基-3-(2-苯基噻唑-4-基)-5，6-二氢咪唑并[l，5-a]吡嗪_7(8H)_基)(4_(噻吩-2-基)苯基)甲酮；(8-甲基-3-(2-苯基噻唑-4-基)-5，6-二氢咪唑并[l，2-a]吡嗪_7(8H)_基)(4_(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (S)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(吡啶-2-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (S)-(4-氟苯基)(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (S)-(4'-氟-[1，1'-联苯基]-4-基)(8-甲基-3-(2-吗啉代噻唑-4-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪_7(8Η)_基)甲酮； (S)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(喹啉-2-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (S) - (8-甲基-3-(喹啉-2-基)-5，6- 二氢-[I，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7 (8H)-基)·(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (S)-(4-氟苯基)(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7 (8H)-基)甲酮； (S)-(3-(2-(2，4-二氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (4-氟苯基)(8-甲基-3-(2-苯基噻唑-4-基)-5，6_ 二氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (S)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(2-苯基噻唑-4-基)-5，6_ 二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (S)-(3-(3-(4-氟苯基)-1,2,4-雕二挫-5-基)-8_ 甲基-5，6- 二氢-[1,2,4]三哩并[4，3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (R)-(3-(3-(4-氟苯基)-1,2,4-囌二挫-5-基)-8_ 甲基 _5，6_ 二氢-[1,2,4]三哩并[4，3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (3-(2-(2,4- 二氟苯基)噻唑-4-基)-5,6- 二氢-[1,2,4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (3-(5-苯基-1,2,4- If 二唑-3-基)-5,6- 二氢-[1,2,4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (4-氟苯基)(3-(3-苯基-I，2，4-瞟二唑-5-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (4-氟苯基)(3-(5-苯基-I，2，4-_二唑-3-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (3-(3-苯基-1,2,4-;:基二唑-5-基)-5,6- 二氢-[1,2,4]三唑并[4, 3-a]批嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (4-氟苯基)(3- (3- (4-氟苯基)-I，2，4-曙'二唑-5-基)_5，6- 二氢-[I，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_ 基)甲酮； (3- (3- (4-氟苯基)-1,2,4-囉二唑-5-基)-5,6- 二氢-[1,2,4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；(3-(3-(2，4-二氟苯基)-l，2，4-|g二唑-5-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (4-氟苯基)(3-(5-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，.3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (3-(5-苯基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5，6- 二氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]批嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (4-氟苯基)(3-(2-(2-氟苯基)噻唑-4-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (3-(2-(2-氟苯基)噻唑-4-基)-5，6- 二氢 _[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； [1，1,-联苯基]-4-基(3-(2-(2-氟苯基)噻唑-4-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (4'-氟-[1，1'-联苯基]-4-基)(3-(2-(2-氟苯基)噻唑-4-基)-5，6-二氢-[I，.2.4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (3-(3-(2，4-二氟苯基)-I，2，4-P恶二唑-5-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； [1，1,-联苯基]-4-基(3-(2-((4，5-二氯-IH-咪唑-I-基)甲基)噻唑-4-基)-5，.6-二氢-[I，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪_7(8Η)_基)甲酮； (3-(2-((4，5-二氯-IH-咪唑-I-基)甲基)噻唑-4-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7 (8Η)-基)(4'-氟-[1，1'-联苯基]_4_基)甲酮； (3-(2-(4-氯苄基)噻唑-4-基)-5，6- 二氢 _[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-氟苯基)甲酮； (3-(2-(4-氯苄基)噻唑-4-基)-5，6- 二氢 _[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (4-氟苯基)(3-(2-(对甲苯基)噻唑-4-基)-5，6_ 二氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (4-(噻吩-2-基)苯基)(3-(2-(对甲苯基)噻唑-4-基)-5，6_ 二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； [Ι,Γ -联苯基]-4-基(3-(2-(对甲苯基)噻唑-4-基)-5，6_ 二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (4-氟苯基)(3-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (4-(噻吩-2-基)苯基)(3-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； [1，1'-联苯基]-4-基(3-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (4'-氟-[1，1'-联苯基]-4-基)(3-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)-5，6_二氢-[1，.2.4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (3-(2-(((4-氯苯基)磺酰基)甲基)噻唑-4-基)-5，6_ 二氢-[1，2，4]三唑并[4，.3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； [1，1,-联苯基]-4-基(3-(2-(((4-氯苯基)磺酰基)甲基)噻唑-4-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪_7(8Η)_基)甲酮； (3-(2-(((4-氯苯基)磺酰基)甲基)噻唑-4-基)-5，6_ 二氢-[1，2，4]三唑并[4，.3-a]吡嗪-7(8Η)_基)(4'-氟-[1，1'-联苯基]_4_基)甲酮； (4-氟苯基)(3-(2-(2-甲氧基苯基)噻唑-4-基)-5，6_ 二氢-[1，2，4]三唑并[4，.3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (3-(2-(2-甲氧基苯基)噻唑-4-基)-5，6_ 二氢_[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； [Ι,Γ -联苯基]-4-基(3-(2-(2-甲氧基苯基)噻唑-4-基)-5，6_ 二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； [1，1'-联苯基]-4-基(3-(3-(4-氟苯基)-I，2，4-1恶二唑-5-基)-5，6-二氢-[I，.2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (4'-氟-[1，1'-联苯基]-4-基)(3-(3-(4-氟苯基)-I，2，4-_二唑-5-基)-5，.6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪_7(8Η)_基)甲酮； (4-氟苯基)(3-(2-(3-氟苯基)噻唑-4-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (3-(2-(3-氟苯基)噻唑-4-基)-5，6- 二氢 _[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (4-氟苯基)(3-(2-异丙基噻唑-4-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (3- (3- (4-氟苯基)-1,2,4-曝二唑-5-基)-8-甲基-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4，.3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (3-(3-苯基-1,2,4-噻二 唑-5-基)-5,6- 二氢-[1,2,4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (4-氟苯基)(3-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6_二氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (3-(2-(4-溴苯基)噻唑-4-基)-5，6- 二氢 _[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (3-(2-(4-溴苯基)噻唑-4-基)-5，6_ 二氢 _[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-氟苯基)甲酮； (3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4- (5-甲基噻吩-2-基)苯基)甲酮； 4-(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7-羰基)苄腈； [1，1'-联苯基]-4-基(3-(3-苯基-1,2,4-曝二唑-5-基)-5,6- 二氢-[I, 2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (4-氟苯基)(3-(2-(吡啶-4-基)噻唑-4-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮；(3-(2-(喹啉-2-基)噻唑-4-基)-5，6_ 二氢 _[1，2，4]三唑并[4，3_a]批嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (3-(1-甲基-3-苯基-IH-吡唑-5-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (3-(2-(4-( 二甲基氨基)苯基)噻唑-4-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-氟苯基)甲酮； (3-(1-甲基-5-苯基-IH-吡唑-3-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (4'-氟-[1，Γ -联苯基]-4_ 基)(3-(3-苯基-I, 2,4-囉二唑-5-基)-5,6- 二氢-[I，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪_7(8Η)_基)甲酮； (3-(2-(吡啶-2-基)噻唑-4-基)-5，6_ 二氢-[I，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (4-氟苯基)(3-(1-甲基-3-苯基-IH-吡唑-5-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (3-(2-(嘧啶-2-基)噻唑-4-基)-5，6_ 二氢-[I，2，4]三唑并[4，3_a]批嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (S)-(8-甲基-3-(2-吗啉代噻唑-4-基)-5，6_ 二氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (3-(2-(吡啶-4-基)噻唑-4-基)-5，6_ 二氢-[I，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (3-(2-(4-( 二甲基氨基)苯基)噻唑-4-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (4-氟苯基)(3-(2-(吡啶-2-基)噻唑-4-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； 苯基(3-(吡啶-2-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪_7(8Η)_基)甲酮；(3_(吡啶-2-基)-5，6_ 二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪_7(8Η)_基)(对甲苯基)甲酮； (S)-(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(2-甲基噻吩-3-基)苯基)甲酮； (R)-(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4- (2-甲基噻吩-3-基)苯基)甲酮； (3-(2-(吡嗪-2-基)噻唑-4-基)-5，6_ 二氢-[I，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； 4-(4-(7-(4-(噻吩-2-基)苯甲酰基)-5，6，7，8_ 四氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-3-基)噻唑-2-基)苄腈； (4-氟苯基)(3-(2-(吡嗪-2-基)噻唑-4-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (4-氟苯基)(3-(1-甲基-5-苯基-IH-吡唑-3-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮；(3-(2-(4-吗啉代苯基)噻唑-4-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (4-氟苯基)(3-(2-(4-吗啉代苯基)噻唑-4-基)-5，6_ 二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-I-基)苯基)噻唑-4-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (4-氟苯基)(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-I-基)苯基)噻唑-4-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (3-(2-(4-(哌啶-I-基)苯基)噻唑-4-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (4-氟苯基)(3-(2-(4-(哌啶-I-基)苯基)噻唑-4-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (3-(2-(4-(吡咯烷-I-基)苯基)噻唑-4-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (4-氟苯基)(3-(2-(4-(吡咯烷-I-基)苯基)噻唑-4-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (3-(2-(哌啶-I-基)噻唑-4-基)-5，6- 二氢 _[1，2，4]三唑并[4，3_a]批嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (3-(2-(吡咯烷-I-基)噻唑-4-基)-5,6- 二氢-[1,2,4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (4-氟苯基)(3-(2-(吡咯烷-I-基)噻唑-4-基)-5，6_ 二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (3-(2-(4-甲基哌嗪-I-基)噻唑-4-基)-5，6_ 二氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (4-氟苯基)(3-(2-(4-甲基哌嗪-I-基)噻唑-4-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_ 基)甲酮； (3-(1-甲基-2-苯基-IH-咪唑-4-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (4-( 二甲基氨基)苯基)(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (3-(1-(2-甲氧基乙基)-3-苯基-IH-吡唑-5-基)-5，6_ 二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (4-氟苯基)(3-(1- (2-甲氧基乙基)-3-苯基-IH-吡唑-5-基)_5，6- 二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (3-(2-异丁基噻唑-4-基)-5，6_ 二氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪 _7(8Η)_ 基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (3-(2-(2-(2-甲氧基乙基)吗啉代)噻唑-4-基)-5，6_ 二氢-[1，2，4]三唑并[4， 3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (3-(2-(4，4-二氟哌啶-I-基)噻唑-4-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-氟苯基)甲酮； (4-氟苯基)(3-(2-异丁基噻唑-4-基)-5，6_ 二氢-[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (4-氟苯基)(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-5，6_ 二氢咪唑并[l，5_a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (3-(2-(2,5-二甲基吗啉代)噻唑-4-基)-5，6_ 二氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (3-(2-(2-羟基苯基)噻唑-4-基)-5，6_ 二氢_[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (3-(2-(4，4-二氟哌啶-I-基)噻唑-4-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (3-(2-(2,6-二甲基吗啉代)噻唑-4-基)-5，6_ 二氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (3-(2-(2,2-二甲基吗啉代)噻唑-4-基)-5，6_ 二氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (3-(3-苯基-IH-吡唑-5-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪 _7(8Η)_基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4- (3-甲基噻吩-2-基)苯基)甲酮； (4-氟苯基)(3-(3-苯基-IH-吡唑-5-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (R)-(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4- (3-甲基噻吩-2-基)苯基)甲酮； (4-氟苯基)(3-(2-(2-羟基苯基)噻唑-4-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (S)-(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4- (3-甲基噻吩-2-基)苯基)甲酮； (3-(2-(2-甲基吗啉代)噻唑-4-基)-5，6_ 二氢-[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (3-(2-(4,4-二甲基哌啶-I-基)噻唑-4-基)-5，6_ 二氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (3-(5-甲基噻唑-4-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪_7(8Η)_基)(4_(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (3-(2-(4,4-二甲基哌啶-I-基)噻唑-4-基)-5，6_ 二氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-氟苯基)甲酮；(4-氟苯基)(3-(2-(2-(甲氧基甲基)哌啶-I-基)噻唑-4-基)-5，6_ 二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (4-氟苯基)(8-甲基-3-(6-甲基吡啶-2-基)-5，6_ 二氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮；(3-(2-(2-(甲氧基甲基)哌啶-I-基)噻唑-4-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (2-(2-(4-(7- (4-(噻吩-2-基)苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢-[I，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-3-基)噻唑-2-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯； (3-(2-(2-(2-羟基乙氧基)苯基)噻唑-4-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (3-(2-(2-(2-氨基乙氧基)苯基)噻唑-4-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； N-(4-(4-(7-(4-(噻吩-2-基)苯甲酰基)-5，6，7，8_ 四氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-3-基)噻唑-2-基)苯基)甲磺酰胺；(3-(I-(2-羟基乙基)-3-苯基-IH-吡唑-5-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (3-(I-(2-羟基乙基)-5-苯基-IH-吡唑-3-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； [Lli -联苯基]-4-基(8-甲基-3-(6-甲基吡啶-2-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (8-甲基-3-(6-甲基吡啶-2-基)-5，6_ 二氢_[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (3-(2-(2，4-二氟苯基)-5-甲基噻唑-4-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (3-(2-(3-( 二甲基氨基)苯基)噻唑-4-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (3-(2-(3-( 二甲基氨基)苯基)噻唑-4-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-氟苯基)甲酮； N-(3-(4-(7-(4-(噻吩-2-基)苯甲酰基)-5，6，7，8_ 四氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-3-基)噻唑-2-基)苯基)甲磺酰胺； N-(2-(4-(7-(4-(噻吩-2-基)苯甲酰基)-5，6，7，8_ 四氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-3-基)噻唑-2-基)苯基)甲磺酰胺； (3-(喹啉-2-基)-5，6_ 二氢咪唑并[l，2-a]吡嗪_7 (8H)-基)(4-(噻吩_2_基)苯基)甲酮； (3- (4-氯苯基)-IH-吡唑-5-基)(3- (2- (4-氟苯基)噻唑-4-基)_5，6- 二氢-[I，2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基)甲酮； (3-(4-氯苯基)-1-甲基-IH-吡唑-5-基)(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪_7(8Η)_基)甲酮； (3-(3，4-二氯苯基)-1-甲基-IH-吡唑-5-基)(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪_7(8Η)_基)甲酮； (5-(4-氯苯基)-1-甲基-IH-吡唑-3-基)(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-5，6-二氢-[I，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪_7(8Η)_基)甲酮； (2-(3-苯基-5-(7-(4-(噻吩-2-基)苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢-[I，2，4]三唑并[4，.3-a]吡嗪-3-基)-IH-吡唑-I-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯； (2-(5-苯基-3-(7-(4-(噻吩-2-基)苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢-[I，2，4]三唑并[4，.3-a]吡嗪-3-基)-IH-吡唑-I-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯； (3-(2-(2-溴苯基)噻唑-4-基)-5，6- 二氢 _[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； (3-(2-(3-溴苯基)噻唑-4-基)-5，6- 二氢 _[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮； 2-(4-(7-(4-(噻吩-2-基)苯甲酰基)-5，6，7，8_四氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-3-基)噻唑-2-基)苄腈； 3-(4-(7-(4-(噻吩-2-基)苯甲酰基)-5，6，7，8_四氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-3-基)噻唑-2-基)苄腈； (3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基)(4-(2-甲基噻吩-3-基)苯基)甲酮。
13.一种药物组合物，其包含根据权利要求I至12中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物和至少一种药学可接受的载体、稀释剂、赋形剂和/或辅料。
14.一种药物，其包含根据权利要求I至12中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物。
15.根据权利要求I至12中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗和/或预防抑郁症、焦虑症、精神病、精神分裂症、精神病性障碍、双相型障碍、认知障碍、帕金森病、阿尔茨海默病、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、疼痛、惊厥、肥胖症、炎性疾病包括肠易激综合征和炎性肠病、呕吐、先兆子痫、气道相关疾病包括慢性阻塞性肺病、哮喘、气道高反应性、支气管收缩和咳嗽、生殖障碍和性激素依赖性疾病包括但不限于良性前列腺增生(BPH)、转移性前列腺癌、睾丸癌、乳腺癌、雄激素依赖性痤疮、男性脱发、子宫内膜异位症、青春期异常、子宫纤维化、激素依赖性癌症、雄激素增多症、多毛症、男性化、多囊卵巢综合征(PCOS)、HAIR-AN综合征(雄激素增多症、胰岛素抵抗和黑棘皮症)、卵巢卵泡膜细胞增生症(在卵巢间质中的黄素化卵泡膜细胞增生的HAIR-AN)、卵巢内高雄激素浓度的其他表现(例如，滤泡成熟停止、闭锁、无排卵、痛经、功能失调性子宫出血、不孕症)、妇科疾病、不孕症和雄激素生产肿瘤(男性化卵巢或肾上腺肿瘤)。
16.根据权利要求I至12中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，其用于抑制患者辅助受孕中的LH-骤增。
17.根据权利要求I至12中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，其用于在男人中引起雄性去势和抑制性欲。
全文摘要
本发明涉及式I的新型化合物和它们作为治疗性化合物的用途。
文档编号A61K31/495GK102906093SQ201180017571
公开日2013年1月30日 申请日期2011年4月4日 优先权日2010年4月2日
发明者哈米德·霍维达, 玛丽-奥黛尔·罗伊, 格雷姆·洛瓦特·弗雷泽, 纪尧姆·都泽威尔 申请人:欧洲筛选有限公司