专利名称：：载有活性剂的颗粒与额外活性剂的组合的制作方法
技术领域：
：本发明涉及延长释放药物剂型、其制备及其用于向人类施用的用途。
背景技术：
：延长释放药物剂型代表着医生用于治疗疾病的工具库中的一种重要工具。相对于立即释放药物剂型而言，通常归因于延长释放药物剂型的一般益处之一包括因为施用频率降低而增加了患者的依从性。有多种技术可用于获得延长释放剂型。延长释放性能可以通过所谓的延长释放基质系统、延长释放包衣、渗透剂型、多层剂型等进行传递。在开发延长释放制剂时，通常需要根据所涉及药物活性剂的物理化学和生理性能选择制剂技术。这意味着制剂专家有大量的工作。因此，对使制备延长释放剂型更加简单的进一步开发有着持续的兴趣。
发明内容本发明的一个目的是提供延长释放药物剂型及其制备方法。这些及其它目的(其通过随后的描述将变得明显)是通过独立权利要求的主题实现的。从属权利要求涉及优选实施方案中的一些。在某种程度上，本发明基于以下发现可生产包含延长释放材料和至少一种第一药物活性剂的颗粒，然后可将这些颗粒与至少一种额外的药物活性剂一起压制。似乎至少在压制后得到了延长释放基质，其向延长释放药物组合物传递延长释放性能。因为载有活性剂的颗粒可与多种不同的药物活性剂一起使用，所以该方法大大有助于制备具有至少两种药物活性剂的延长释放剂型。因此，在一方面中，本发明涉及一种制备口服延长释放药物组合物的方法，其至少包括以下步骤a)生产包含至少一种延长释放材料和至少一种第一药物活性剂的颗粒；b)任选地选择大小基本均匀的步骤a)的颗粒；c)将所述步骤a)或步骤b)的颗粒与至少一种额外的药物活性剂混合；d)压制所述步骤c)的颗粒以获得片剂形式的口服延长释放药物组合物。在一个实施方案中，通过流化床或湿法制粒制备步骤a)的颗粒。在另一个实施方案中，通过挤出得到所述颗粒。在一个实施方案中，任选地筛选颗粒以选择大小基本均匀的颗粒。例如，可选择颗粒以使颗粒平均大小范围为约IOOym至约2mm。在筛选之前，还可将颗粒研磨。在一个实施方案中,在步骤d)之后可包括额外的固化(curing)步骤。在一个实施方案中，所述至少一种第一药物活性剂是阿片类激动剂，并且所述至少一种额外的药物活性剂是阿片类拮抗剂。盐酸羟考酮、盐酸氢可酮和盐酸氢吗啡酮是特别优选的阿片类激动剂，并且优选盐酸纳洛酮用作阿片类拮抗剂。本发明的另一方面涉及延长释放药物组合物，因为其可通过本发明的方法得到。这些剂型可具有如下所述的抗醇性(alcoholresistant)。它们还可提供了良好的防机械篡改性(mechanicaltamperresistance)。发明详述如下举例描述的本发明可以适当地在缺少本文未具体公开的任何一种或更多种要素、一种或更多种限制的情况下实施。本发明将根据具体实施方案并参照一些附图对进行描述，但本发明不限于此，而是只由权利要求书限定。除非另有说明，否则下文列举的术语通常按其一般含义理解。当在本说明书和权利要求书中使用术语“包括(包含)”时，其不排除其它要素。为了本发明的目的，术语“由...组成”应认为是术语“包括(包含)”的优选实施方案。如果在下文中，某群组定义为至少包括若干实施方案，则其也应理解为公开了优选仅仅由这些实施方案组成的群组。除非另有具体说明，否则在指单数名词时使用的术语包括此名词的复数。在本发明上下文中，术语“约”或“接近”表示本领域技术人员应理解仍然确保所述特征的技术效果的准确值的区间。该术语通常表明偏离所示数值±10%，优选±5%。术语“体外释放”和其语法变化形式以及类似表达指当根据欧洲药典2.9.3第6版中描述的欧洲药典(Eu.Phar.)桨法测试体外释放速率时，药物活性剂(例如盐酸氢吗啡酮)从药物组合物中释放的释放速率。桨速度设定为在PH1.2的模拟胃液(simulatedgastricfluid,SGF)溶出介质中lOOrpm。在各时间点取出溶出介质等分试样并通过C18柱的HPLC进行分析，用乙腈中的30mM磷酸盐缓冲液(7070；pH2.9)以1.Oml/分钟的流速洗脱，并且在220nm检测。如果在本发明的上下文中使用不同测试方法测定体外释放速率(例如，含有40%(v/v)乙醇的SGF)，则将特别指明。术语“pH1.2的模拟胃液”指pH1.2的O.1NHCl。在本发明的上下文中，术语“立即释放”或“常规释放”指药物组合物表现出活性物质的释放不受特殊制剂设计和/或制备方法的有意修饰。对于口服剂型，其意指活性物质的溶出特性基本取决于其固有性质。通常，术语“立即释放”或“常规释放”指在体外于45分钟时释放>75%(按重量计)药物活性剂的药物组合物。在本发明的上下文中，术语“延长释放”和“控制释放”可互换使用，并且指与相同途径施用的常规释放药物组合物相比活性物质释放更缓慢的药物组合物。延长或控制释放通过特殊制剂设计和/或制备方法来实现。通常，术语“延长释放”和“控制释放”指在体外45分钟时释放<75%(按重量计)药物活性剂的药物组合物。通过不同方法，例如通过之后称作延长释放包衣的包衣、之后称作延长释放基质的基质，或者例如通过药物组合物的渗透结构，可以获得延长释放性能。为获得“延长或控制释放”性能，通常使用已知使得从剂型释放延长的材料，所述剂型包含例如延长释放基质和/或延长释放包衣。这些“延长或控制释放材料”的典型实例为疏水性聚合物(如乙基纤维素)、亲水性聚合物(如羟丙基纤维素)等。“延长或控制释放材料”的性质可取决于释放性能是否通过“延长释放基质”或“延长释放包衣”实现。因此，术语“延长释放材料”描述了两种类型的材料。术语“延长释放基质材料”指材料用于获得延长释放基质。同样地，术语“延长释放包衣材料”指材料用于得到延长释放包衣。术语“延长释放基质制剂”或“控制释放基质制剂”指包含至少一种延长释放材料或控制释放材料、以及至少一种药物活性剂的药物组合物。术语“延长释放材料”和“控制释放材料”可互换使用。在“延长释放基质制剂”或“控制释放基质制剂”中，将“延长释放材料”或“控制释放材料”与药物活性剂组合以形成混合物，药物活性剂经延长的时间段(例如8、10、12、14、16、18、20、22或24小时)从其中释放。应理解，如果与立即或常规释放制剂相比药物活性剂的溶出特性放慢，则认为材料起延长或控制释放材料的作用。如果延长或控制释放材料可用于制备延长或控制释放基质，则其被认为是延长或控制释放基质材料。用于将已延长或控制的释放调节至具体特性的可药用赋形剂不一定被认为是延长或控制释放材料。应理解，延长释放基质或控制释放基质不一定仅由药物活性剂和延长或控制释放材料组成。所述延长或控制释放基质还可另外包含可药用赋形剂，例如填充剂、润滑剂、助流剂等。术语“延长释放包衣制剂”或“控制释放包衣制剂”指包含至少一种延长释放材料或控制释放材料、以及至少一种药物活性剂的药物组合物。术语“延长释放材料”和“控制释放材料”可互换使用。在“延长释放包衣制剂”或“控制释放包衣制剂”中，将“延长释放材料”或“控制释放材料”设置在药物活性剂上以形成扩散屏障。与在延长释放基质制剂中不同，活性剂不与延长释放材料充分混合，并且延长释放包衣不形成活性剂分布于其中的三维结构。如所述术语所暗示的，延长释放材料在活性剂之上形成层。药物活性剂经延长的时间段(例如8、10、12、14、16、18、20、22或24小时)从延长释放包衣制剂中释放。应理解，如果与立即或常规释放制剂相比药物活性剂的溶出特性放慢，则认为材料起延长或控制释放材料的作用。如果延长或控制释放材料可用于制备延长或控制释放包衣，则其被认为是延长或控制释放包衣材料。用于将已延长或控制的释放调节至具体特性的可药用赋形剂不一定被认为是延长或控制释放材料。当提及将延长释放包衣设置在药物活性剂上时，其不应解释为意指这种包衣必须直接在所述药物活性剂上形成层。当然，如果药物活性剂在载体(例如nu-pareil珠)上形成层，则可将包衣直接设置于其上。但是，也可首先将药物活性剂包埋入聚合物层或例如延长释放基质中。之后可将延长释放包衣设置在例如包含延长释放基质的颗粒上，或者例如由所述颗粒通过压制制得的片剂上。含有控制或延长释放包衣的药物组合物可通过以下方法得到将药物活性剂与载体(例如non-pareil珠)组合,并将延长释放包衣设置在所述组合上。这种包衣可由聚合物(例如纤维素醚(优选乙基纤维素)、丙烯酸类树脂、其它聚合物及其混合物)制得。这种控制或延长释放包衣可包含额外的赋形剂，例如致孔剂、粘合剂等。还应理解，术语“延长释放基质制剂”或“控制释放基质制剂”并不排除含有延长或控制释放基质和设置在所述基质上的额外的延长或控制释放包衣的药物组合物。同样，术语“延长释放包衣制剂”或“控制释放包衣制剂”并不排除含有设置在延长释放基质或控制释放基质上的延长或控制释放包衣的药物组合物。术语“延长释放剂型”和“控制释放剂型”可互换使用，并且指包含延长释放形式(例如“延长释放基质制剂”形式、“延长释放包衣制剂”形式、其组合或其它延长释放制剂(例如渗透制剂))的至少一种药物活性剂的本发明药物组合物的施用形式。如果延长释放剂型基本由延长释放基质制剂组成，那么术语“延长释放基质制剂”和“延长释放剂型”可互换使用。这意味着延长释放剂型除延长释放基质(例如装饰性包衣(cosmeticcoating))外还可包含可药用赋形剂，例如填充剂、润滑剂等。对于一些实施方案，术语“延长释放基质剂型”可指剂型包含延长释放基质作为负责延长释放的唯一结构。但是，这并不排除剂型可包含如下文所述的立即释放部分。对于一些实施方案，术语“延长释放包衣剂型”可指剂型包含延长释放包衣作为负责延长释放的唯一结构。但是，这并不排除剂型可包含如下文所述的立即释放部分。所指的释放速率总是针对制剂，例如单块式片剂(monolithictablet)或多颗粒。选择释放速率使得可以例如在一天两次或一天一次的基础上(即，每12小时或每24小时)施用药物组合物。通常，释放将通过延长或控制释放基质和/或包衣的溶出、延长或控制释放基质和/或包衣的侵蚀、或其组合而发生。术语“抗醇性”(“alcoholresistance")及其语法变化形式指与使用欧洲药典桨法在37°C下在pH1.2的含有多达0%(v/v)乙醇的500ml或1000ml模拟胃液中以IOOrpm测试的体外释放速率相比，使用欧洲药典桨法在37°C下在pH1.2的含有高达40%(v/v)乙醇的500ml或1000ml模拟胃液中以IOOrpm测试的本发明药物组合物在体外释放约相同或更少量药物活性剂的性能。溶出液体的量可取决于所测试活性剂的量。例如，包含多达8mg盐酸氢吗啡酮的药物组合物可在500ml溶出液体中测试，而较高剂量强度可在1000ml溶出液体中测试。例如，对醇提取的抵抗性可通过使制剂经受pH1.2的含有40%乙醇的模拟胃液(SGF)来测试。用于获得“pH1.2的500ml含有40%乙醇的模拟胃液(SGF)”的典型方法是通过将600mlSGF与420ml95%乙醇/水(其提供400ml的100%乙醇)混合并取500ml混合物。来自95%乙醇的所述额外的20ml水对SGF和乙醇在500ml混合物中的百分比的影响极小。用于获得“pH1.2的500ml含有40%乙醇的模拟胃液(SGF)”的典型方法是通过将600mlSGF与420ml95%乙醇/水(其提供400ml的100%乙醇)混合并取500ml混合物。来自95%乙醇的所述额外的20ml水对SGF和乙醇在最终500ml混合物中的百分比的影响极小。在某些实施方案中，本发明涉及包含至少两种药物活性剂和至少一种延长释放材料(其被组合形成延长释放基质)的延长释放药物组合物；其中，使用欧洲药典桨法在37°C下在pH1.2的含有高达40%(v/v)乙醇的500ml或1000ml模拟胃液中以IOOrpm使所述剂型在体外溶出0.5、1或2小时之后释放至少一种第一药物活性剂的量，与使用欧洲药典桨法在37°C下在pH1.2的含有0%乙醇的500ml或1000ml模拟胃液中以IOOrpm使所述剂型在体外溶出0.5、1或2小时之后释放至少一种第一药物活性剂的量相比的比例为约2I或更小、约1.5I或更小、约1:1或更小、约1:1.2或更小、约1:1.4或更小、约1:1.6或更小、约1:1.8或更小、约1:2或更小、约1:2.5或更小、或者约I3或更小、或者约1:5或更小；并且其中，使用欧洲药典桨法在37°C下在pH1.2的含有高达40%(v/v)乙醇的500ml或1000ml模拟胃液中以IOOrpm使所述剂型在体外溶出I小时之后释放所述至少一种额外的药物活性剂的量，与使用欧洲药典桨法在37°C下在pH1.2的含有0%乙醇的500ml或IOOOml模拟胃液中以IOOrpm使所述剂型在体外溶出O.5、I或2小时之后释放所述至少一种额外的药物活性剂的量相比的比例为约2I或更小、约1.5I或更小、约1:1或更小、约1:1.2或更小、约1:1.4或更小、约1:1.6或更小、约1:1.8或更小、约1:2或更小、约1:2.5或更小、或者约1:3或更小、或者约I5或更小。优选地，所述比例为约1:1或更小，例如1:1.5或1:2。在本发明的某些实施方案中，可优选的是，所述至少一种第一药物活性剂为阿片类激动剂，并且所述至少一种额外的药物活性剂为阿片类拮抗剂。为了本发明的目的，术语“阿片类”可与术语“阿片类镇痛剂”互换并且包括一种激动剂或多于一种阿片类激动剂的组合，并且还包括使用混合激动剂-拮抗剂、部分激动剂和阿片类激动剂与阿片类拮抗剂的组合(其中所述组合提供镇痛作用)、其立体异构体、其醚或酯、或者上述任何物质的混合物。就本发明的某些实施方案而言，术语“阿片类激动剂”可与术语“阿片类镇痛剂”互换并且包括至少一种激动剂或多于一种阿片类激动剂的组合，并且还包括使用混合激动剂-拮抗剂、部分激动剂、其立体异构体、其醚或酯、或者上述任何物质的混合物。本文公开的本发明旨在涵盖使用阿片类激动剂、混合阿片类激动剂-拮抗剂或阿片类拮抗剂的任何可药用盐。术语“阿片类盐”指阿片类激动剂、混合阿片类激动剂-拮抗剂或阿片类拮抗剂的可药用盐。本发明的任何实施方案提及阿片类时也旨在意指阿片类盐。可药用盐包括但不限于无机盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；有机盐，例如甲酸盐、乙酸盐·、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐等；磺酸盐，例如甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等；氨基酸盐，例如精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等；以及金属盐，例如钠盐、钾盐、铯盐等；碱土金属盐，例如钙盐、镁盐等；有机胺盐，例如三乙胺盐、吡啶盐、皮考啉盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐等。根据本发明使用的阿片类可包含一个或更多个不对称中心，并且可产生对映体、非对映体、或其它立体异构形式。本发明还旨在涵盖使用所有这些可能形式及其外消旋和拆分形式及其组合物。当本文所述的化合物包含烯族双键或其它几何不对称性中心时，其旨在包括E和Z几何异构体二者。同样，本发明旨在涵盖所有的互变异构体。本文使用的术语“立体异构体”是仅在其原子空间取向上不同的各分子的所有异构体的通称。其包括对映体和具有多于一个手性中心的化合物的彼此非镜像的异构体(非对映体)。术语“手性中心”指连接四个不同基团的碳原子。术语“对映体”指与其镜像不可重叠并因此具有光学活性的分子，其中所述对映体使偏振光平面向一个方向旋转而其镜像则使偏振光平面向相反方向旋转。术语“外消旋体”指等份对映体的混合物并且其无光学活性。术语“拆分”指分子的两种对映体形式之一的分离或浓缩或耗尽。可用于本发明的阿片类激动剂包括但不限于阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄吗啡、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、地索吗啡、右吗啡胺、地佐辛、地恩丙胺、diamorphone、二氢可待因、二氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、埃托啡、二氢埃托啡、芬太尼及衍生物、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左啡诺、左芬啡烷、罗芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、罂粟碱、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、纳洛芬、纳布啡(nalbuphene)、去甲吗啡、诺匹哌酮、鸦片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非诺吗烷、非那唑辛、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、普罗庚嗪、二甲哌替啶、丙哌利定、丙氧酚、舒芬太尼、替利定、曲马多，其可药用盐、水合物和溶剂化物，上述任何物质的混合物，等等。可用于与上述阿片类激动剂组合的阿片类拮抗剂是例如纳洛酮、纳曲酮和纳美芬(nalmephene)、或其可药用盐、水合物和溶剂化物、上述任何物质的混合物，等等。在某些实施方案中，所述阿片类镇痛剂选自可待因、吗啡、羟考酮、氢可酮、氢吗啡酮、曲马多或羟吗啡酮、或其可药用盐、水合物和溶剂化物、上述任何物质的混合物，等等。如果存在阿片类拮抗剂，则其可以是纳洛酮或其可药用盐、水合物和溶剂化物、上述任何物质的混合物，等等。可优选使用阿片类镇痛剂和阿片类拮抗剂二者的盐酸盐。如果下文中涉及药物活性剂(例如氢吗啡酮)，除非明确指出涉及药物活性剂(例如使用术语“氢吗啡酮”)仅指游离碱，否则其总是还包括涉及这种药物活性剂的游离碱的可药用盐。在某些实施方案中，所述阿片类镇痛剂为羟考酮、羟吗啡酮或羟吗啡酮或其盐，例如盐酸盐。所述剂型包含约5mg至约500mg盐酸轻考酮、约Img至约IOOmg盐酸氢吗啡酮、或约5mg至约500mg盐酸轻吗啡酮。如果使用其它盐、衍生物或形式,则可使用等摩尔量的任何其它可药用盐、衍生物或包括但不限于水合物和溶剂化物的形式或游离碱，或者可使用游离碱。所述剂型包含例如5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、60mg、*80mg、90mg、120mg或160mg盐酸羟考酮，或等摩尔量的任何其他可药用盐、衍生物或者包括但不限于水合物和溶剂化物的形式或游离碱。所述剂型包含例如5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、60mg、或80mg、90mg、120mg或160mg盐酸轻吗啡酮，或等摩尔量的任何其它可药用盐、衍生物或者包括但不限于水合物和溶剂化物的形式或游离碱。所述剂型包含例如2mg、4mg、8mg、12mg、16mg、24mg、32mg、48mg或64m盐酸氢吗啡酮，或等摩尔量的任何其它可药用盐、衍生物或者包括但不限于水合物和溶剂化物的形式或游离碱。如果所述剂型除盐酸羟考酮之外还包含例如盐酸纳洛酮，则其存在量可以是例如2.5mg、5mg、10mg、20mg、40mg或80mg盐酸纳洛酮，或等摩尔量的任何其它可药用盐、衍生物或包括但不限于水合物和溶剂化物的形式或游离碱。如果所述剂型除盐酸氢吗啡酮之外还包含例如盐酸纳洛酮，则其存在量可以是例如lmg、2mg、4mg、8mg、12mg、16mg、24mg、32mg、48mg、64mg、96mg、128mg或256mg盐酸纳洛酮，或等摩尔量的任何其它可药用盐、衍生物或包括但不限于水合物和溶剂化物的形式或游离碱。如果盐酸羟考酮、盐酸氢吗啡酮或盐酸纳洛酮的具体量为如上所述，则这是针对其无水形式而言。在某些实施方案中，例如，使用按重量计比例为2I的盐酸羟考酮与盐酸纳洛酮的组合。在另一些实施方案中，例如，使用按重量计比例为21、11、1:2、1:3或I4的盐酸氢吗啡酮与盐酸纳洛酮的组合。在一个优选实施方案中，本发明的药物组合物可包含阿片类激动剂和拮抗剂作为仅有的药物活性剂。在另一个优选实施方案中，本发明的药物组合物可包含盐酸氢吗啡酮和盐酸纳洛酮作为仅有的药物活性剂。在另一些实施方案中，本发明涉及包含至少两种药物活性剂和至少一种延长释放材料(其被组合形成延长释放基质)的延长释放药物组合物；其中，使用欧洲药典桨法在37°C下在pH1.2的含有高达40%(v/v)乙醇的500ml或IOOOml模拟胃液中以IOOrpm使剂型在体外溶出O.5、1或2小时之后释放所述至少一种第一药物活性剂的量，与使用欧洲药典桨法在37°C下在pH1.2的含有0%乙醇的500ml或IOOOml模拟胃液中以IOOrpm使剂型在体外溶出O.5、1或2小时之后释放所述至少一种第一药物活性剂的量相比的比例为约2I或更小、约1.5I或更小、约1:1或更小、约1:1.2或更小、约1:1.4或更小、约1:1.6或更小、约1:1.8或更小、约1:2或更小、约1:2.5或更小、或者约1:3或更小、或者约1:5或更小；其中，使用欧洲药典桨法在37°C下在pH1.2的含有高达40%乙醇的500ml或IOOOml模拟胃液中以IOOrpm使剂型在体外溶出O.5、1或2小时之后所述至少一种额外的药物活性剂的量，与使用欧洲药典桨法在37°C下在pH1.2的含有0%(v/V)乙醇的500ml或IOOOml模拟胃液中以IOOrpm使剂型在体外溶出O.5、1或2小时之后所述至少一种额外的药物活性剂的量相比的比例为约2I或更小、约1.5I或更小、约II或更小、约1:1.2或更小、约1:1.4或更小、约1:1.6或更小、约1:1.8或更小、约1:2或更小、约1:2.5或更小、或者约1:3或更小、或者约1:5或更小；其中所述第一药物活性剂为阿片类激动剂且所述第二药物活性剂为阿片类拮抗剂。优选地，所述比例为约1:1或更小，例如1:1.5或1:2。优选地，所述阿片类激动剂为盐酸羟考酮或盐酸氢吗啡酮并且所述阿片类拮抗剂为盐酸纳洛酮。所述延长释放药物组合物可包含上述量和比例的这些活性剂。这些延长释放药物组合物可通过下文所述方法获得。在一些实施方案中，本发明涉及包含至少两种药物活性剂和至少一种延长释放材料(其被组合形成延长释放基质)的延长释放药物组合物；其中使用欧洲药典桨法在37°C下在pH1.2的500ml或IOOOml模拟胃液中以IOOrpm在体外释放的所述至少两种药物活性剂的量为O.5小时按重量计10至50%的药物活性剂，I小时时按重量计20至60%的药物活性剂，2小时时按重量计30至70%的药物活性剂，3小时时按重量计40至80%的药物活性剂，4小时时按重量计50至90%的药物活性剂，5小时时按重量计55至95%的药物活性剂，6小时时按重量计60至100%的药物活性剂，8小时时按重量计70至100%的药物活性剂，12小时时按重量计80至100%的药物活性剂。这些量指所述至少两种药物活性剂中的每一种。所述药物活性剂可以是阿片类激动剂(优选盐酸羟考酮或盐酸氢吗啡酮)和阿片类拮抗剂(优选盐酸纳洛酮)。延长释放药物组合物可包含上述量和比例的这些活性剂。所述组合物可具有如上所述的抗醇性。这些延长释放药物组合物可通过下文所述方法获得。优选地，使用欧洲药典桨法在37°C下在pH1.2的500ml或IOOOml模拟胃液中以IOOrpm在体外释放的药物活性剂的量为O.5小时时按重量计20至40%的药物活性剂，I小时时::按重量计25至45%的药物活性剂，2小时时::按重量计35至55%的药物活性剂，3小时时::按重量计45至65%的药物活性剂，4小时时::按重量计55至75%的药物活性剂，5小时时::按重量计60至80%的药物活性剂，6小时时::按重量计65至85%的药物活性剂，8小时时::按重量计75至95%的药物活性剂，12小时时:按重量计85至100%的药物活性剂。这些量指所述至少两种药物活性剂中的每一种。所述药物活性剂可以是阿片类激动剂(优选盐酸羟考酮或盐酸氢吗啡酮)和阿片类拮抗剂(优选盐酸纳洛酮)。延长释放药物组合物可包含上述量和比例的这些活性剂。所述组合物可具有如上所述的抗醇性。这些延长释放药物组合物可通过下文所述方法获得。在一些实施方案中，根据本发明制备了至少包含氢吗啡酮或其可药用盐或衍生物和纳洛酮或其可药用盐或衍生物的药物剂型，其中使用欧洲药典桨法在37°C下在pH1.2的500ml或900ml模拟胃液中以IOOrpm体外释放的氢吗啡酮或其可药用盐或衍生物和纳洛酮或其可药用盐或衍生物的量为I小时时按重量计25至55%的药物活性剂，2小时时按重量计45至75%的药物活性剂，3小时时按重量计55至85%的药物活性剂，4小时时按重量计60至90%的药物活性剂，6小时时按重量计70至100%的药物活性剂，8小时时按重量计大于85%的药物活性剂，10小时时按重量计大于90%的药物活性剂。所述药物活性剂可以是阿片类激动剂(优选盐酸氢吗啡酮)和阿片类拮抗剂(优选盐酸纳洛酮)。延长释放药物组合物可包含上述量和重量比(约21、约1:1、约1:2或约1:3)的这些活性剂。所述组合物可具有如上所述的抗醇性。在另一些实施方案中，根据本发明制备了至少包含氢吗啡酮或其可药用盐或衍生物和纳洛酮或其可药用盐或衍生物的药物剂型，其中使用欧洲药典桨法在37°C下在pH1.2的500ml或900ml模拟胃液中以IOOrpm体外释放的氢吗啡酮或其可药用盐或衍生物和纳洛酮或其可药用盐或衍生物的量为I小时时按重量计30至50%的药物活性剂，2小时时按重量计50至70%的药物活性剂，3小时时按重量计60至80%的药物活性剂，4小时时按重量计65至85%的药物活性剂，6小时时按重量计75至95%的药物活性剂，8小时时按重量计大于90%的药物活性剂，10小时时按重量计大于100%的药物活性剂。药物活性剂可优选阿片类激动剂盐酸氢吗啡酮和优选盐酸纳洛酮的阿片类拮抗剂。延长释放药物组合物可包含上述量和重量比(约21、约1:1、约1:2或约1:3)的这些活性物。如上所述,组合物可有抗醇性。根据本发明的延长释放药物组合物包含延长释放基质，其确保活性成分的延长释放。此外,延长释放组合物还可包含例如一部分立即释放形式的药物活性剂。这种立即释放相可占组合物中存在的药物活性剂总量的多至30%，可确保治疗效力的早期起效。根据本发明的延长释放药物组合物提供了储存稳定性，即，它们在强化条件(stressedconditions)下储存后提供基本相同的体外释放速率。在本发明的上下文中，在胁迫条件下储存意指使药物组合物在延长的时间中经受升高的温度和/或相对湿度(RH)。例如，典型的胁迫条件指在25°C和60%相对湿度(RH)下储存超过至少一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月、十二个月或十八个月。另一些胁迫条件指在30°C和65%RH下储存超过至少一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月或十二个月，以及在40°C和75%RH下储存超过至少一个月、两个月、三个月、四个月、五个月或六个月。使用这些胁迫储存条件以确定药物组合物是否在如患者家庭中的常见条件下具有足够的长期贮存的贮存期限，并且对其效力无负面影响。这些负面影响可包括体外释放速率随时间改变使得组合物的效力受影响，因为施用后释放了不同量的活性剂。相似地，负面影响还可由药物活性剂的降解引起，其可减少功能性药物活性剂的总量或者导致形成有毒副产物。如果在胁迫条件下储存之后观察到药物组合物的体外释放特征或活性剂的量有变化，那么这可表明有稳定性问题。如果没有观察到这些变化，那么这意味着反过来药物组合物具有储存稳定性。术语“基本相同的释放速率”指将已经受胁迫条件的药物组合物的体外释放速率与参比组合物相当的情况。而参比组合物是未经受胁迫条件的相同药物组合物。如果经受胁迫条件的组合物的体外释放特性偏离参比组合物体外释放特性不多于20%、优选不多于15%、更优选不多于10%、以及甚至更优选不多于5%，那么认为体外释放速率基本相同。具有以上性能的延长释放药物组合物可使用至少包括以下步骤的制备方法得到a)生产包含至少一种延长释放材料和至少一种药物活性剂的颗粒；b)任选地选择大小基本均匀的步骤a)的颗粒；c)将所述步骤a)或步骤b)的颗粒与至少一种第二药物活性剂混合；d)压制步骤c)的所述混合颗粒以得到片剂形式的口服延长释放药物组合物。任选地，该方法还包括将步骤d)的所述压制颗粒固化的步骤。应理解，至少所述压制步骤d)生产了包含延长释放基质的片剂形式的口服延长释放药物组合物。本领域技术人员知道用于生产根据步骤a)的颗粒的不同工具和方法。在一个实施方案中，这种颗粒可通过湿法制粒来生产。因此，为生产颗粒，步骤a)可包括以下步骤aa)将延长释放材料任选地与至少一种可药用赋形剂和至少一种第一药物活性剂混合，ab)对步骤aa)的所述混合物进行湿法制粒以得到颗粒，以及ac)干燥步骤ab)的所述颗粒。可药用赋形剂可包括填充剂、粘合剂、抗粘剂、润滑剂等。填充剂(稀释剂)可包括例如乳糖(优选无水乳糖)、葡萄糖或蔗糖、淀粉、其水解物、微晶纤维素、cellatose、糖醇(例如山梨醇或甘露醇)、多可溶性钙盐(polysolublecalciumsalt)(如磷酸氢钙、磷酸二钙或磷酸三钙)。润滑剂可包括高度分散的二氧化硅、滑石、氧化镁和硬脂酸镁或硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、脂肪(如含水蓖麻油和二山嵛酸甘油酯)。粘合剂可包括羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、乙酸乙烯酯(共聚维酮)和羧甲基纤维素钠。抗粘剂可包括单硬脂酸甘油酯。湿法制粒可使用转盘式制粒或流化床制粒装置进行。或者和/或此外，步骤a)的颗粒可以通过包括以下的步骤来生产aa)将延长释放材料任选地与可药用赋形剂和至少一种第一药物活性剂混合，ab)任选地对步骤aa)的所述混合物进行湿法制粒以得到颗粒，以及ac)挤出步骤ab)的所述湿法制粒或者步骤ac)的所述团块以得到挤出颗粒，ad)干燥步骤ac)的所述颗粒。所述可药用材料也可以是填充剂、粘合剂、抗粘剂、润滑剂等。此外，如果之后使挤出颗粒成球，那么所述可药用材料可以是成球剂(spheronisingagent)。这种成球剂可以是微晶纤维素。可利用不同挤出机技术得到挤出颗粒。例如，可使用重力供料的、柱塞式、单螺杆或双螺杆挤出机。对于双螺杆挤出机，可使用带有或不带有桨工具的反向螺旋或同向螺旋杆。延长释放材料可以是已知在被配制成延长释放基质后能够赋予活性剂以延长释放性能的任何材料。这些材料可以是亲水性和/或疏水性材料，例如树胶、纤维素醚、丙烯酸聚合物、源自蛋白质的材料等。延长材料还可包括脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸的甘油酯、聚乙二醇、油(例如矿物油和植物油)和蜡。优选的脂肪酸和脂肪醇是Cltl至C3tl链、优选C12至C24链、更优选C14至C2tl链或C16至C2tl链的那些。优选的材料例如硬脂醇、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡醇、肉豆蘧醇和聚亚烷基二醇。蜡可选自天然和合成蜡，例如蜂蜡、巴西棕榈蜡。油可以是矿物油或植物油，并且可包括例如蓖麻油或氢化蓖麻油。本发明上下文中可考虑的延长释放基质材料还可以选自纤维素醚。术语“纤维素醚”包括与至少可以是亲水性或疏水性的烷基和/或羟烷基衍生的源自纤维素的聚合物。例如，延长释放基质材料可以是亲水性的羟烷基纤维素，例如羟基(C1-C6)烷基纤维素，如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素，特别优选羟乙基纤维素。疏水性纤维素醚的实例包括例如乙基纤维素等。优选使用乙基纤维素。特别适合用于本发明的延长释放基质制剂的材料可选自丙烯酸类树脂。这些丙烯酸类树脂可由(甲基)丙烯酸聚合物/共聚物制得。有多种类型的(甲基)丙烯酸聚合物/共聚物可用，其可根据其残基性质进行表征，例如中性(甲基)丙烯酸聚合物/共聚物、含有阴离子残基的(甲基)丙烯酸聚合物/共聚物或含有阳离子残基的(甲基)丙烯酸聚合物/共聚物。中性(甲基)丙烯酸聚合物/共聚物包括具有按重量计95%至100%的含有中性残基的聚合单体的聚合物。含有中性残基的单体可以是丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯，例如甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。例如，中性(甲基)丙烯酸聚合物/共聚物可包含按重量计20%至40%的丙烯酸乙酯和按重量计60%至80%的甲基丙烯酸甲酯。这些聚合物，例如可以商品名Eutlragtt1*NE购得，其为按重量计30%的丙烯酸乙酯与按重量计70%的甲基丙烯酸甲酯的共聚物。这种聚合物通常以30%或40%的水分散体形式提供(EudragifNE30D,EidragIteNE40D^Eudragit"NM30D)。含有功能性阴离子残基的(甲基)丙烯酸聚合物/共聚物可以是以下的(甲基)丙烯酸聚合物/共聚物含有按重量计25%至95%的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯和按重量计5%至75%的在烷基残基中含有阴离子基团的甲基丙烯酸酯单体。丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯也可以是甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。在烷基残基中含有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体可以是例如丙烯酸，优选甲基丙烯酸。含有阴离子官能团的这种甲基丙烯酸共聚物可包含例如按重量计40%至60%的甲基丙烯酸和按重量计60%至40%的甲基丙烯酸甲酯或按重量计60%至40%的丙烯酸乙酯。这些类型的聚合物可分别以EudragHLioo/Eudragifi'L12.5或Eudrag涵t#—L100-55/Eudragit*'L30D-55购得。例如，Eudragit"Lιοο是按重量计50%的甲基丙烯酸甲酯与按重量计50%的甲基丙烯酸的共聚物。其还作为12.5%的溶液(Eudrag〖tKL12.5)提供。EudragitieL100-55是按重量计50%的丙烯酸乙酯与按重量计50%的甲基丙烯酸的共聚物。其还作为30%的分散体(EudragiteL30D-55)提供。含有阴离子官能团的(甲基)丙烯酸聚合物/共聚物还可包含按重量计20%至40%的甲基丙烯酸和按重量计80%至60%的甲基丙烯酸甲酯。这些类型的聚合物可以以Eudraglfs购得。其还作为12.5%的溶液(Eudrag丨t_w:s12.5)提供。另一种类型的含有阴离子官能团的甲基丙烯酸共聚物可以商品名Eudragit4FS购得，其通常包含按重量计10%至30%的甲基丙烯酸甲酯、按重量计50%至70%的丙烯酸甲酯和按重量计5%至15%的甲基丙烯酸。因此，KudrajiiiwFS可以是按重量计25%的甲基丙烯酸甲酯、按重量计65%的丙烯酸甲酯和按重量计10%的甲基丙烯酸的聚合物。其通常还作为30%的分散体(Eudragit*FS30D)提供。含有功能性阳离子基团的(甲基)丙烯酸聚合物/共聚物可以是含有叔氨基的甲基丙烯酸共聚物。这些聚合物可包含按重量计30%至80%自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯和按重量计70%至20%的在烷基残基中含有叔氨基的甲基丙烯酸酯单体。含有功能性叔氨基基团的合适单体公开在例如在US4，705，695的第3栏第64行至第4栏第13行中。它们包括例如丙烯酸二甲氨基乙酯、丙烯酸2-二甲氨基丙酯、甲基丙烯酸二甲氨基丙酯、丙烯酸二甲氨基苄酯、甲基丙烯酸二甲氨基苄酯、丙烯酸(3-二甲氨基-2，2-二甲基)丙酯、甲基丙烯酸二甲氨基-2，2-二甲基丙酯、丙烯酸(3-二乙氨基-2，2_二甲基)丙酯和甲基丙烯酸二乙氨基-2，2-二甲基丙酯。特别合适的是甲基丙烯酸二甲氨基乙酯。在共聚物中含有叔氨基的单体的量可以在20%至70%、40%至60%之间变化。丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯的量可以在按重量计70%至30%内。丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4醇酯包括甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。含有叔氨基的常见的(甲基)丙烯酸聚合物/共聚物可包含按重量计20%至30%的甲基丙烯酸甲酯、按重量计20%至30%的甲基丙烯酸丁酯和按重量计60%至40%的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯。例如，可商购的EudragifEιοο包含按重量计25%的甲基丙烯酸甲酯、按重量计25%的甲基丙烯酸丁酯和按重量计50%的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯。另一种常见的可商购聚合物E丨丨dragitkEPO包含比例为25:25:50的甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯的共聚物。另一种类型的含有功能性阳离子基团的(甲基)丙烯酸聚合物/共聚物是含有季氨基的(甲基)丙烯酸聚合物/共聚物。这种类型的(甲基)丙烯酸聚合物/共聚物通常包含50%至70%的自由基聚合的甲基丙烯酸甲酯、按重量计20%至40%的丙烯酸乙酯和按重量计12%至2%的甲基丙烯酸乙酯2-三甲基氯化铵。这样的聚合物可例如以商品名EudragiteRS^EudnigitRL购得。例如，Eudragit"RS包含按重量计65%的甲基丙烯酸甲酯、按重量计30%的丙烯酸乙酯和按重量计5%的甲基丙烯酸乙酯2-三甲基氯化铵的自由基聚合单元。Eudragit"RL包含按重量计60%的甲基丙烯酸甲酯、按重量计30%的丙烯酸乙酯和按重量计10%的甲基丙烯酸乙酯2-三甲基氯化铵的自由基聚合单元。特别适合于本发明的延长释放基质材料是例如中性(甲基)丙烯酸聚合物/共聚物或含有阴离子官能团的(甲基)丙烯酸聚合物/共聚物、例如，可使用这些类型聚合物的混合物。例如可使用作为中性(甲基)丙烯酸聚合物/共聚物的EudragitwNE和作为含有阴离子官能团的(甲基)丙烯酸聚合物/共聚物Eudragi^RSPO。例如，可使用这些类型聚合物的混合物。但是，也可使用(甲基)丙烯酸聚合物/共聚物与其它延长释放基质材料(例如纤维素醚)的混合物。例如，可使用中性(甲基)丙烯酸聚合物/共聚物与疏水性纤维素醚的混合物。一个特别合适的实例是EudragiteNE与乙基纤维素的组合。可用于本发明的另一种延长释放材料可以是聚合物，例如聚环氧乙烷。关于聚环氧乙烷，特别地可使用分子量范围是1X105-5X105的那些聚环氧乙烷。延长释放制剂中延长释放材料的量可以是基于制剂重量的按重量计约30%至90%、按重量计约25%至85%、按重量计约30%至80%、按重量计约35%、按重量计约40%、按重量计约45%、按重量计约50%、按重量计约55%、按重量计约60%、按重量计约65%、按重量计约70%或按重量计约75%。掺入颗粒中的延长释放材料的量可以是调节延长释放性能的一种方法。例如，如果增加延长释放材料的量，则释放可进一步延长。此外，可通过选择药物活性剂的大小来影响释放。例如，将所述至少一种第二药物活性剂研磨以得到在载药颗粒范围内的大小，可归因于两种活性剂具有相当的溶出特征。如上所述，可以将可通过湿法制粒生产的颗粒干燥。所述干燥颗粒还可与所述至少一种药物活性剂混合。通常，干燥发生的湿度范围为约O.5%至约5.O%、温度范围为约20°C至约60°C，并且时间范围为约10分钟至约I小时。然后可任选地筛选颗粒以选择大小基本均匀的颗粒。选择大小基本均匀的颗粒并将其与至少一种药物活性剂一起压制可改善作为活性剂的最终延长释放药物组合物的延长释放性能，进而认为颗粒更均一分布，这可防止不规则的释放特征。至少约70%、优选至少约80%、更优选至少约90%的颗粒具有约相同的平均大小通常被认为是大小基本均匀。优选地，颗粒选择的平均大小范围为约100μm至约2_、更优选范围为约200μm至约1.4mm。可使用具有适当筛孔尺寸的筛进行选择。在一些实施方案中，在选择颗粒大小之前可将其研磨。研磨既可提高选择步骤的产量，又可改善后续压制步骤中颗粒的适用性。对于研磨，可使用例如旋转锤式研磨机或顶部/底部驱动式锥形粉碎机。然后，通过在合适设备(例如滚筒式混合机或对流式混合机)中将颗粒与活性剂进行混合来混合颗粒和至少一种药物活性剂。在混合之前，也可将药物活性剂研磨并任选地选择以提供基本均匀的平均大小。活性剂至少约70%、优选至少约80%、更优选至少约90%具有约相同的大小通常被认为是大小基本均匀。优选地，将活性剂研磨并任选地筛选以具有与颗粒相当或较小的平均大小。活性剂小于颗粒可以是有利的。例如，对于盐酸氢吗啡酮和盐酸纳洛酮而言，至少约80%并且优选至少约90%小于200μm;而对于载有盐酸氢吗啡酮的颗粒而言，至少约80%并且优选至少约90%小于500μm。对于将药物活性剂与颗粒一起压制而言，可使用典型的压片设备，例如KilianRLE15A旋转式压片机。因此，与载有活性剂的颗粒相组合的所述至少一种、两种或更多种药物活性剂可以以基本纯的形式提供，并且仅与不含活性剂的颗粒混合。此外，混合之后可直接进行压制而不需要另外的中间步骤。基本纯的形式意指活性剂为例如晶体和/或无定形形式，而不与其它典型可药用赋形剂(例如粘合剂、延长释放材料、填充剂、润滑剂等)组合或者包埋入其中。因此，在将药物活性剂与载有所述活性剂的颗粒相组合(例如，其不可以与延长释放包衣材料一起用在载有所述活性剂的颗粒上，或者，其不可例如包含在包含另外的赋形剂的颗粒中)之前，不可以对药物活性剂进行进一步加工，其随后将与载有所述活性剂的颗粒一起压制。事实上，在将载有活性剂的颗粒与例如基本纯的活性剂一起压制之后，得到了具有延长释放性能的制剂。如果延长释放性能足够，那么这种制剂可以直接使用，或者其可用例如装饰性包衣进一步修饰。制剂可用作单块式制剂，例如片剂。根据压制颗粒的大小，可使用多颗粒形式的制剂。此外，在某情况下，可以将压制颗粒研磨，然后以多颗粒形式使用。本发明的一个优点是可以由包含至少一种药物活性剂的延长释放基质材料来制备颗粒。然后可以将这些载有活性剂的颗粒与至少一种所选的第二药物活性剂混合以得到延长释放制剂。假定压制后形成延长释放基质，则避免了延长释放包衣的一些缺点。例如，用这种方法可以避免由于在施用剂型时破坏延长释放包衣或使用醇而导致的剂量倾卸(dosedumping)。针对某些类或某些组药物活性剂也可特别有利的是，使用载有活性剂的颗粒与基本纯的药物活性剂混合，然后将其进行压制以提供延长释放。例如，利用丙烯酸类聚合物、疏水性或亲水性纤维素醚(例如乙基纤维素或羟乙基纤维素)、或脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸的甘油酯、油、蜡、或其组合的延长释放基质系统已成功用于生产阿片类激动剂以及阿片类激动剂与阿片类拮抗剂组合的延长释放制剂。因此，具有基本制剂工具(例如，本发明可得的载有活性剂的颗粒)是理想的，就此其可被用于向例如多种阿片类激动剂与阿片类拮抗剂组合提供延长释放。然后，通过例如在压制颗粒时添加某些赋形剂或者通过进一步修饰压制颗粒(例如，用延长释放包衣)可以实现延长释放性能的微调。特别地，当本发明的载有活性剂的颗粒利用上述延长释放材料时，它们似乎对于阿片类激动剂与拮抗剂的组合特别有用，因为它们允许通过仅将载有活性剂的颗粒与所述基本纯的活性剂一起压制而掺入第二活性剂(阿片类激动剂或拮抗剂)。在一些实施方案中，这种简单方法提供了阿片类激动剂与拮抗剂组合的延长释放制剂，其以基本相同的释放速率释放两种活性剂，这在一些情况下可以是期望的性能。已观察到，例如在本文上下文中，研磨颗粒和/或活性剂可以是有利的。此外，通过制备例如载有阿片类拮抗剂的颗粒并且仅将其与不同的基本纯的阿片类激动剂压制，可以快速得到多种阿片类激动剂与拮抗剂组合的延长释放制剂。活性剂的体外释放行为可受延长释放基质材料的选择和/或量的影响。此外，在制备颗粒或将活性剂与颗粒压制时使用释放改性剂可以修饰释放。这些释放改性剂可用于调整释放，否则所述释放将通过将颗粒与药物活性剂一起压制而得到，例如，以加速释放或进一步使其减慢。这样的释放改性剂可以是亲水性物质，例如聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素等，或者疏水性物质，例如油、蜡等。可使用脂肪醇，例如硬脂醇、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡醇、肉豆蘧醇等；或者脂肪酸，例如硬脂酸。另一些释放改性剂可包括上述(甲基)丙烯酸聚合物/共聚物，例如FjidnigifRLPO型的聚合物。可优选释放改性剂例如EudragitfRLPO型的聚合物或低分子量的羟丙基甲基纤维素。当将颗粒与活性剂一起压制时，还可包括正如本领域常用的典型压片赋形剂。例如，可使用润滑剂、抗粘剂、粘合剂等。在方法的这个阶段中使用的压片赋形剂的典型实例是单硬脂酸甘油酯、羟丙基甲基纤维素、滑石或硬脂酸镁。如上所述，根据本发明的延长释放药物剂型还可另外进行固化步骤。术语“固化”指在延长的时间段中，在增加的温度和湿度二者或之一下的热处理。通常，固化发生的温度范围为约30°C至约95°C，并且时间范围为约20分钟至约3小时。固化可在对流烘箱中发生。因此，通常固化条件可以是在环境湿度下以及约60°C下、约80°C下或约95°C下处理约I小时。固化可对本发明的延长释放药物组合物的多种性能有积极影响。例如，固化可增强组合物的储存稳定性。通过比较刚制备后的与在胁迫储存条件下延长储存之后的药物组合物的体外释放速率可以评估储存稳定性。如果体外释放速率保持基本相同，即，如果延长储存之后体外释放速率偏离刚制备后的体外释放速率不多于20%、优选不多于15%、或者甚至更优选不多于10%，那么认为组合物具有储存稳定性。胁迫储存条件是在升高的温度和湿度(例如40°C和75%相对湿度(r.h.))的情况下储存1、2或3个月。此外，所述组合物可因固化而更坚硬。这可改善物理稳定性(例如，制剂的完整性)并且可改善延长释放特征，因为释放受例如释放过程期间制剂破裂的较少影响。硬度也可以是一个重要的方面，因为考虑到将制剂磨碎并因此对延长释放性能有负面影响更加困难，例如包含例如阿片类物质的剂型的滥用将更困难。通常使用HollandC50片剂硬度计来测试硬度。现在根据具体实施例对本发明进行阐述。但是，这些实施例不应解释为限制。实施例实施例1制备了表I所示组合物的颗粒。表I颗粒F888/49F888/55成分量(mg)量(mg)盐酸氢吗啡酮2.O盐酸纳洛酮4.O乙基纤维素32.O32.OEudragitNE40D*23.O23.O无水乳糖29.729.7纯化水*^11.511.5单硬脂酸甘油酯40-55%2.32.权利要求1.一种制备口服延长释放药物组合物的方法，其至少包括以下步骤a)生产包含至少一种延长释放材料和至少一种第一药物活性剂的颗粒；b)任选地选择大小基本均勻的步骤a)的颗粒；c)将步骤a)或步骤b)的所述颗粒与至少一种额外的药物活性剂混合；d)压制步骤c)的所述混合颗粒以得到片剂形式的口服延长释放药物组合物。2.根据权利要求1的方法，其还包括以下步骤e)将步骤d)的所述压制颗粒固化。3.根据权利要求1或2中任一项的方法，其中在步骤b)或步骤c)之前将步骤a)的颗粒研磨。4.根据权利要求1至3中任一项的方法，其中在步骤b)中选择平均大小范围为约100μm至约2.Omm的颗粒。5.根据权利要求1至4中任一项的方法，其中所述至少一种额外的药物活性剂以基本纯的形式提供。6.根据权利要求1至5中任一项的方法，其中在混合之后直接进行压制而没有另外的中间步骤。7.根据权利要求2至6中任一项的方法，其中固化发生的温度范围为约40°C至约100°C并且时间范围为约10分钟至约3小时。8.根据权利要求1至7中任一项的方法，其中所述延长释放材料选自包括疏水性或亲水性聚合物、源自蛋白质的材料、树胶、蜡、油、脂肪酸或脂肪醇的组。9.根据权利要求8的方法，其中所述聚合物选自纤维素醚或(甲基)丙烯酸聚合物/共聚物。10.根据权利要求1至9中任一项的方法，其中所述至少一种第一药物活性剂是阿片类激动剂，优选羟考酮、氢吗啡酮、氢可酮、曲马多、羟吗啡酮或其可药用盐、水合物和溶剂化物；并且其中所述至少一种额外的药物活性成分是阿片类拮抗剂，优选纳洛酮、纳曲酮或纳美芬、或其可药用盐、水合物和溶剂化物。11.根据权利要求1至10中任一项的方法，其中所述至少一种第一药物活性剂是盐酸氢吗啡酮，并且其中所述至少一种额外的药物活性成分是盐酸纳洛酮。12.根据权利要求1至11中任一项的方法，其中当使用欧洲药典桨法在37°C下在pH1.2的500或IOOOml模拟胃液中以IOOrpm测量时，所得剂型以下述体外释放来释放所述药物活性剂O.5小时时按重量计10至50%的所述药物活性剂，I小时时按重量计20至60%的所述药物活性剂，2小时时按重量计30至70%的所述药物活性剂，3小时时按重量计40至80%的所述药物活性剂，4小时时按重量计50至90%的所述药物活性剂，5小时时按重量计55至95%的所述药物活性剂，6小时时按重量计60至100%的所述药物活性剂，8小时时按重量计70至100%的所述药物活性剂，12小时时按重量计80至100%的所述药物活性剂。13.根据权利要求1至12中任一项的方法，其中，使用欧洲药典桨法在37°C下在pH1.2的含有高达40%乙醇的500ml或IOOOml模拟胃液中以IOOrpm使所述剂型体外溶出O.5、1或2小时之后释放的所述至少一种第一药物活性剂的量，与使用欧洲药典桨法在37°C下在pH1.2的含有0%乙醇的500ml或IOOOml模拟胃液中以IOOrpm使所述剂型体外溶出O.5、1或2小时之后释放的所述至少一种第一药物活性剂的量相比的比例为约2I或更小、约1.5I或更小、约1:1或更小、约1:1.2或更小、约1:1.4或更小、约I1.6或更小、约1:1.8或更小、约1:2或更小、约1:2.5或更小、或者约1:3或更小、或者约1:5或更小。14.口服延长释放药物组合物，其可通过权利要求1至13中任一项所述的方法得到。全文摘要本发明涉及延长释放药物剂型、其制备及其用于向人类施用的用途。文档编号A61K9/20GK103002881SQ201180023188公开日2013年3月27日申请日期2011年5月10日优先权日2010年5月10日发明者哈桑·穆罕默德,马尔科姆·沃尔登,杰夫雷·格拉尔德·海斯,哈吉特·坦贝尔申请人:欧洲凯尔特公司