多价糖肽构建体及其用途的制作方法

专利名称：多价糖肽构建体及其用途的制作方法
多价糖肽构建体及其用途相关申请的交叉引用本申请要求2010年6月11日提交的美国临时专利申请序列号61/353，722的优先权，该专利申请的全部内容在此通过弓I用并入本文。政府支持本发明在美国政府支持下根据美国国立卫生研究院授予的资助项目CA28824和P01CA052477进行。美国政府享有本发明的某些权利。
背景技术：
众所周知，恶性转化细胞通常显示异常水平和类型的表面糖基化，这是一个区分肿瘤细胞和正常、健康细胞的典型特征。肿瘤细胞表面上的这种异常糖基化模式为肿瘤免疫学家开发用于癌症治疗性治疗的基于糖类的抗癌疫苗提供了潜在机会。含肿瘤相关糖类抗原的疫苗构建体与免疫系统的适当接触将刺激形成相应的抗体。这些抗体反过来将选择性地结合和帮助消灭过度表达那些糖类表位的肿瘤细胞。为此，合成化学家和癌症免疫学家一直努力开发用于癌症免疫治疗的基于糖类的有效抗癌疫苗。近年来，其他人(Ingale, S.；ffolfert, M.A.；Gaekwad, J.；Buskas, T.；Boons, G.-J.Nat.Chem.Biol.2007，3，663 ;Buskas，T.；Ingale, S.;Boons，G.-J.Angew.Chem.，Int.Ed.2005，44，5985 ；Kunz, H.；Dziadek, S.；Wittrock, S.；Becker, T.ACSSymposium Series2008,989 (Carbohydrate-Based Vaccines)，293 ；Westerlind, U.；Hobelj A.；Gaidzik, N.;Schmitt，E.；Kunz, H.Angew.Chem.，Int.Ed.2008，47，7551 ；Wittrockj S.；Becker,T.；Kunz,H.Angew.Chem.，Int.Ed.2007，46，5226-5230 ；Dziadekj S.;Brocke，C.；Kunz, H.Chem.Eur.J.2004，10，4150 ;Hermans，1.F.;Silk，J.D.；Gileadi, U.；Salio, M.；Mathew, B.；Ritter, G.；Schmidt, R.;Harris，Adrian L.；Old, L.;Cerundolo，V.J.1mmunol.2003，171，5140 ;Schmidt，R.R.；Castro-Palominoj J.C.；Retz, 0.Pure Appl.Chem.1999，71，729)以及申请人(Danishefsky，S.J.;Bilodeau，M.T.Angew.Chem.1nt.Ed.Engl.1996，35，1380 ；Danishefsky, S.J.;Allen，J.R.Angew.Chem.1nt.Ed.Engl.2000，39，836 ;Keding，S.J.；Danishefsky, S.J.Carbohydrate-BasedDrug Discovery2003, 1，381 ;Warren，J.D.;Geng，X.；Danishefsky, S.J.Top.Curr.Chem.2007，267，109)报道了该领域重要的进展。虽然近些年已经开发了几种合成构建体，如上文所述及本申请中描述的参考文献所述，但是仍然需要进行进一步研究，以开发能够诱导更持久或更高效(和优选具有选择性)的免疫响应的新型构建体。显然，为了实现这个目标，开发用于诱导免疫响应的新的组合物和方法及用于治疗癌症的改进方法和/或新方法是有用的。


图1说明了来自用实施例1中所示五价-KLH构建体2免疫的小鼠的ELISA效价数据。小鼠产生了可观的与所有糖类抗原(包括Globo-H神经酰胺、GM2神经酰胺、STn (OSM)、TF(dPSM)和Tn(dOSM))对应的抗体效价。图2描述了 Gb5糖化氨基酸的合成方案。图3描述了 Gb5_脂类化合物4-4的合成方案。图4A-C描述了五价GloboH-Gb5-STn-TF-Tn化合物的合成方案。图5 是五价 GloboH-Gb5-STn-TF-Tn 化合物 G-1 的 1H NMR 谱。
具体实施例方式定义本公开的某些化合物及特定官能团的定义将在下文中进行更详细的描述。对于本公开的目的，化学元素按照第75版《化学和物理手册》CAS版本封面内页的元素周期表标识，并且特定官能团通常按照其中所述定义。此外，有机化学的一般原理，以及特定的官能部分和反应性描述在” Organic Chemistry” Thomas Sorrell, University ScienceBooks, Sausalito: 1999,其全部内容通过引用并入本文。如本文所用，除非另外指明，否则下述定义应适用。如本文所用的术语“脂族的”或“脂族基团”指的是完全饱和的或含一个或多个不饱和单元的直链(即，无支链的)或支链取代或未取代的烃链，或完全饱和的或含一个或多个不饱和单元但其是非芳族的(此处亦称为“碳环”，“脂环”或“环烷基”)、有一个与分子的其它部分连接的连接点的单环烃或双环烃。除非另外规定，否则脂族基团含1-12个脂族碳原子。在一些实施方案中，脂族基团含1`-6个脂族碳原子。在一些实施方案中，脂族基团含1-5个脂族碳原子。在其它实施方案中，脂族基团含1-4个脂族碳原子。在另外其它实施方案中，脂族基团含1-3个脂族碳原子，并在其它实施方案中，脂族基团含1-2个碳原子。在一些实施方案中，“脂环”(或“碳环”或“环烷基”)指的是完全饱和的或含一个或多个不饱和单元(但其是非芳族的)、有一个与分子的其它部分连接的连接点的非芳香单环(:3-(:6烃。合适的脂族基团包括但不限于直链或支链的取代或未取代的烷基、烯基、炔基及它们的混合，如(环烧基)烧基、(环稀基)烧基或(环烧基)稀基。术语“低级烷基”指的是Q_4直链或支链烷基。示例性的低级烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。术语“低级卤代烷基”指的是被一个或多个卤素原子取代的Cy直链或支链烷基。术语“杂原子”指的是氧、硫、氮、磷或硅中的一种或多种(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或杂环的可取代氮，例如N (如3，4- 二氢-2H-吡咯基中所示)、NH (如卩比咯烧基中所示)或NR+ (如N-取代卩比咯烧基中所示))。如本文所用的术语“不饱和”指的是具有一个或多个不饱和单元的部分。如本文所用的术语“二价饱和或不饱和的直链或支链烃链”指的是如本文定义的直链或支链的二价亚烃基、亚烯基和亚炔基链。术语“亚烃基”指的是二价烷基。“亚烃基链”是聚亚甲基，即-(CH2)n-，其中η是正整数，优选是I至6、1至4、1至3、1至2或2至3。取代的亚烃基链是其中一个或多个亚甲基氢原子被取代基取代的聚亚甲基。合适的取代基包括下文对取代的脂族基团中所述的那些基团。术语“亚烯基”指的是二价烯基。取代的亚烯基链是含至少一个双键、其中一个或多个氢原子被取代基替换的聚亚甲基。合适的取代基包括下文对取代的脂族基团中所述的那些基团。术语“亚炔基”指的是二价炔基。取代的亚炔基链是含至少一个双键、其中一个或多个氢原子被取代基取代的聚亚甲基。合适的取代基包括下文对取代的脂族基团中所述的那些基团。
单独使用或作为更大部分的一部分使用的术语“酰基”，指的是通过从羧酸去除羟基后形成的基团。术语“卤素”指的是F、Cl、fc或I。术语“芳烷基(aralkyl)”和“芳基烷基(arylalkyl) ”可交换使用，并且指的是其中氢原子被芳基取代的烷基。此类基团包括但不限于苄基、肉桂基和二氢肉桂基。单独使用或作为“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中更大的部分的一部分使用的术语“芳基”，指的是具有总共5至14个环成员的单环或双环环体系，其中所述体系中至少一个环是芳族的，且其中所述体系中每个环包含3至7个环成员。术语“芳基”可与术语“芳环”互换使用。在本公开的某些实施方案中，“芳基”指的是可以带一个或多个取代基的芳族环体系，其包括但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基等。如本发明使用的，还包括在术语“芳基”的范围内的是其中芳族环稠合到一个或多个非芳族环上的基团，如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘酰亚胺基、菲啶基或四氢萘基等。单独使用或作为例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”等更大部分的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳_”，指的是具有5至10个环原子，优选5、6或9个环原子；在环状阵列(cyclic array)中共享6、10或14个π电子；并且除碳原子外，具有I至5个杂原子的基团。术语“杂原子”指的是氮、氧或硫，并且包括氮或硫的任何氧化形式及碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。如本文所用的术语“杂芳基”和“杂芳_”，还包括其中杂芳族环稠合到一个或多个芳基环、脂环族环或杂环基环上的基团，其中所述基团或连接点位于杂芳族环上。非限制性的实例包括但不限于吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4Η -喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基及吡啶并[2，3-b] -1，4-噁嗪-3(4Η)-酮。杂芳基可以是单环或双环的。术语“杂芳基”可与术语“杂芳环”、“杂芳基团”或“杂芳族的”互换使用，它们中的任一个术语都包括任选取代的环。术语“杂芳烷基”和“杂芳基烷基”指的是被杂芳基部分取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分可独立地任选被取代。如本文所用的术语“杂脂族的”指的是其中一个或两个碳原子独立地被氧、硫、氮或磷中的一个或多个取代的脂族基团。杂脂族基团可以是取代的或未取代的、支链的或非支链的、环状或非环状的，并且包括“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族的”或“杂环的”基团。如本文所用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基团”及“杂环环”可以互换使用，指的是稳定的5至7元单环或7-10元双环杂环部分，所述基团可以是饱和的或部分不饱和的，并且除碳原子外，还具有一个或多个，优选I至4个如上文定义的杂原子。当在涉及到杂环环原子中使用时，术语“氮”包括取代的氮。例如，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可以是N (如3，4- 二氢-2H-吡咯基中所示)、NH (如吡咯烷基中所示)或+NR (如N -取代吡咯烷基)。杂环环可以连接到其任何杂原子或碳原子的侧基，形成稳定的结构，且任何环原子可以任选被取代。此类饱和或部分不饱和杂环基团的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢苯硫基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷
基、哌嗪基、二噁烷基、二氧杂环戊基、二氮杂苯基、氧氮杂:^基、硫氮杂求基、吗啉基和喹
啉环基。术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基环”、“杂环基团”、“杂环部分”及“杂环基”在本文可以互换使用，并且还包括其中杂环基环稠合到一个或多个芳基、杂芳基或环脂族环上的基团，如二氢吲哚基、3H-吲哚基、苯并二氢吡喃基、菲啶基或四氢喹啉基，其中连接的基团或点位于杂环基环上。杂环基团可以是单环或双环的。术语“杂环基烷基”指的是被杂环基取代的烧基，其中所述烧基和杂环基部分独立地任选被取代。如本文所用的术语“部分不饱和的”指的是包括至少一个双键或叁键的环部分。术语“部分不饱和的”旨在包括具有多个不饱和位点的环，但是并不旨在包括如本文定义的芳
基或杂芳基。另一方面，本公开提供“药学上可接受的”组合物，包括治疗有效量的本文所述的一种或多种化合物，所述化合物与一种或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂一起配制。正如详细描述的那样，本公开的所述药物组合物可专门配制成以固体或液体形式施用，包括那些适用于下述的形式:口服施用，例如，浸液(drench)(水性或非水性溶液或悬浮液))、片剂(如旨在用于颊、舌下和全身吸收的片剂)、丸剂、粉剂、粒剂、施用于舌头上的糊剂；胃肠外施用，例如，皮下施用、肌内注射、静脉内注射或硬膜外注射，例如，灭菌溶液或悬浮液形式，或持续释放制剂；局部施用，例如，以霜剂、软膏剂或控释贴剂或喷雾的形式施用到皮肤、肺或口腔；阴道内或直肠内施用，例如，以阴道栓剂、霜剂或泡沫的形式施用；舌下施用；眼睛施用；经皮施用；或鼻部施用、肺部施用或其它粘膜表面施用。如本文所用的词语“药学上可接受的”指的是那些在合理的医学判断范围之内，适用于与人类和动物组织接触、不会带来过度毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症且具有合理的益处/风险比的化合物、材料、组合物和/或剂型。如本文所用 的词语“药学上可接受的载体”指的是涉及将主题化合物从一个器官或身体的一部分携带或输送到另一个器官或身体的一部分的药学上可接受的材料、组合物或媒介物，如液体或固体填料、稀释剂、赋形剂或溶剂封装材料。每种载体在与制剂的其它成分相容方面及不会伤害患者方面必须是“可接受的”。可作为药学上可接受的载体的一些材料实例包括:糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无致热源的水；生理盐水；林格溶液；乙醇；PH缓冲溶液；聚酯，聚碳酸酯和/或聚酐；及药物制剂中使用的其它无毒的相容物质。除非另外声明，本文所描述的结构还包括所述结构的所有同分异构体形式(如对映体、非对映体和几何学(或构象)形式；例如，每个立体中心的R构型和S构型、Z和E双键异构体及Z和E构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体异构体以及对映体、非对映体和几何学(或构象)混合物均属于本公开的范围。除非另外声明，本公开的化合物的所有互变异构体形式都属于本公开的范围。提供的化合物可包括一个或多个糖部分。除非特别规定，D-和L-构型及其混合物均属于本公开的范围。除非另外规定，否则α-和β_连接的实施方案及其混合物，均属于本公开设想的范围。例如，如果需要本公开化合物的特殊对映体，则可通过不对称合成法、手性色谱法或通过手性助剂衍生法制备，其中，将所得到的非对映体混合物分离，并使辅助基团分解而提供所需的纯对映体。或者，当分子包含碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，采用合适的光学活性的酸或碱，形成非对映体的盐，然后通过本领域熟悉的分步结晶或色谱手段拆分所形成的非对映体，随后回收纯的对映体。此外，除非另外声明，否则本文所描述的结构还意在包括仅在存在一个或多个同位素富集原子方面不同的化合物。例如，具有本发明结构的化合物，包括采用氘或氚取代氢，或13C-或14C-富集碳取代碳的化合物，均属于本公开的范围。根据本公开，此类化合物可作为，例如，分析工具、作为生物检定中的探针或作为治疗剂。本领域技术人员将理解的是，本文所述的合成方法利用各种保护基团。如本文所用的术语“保护基团”，指的是特殊的官能部分，如O、S或N被掩蔽或封闭，如果需要的话，使反应在多官能团化合物的另一个反应位点选择性地进行。在优选的实施方案中，保护基团以良好的产率选择性地反应，得到对于预期反应稳定的受保护底物；保护基团采用不会攻击其它官能团的容易获得且优选无毒的试剂选择性地脱除；保护基团形成可以分离的衍生物(更优选不产生新的立体中心)；并且保护基团优选具有最低的其它官能度，以避免其它反应部位。正如本文详细描述，可以利用氧、硫、氮和碳保护基团。作为非限制性实例，羟基保护基团包括甲基、甲氧基甲基(Μ0Μ)、甲基硫甲基(MTM)、叔-丁基硫甲基、(苯基二甲基硅烷)甲氧基甲基(SMOM)、苄氧基甲基(BOM)、对-甲氧基苄氧基甲基(PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基 (p-AOM)、愈创木酹甲基(guaiacolmethyl) (GUM)、叔-丁氧基甲基、4-戍烯氧基甲基(POM)、硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2，2，2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氢吡喃基(THP)、3_溴四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基(MTHP)、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基-S，S-二氧化物、1-[(2_氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(CTMP)、1，4- 二噁烷-2-基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2，3，3a, 4，5，6，7，7a-八氢-7，8，8-三甲基-4，7-亚甲基苯并呋喃-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、
1-甲基-1-甲氧乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、2，2，2-三氣乙基、2- 二甲基娃烧基乙基、2-(苯基氧砸基)乙基、叔_ 丁基、稀丙基、对_氣苯基、对-甲氧基苯基、2，4- 二硝基苯基、苄基、对-甲氧基苄基、3，4- 二甲氧基苄基、邻-硝基苄基、对-硝基苄基、对-卤代苄基、2，6- 二氯苄基、对-氰基苄基、对-苯基苄基、2-吡啶甲基、4_卩比淀甲基、3-甲基~2~卩比淀甲基-N-氧代(oxido)、_■苯基甲基、p, p’ - _-硝基_-苯甲基、5- 二苯并环庚基、三苯基甲基、α -萘基二苯基甲基、对-甲氧基苯基二苯基甲基、二(对-甲氧基苯基)苯基甲基、三(对-甲氧基苯基)甲基、4-(4’-溴苯酰氧基苯基)二苯基甲基、4，4’，4’’_三(4，5-二氯邻苯二甲酰亚胺基苯基)甲基、4，4’，4’’_三(乙酰丙氧基苯基)甲基、4，4’，4’’_三(苯甲酰基氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)双(4’，4’’_ 二甲氧基苯基)甲基、1，1-双(4-甲氧基苯基)-1’ -芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)氧杂恩基、9- (9-苯基-10-氧代)恩基、I, 3-苯并_■硫杂环戍烧~2~基、苯并异卩基卩坐-S, S- _.氧代、三甲基硅烷基(TMS)、三乙基硅烷基(TES)、三异丙基硅烷基(TIPS)、二甲基异丙基硅烷基(IPDMS)、二乙基异丙基硅烷基(DEIPS)、二甲基己基硅烷基、叔-丁基二甲基硅烷基(TBDMS)、叔-丁基二苯基硅烷基(TBDPS)、三苄基硅烷基、三-对-二甲苯基硅烷基、三苯基硅烷基、二苯基甲基硅烷基(DPMS)、叔-丁基甲氧基苯基硅烷基(TBMPS)、甲酸酯、苯甲酰甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对-氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4，4-(亚乙基二硫代)戊酸酯(乙酰丙酸基二硫代缩醛)、特戊酸酯、金刚酸酯(adamantoate)、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对_苯基苯甲酸酯、2，4，6_三甲基苯甲酸酯(菜酸酯)、烷基甲基碳酸酯、9-芴基甲基碳酸酯(Fmoc)、烷基乙基碳酸酯、烷基2，2，2-三氯乙基碳酸酯(Tioc)、2-(三甲基硅烷基)乙基碳酸酯(TMSEC)、2-(苯磺酰)乙基碳酸酷(Psec)、2_ ( 二苯基憐鐵基)乙基碳酸酷(Peoc)、烧基异丁基碳酸酷、烧基乙稀基碳酸酷、烧基稀丙基碳酸酷、烧基对_硝基苯基碳酸酷、烧基节基碳酸酷、烧基对_甲氧基苄基碳酸酯、烷基3，4- 二甲氧基碳酸酯、烷基邻-硝基苄基碳酸酯、烷基对-硝基苄基碳酸酯、烷基S-苄基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基碳酸酯、甲基二硫代碳酸酯、2-碘苯甲酸酯、4-叠氮丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻_( 二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰苯磺酸酯、
2-(甲基硫代甲氧基)乙基、4-(甲基硫代甲氧基)丁酸酯、2-(甲基硫代甲氧基甲基)苯甲酸酯、2，6- 二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2，6- 二氯-4-(1，I, 3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2，4-双(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯(monosuccinoate), (E)-2-甲基_2_ 丁烯酸酯、邻-(甲氧基羰基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基N，N，N’，N’ -四甲基磷二酰胺、烷基N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二甲基硫膦基、烷基2，4-二硝基苯基次磺酸酯、硫酸酯、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)、苄基磺酸酯和甲苯磺酸酯(Ts)。为了保护1，2-或1，3-二醇，`所述保护基团包括亚甲基缩醛、亚乙基缩醛、
1-叔-丁基亚乙基缩酮、1-苯基亚乙基缩酮、(4-甲氧基苯基)亚乙基缩醛、2，2，2-三氯亚乙基缩醛、丙酮化合物(acetonide)、环亚戊基缩酮、环亚己基缩酮、环亚庚基缩酮、苯亚甲基缩醛、对-甲氧基苯亚甲基缩醛、2，4-二甲氧基苯亚甲基缩酮、3，4-二甲氧基苯亚甲基缩醛、2-硝基苯亚甲基缩醛、甲氧基亚甲基缩醛、乙氧基亚甲基缩醛、二甲氧基亚甲基原酸酯、
1-甲氧基亚乙基原酸酯、1-乙氧基亚乙基原酸酯、1，2-二甲氧基亚乙基原酸酯、α -甲氧基苯亚甲基原酸酯、1-(N，N-二甲基氨基)亚乙基衍生物、α-(N，N’ - 二甲基氨基)苯亚甲基衍生物、2-氧杂亚环戊基原酸酯、二-叔-丁基亚硅基(DTBS)、1，3-(1，1,3, 3-四异丙基二亚硅氧烷基衍生物(TITOS)、四-叔-丁氧基二硅氧烷-1，3- 二亚基衍生物(TBDS)、环状碳酸酯、环状硼酸酯、硼酸乙酯和硼酸苯酯，但是并不限于以上这些基团。氨基保护基团包括氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、9-芴基甲基氨基甲酸酯(Fmoc)、9-(2-磺基)芴基甲基氨基甲酸酯、9-(2，7- 二溴)芴基甲基氨基甲酸酯、2，7- 二-叔-丁基-[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氢硫杂蒽基)]甲基氨基甲酸酯(DBD-Tmoc)、4-甲氧基苯甲酰甲基氨基甲酸酯(Phenoc)、2，2，2_三氯乙基氨基甲酸酯(Tioc)、2_三甲硅烷基乙基氨基甲酸酯(Teoc)、2_苯乙基氨基甲酸酯(hZ)、l-(l-金刚烷基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(Adpoc)、l，1-二甲基-2-卤乙基氨基甲酸酯、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基氨基甲酸酯(DB-t-BOC)、1，1__■甲基-2，2, 2-二氣乙基氣基甲酸酷(TCBOC) > 1-甲基-1- (4-联苯基)乙基氨基甲酸酯(Bpoc)、1-(3，5-二-叔-丁基苯基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(t-Bumeoc)、
2-(2’_和4’-卩比啶基)乙基氨基甲酸酯(Pyoc)、2-(N，N-二环己基羧酰氨基)乙基氨基甲酸酯、叔-丁基氨基甲酸酯(BOC)U-金刚烷基氨基甲酸酯(Adoc)、乙烯基氨基甲酸酯(Voc)、烯丙基氨基甲酸酯(All0C)U-异丙基烯丙基氨基甲酸酯(Ipaoc)、肉桂基氨基甲酸酯(Coc)、4_硝基肉桂基氨基甲酸酯(Noc)、8_喹啉基氨基甲酸酯、N-羟基哌啶基氨基甲酸酯、烷基二硫代氨基甲酸酯、苄基氨基甲酸酯(Cbz)、对-甲氧苄基氨基甲酸酯(Moz)、对-硝基苄基氨基甲酸酯、对-溴苄基氨基甲酸酯、对-氯苄基氨基甲酸酯、2，4- 二氯苄基氨基甲酸酯、4-甲基亚硫酰基苄基氨基甲酸酯(Msz)、9_蒽基甲基氨基甲酸酯、二苯基甲基氨基甲酸酯、2-甲基硫代乙基氨基甲酸酯、2-甲基磺酰基乙基氨基甲酸酯、2-(对-甲苯磺酰基)乙基氨基甲酸酯、[2-(1，3_ 二噻烷基)]甲基氨基甲酸酯(Dmoc)、4-甲基苯硫基氨基甲酸酯(Mtpc)、2，4-二甲基苯硫基氨基甲酸酯(Bmpc)、2-磷基乙基氨基甲酸酯(Peoc)、2-三苯基磷基异丙基氨基甲酸酯(Ppoc)、1，1- 二甲基-2-氰乙基氨基甲酸酯、间-氯-对-酰氧基苄基氨基甲酸酯、对_( 二羟基硼基)苄基氨基甲酸酯、5-苯并异噁唑基甲基氨基甲酸酯、
2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基氨基甲酸酯(Tctoc)、间-硝基苯基氨基甲酸酯、3，5-二甲氧基苄基氨基甲酸酯、邻-硝基苄基氨基甲酸酯、3，4- 二甲氧基-6-硝基苄基氨基甲酸酯、苯基(邻-硝基苯基)甲基氨基甲酸酯、吩噻嗪基-(10)-羰基衍生物、N’ -对-甲苯磺酰氨基羰基衍生物、N’ -苯基氨基硫代羰基衍生物、叔-戊基氨基甲酸酯、S-苄基硫代氨基甲酸酯、对-氰基苄基氨基甲酸酯、环丁基氨基甲酸酯、环己基氨基甲酸酯、环戊基氨基甲酸酯、环丙基甲基氨基甲酸酯、对-癸氧基苄基氨基甲酸酯、2，2- 二甲氧基羰基乙烯基氨基甲酸酯、邻-(N，N- 二甲基羧酰氨基)苄基氨基甲酸酯、1，1- 二甲基-3- (N, N- 二甲基羧酰氨基)丙基氨基甲酸酯、 1，1-二甲基丙炔基氨基甲酸酯、二(2-吡啶基)甲基氨基甲酸酯、2-呋喃基甲基氨基甲酸酯、2-碘乙基氨基甲酸酯、异硼基氨基甲酸酯、异丁基氨基甲酸酯、异烟酰基氨基甲酸酯、P-(P’-甲氧基苯偶氮基)苄基氨基甲酸酯、1-甲基环丁基氨基甲酸酯、1-甲基环己基氨基甲酸酯、1-甲基-1-环丙基甲基氨基甲酸酯、1-甲基_1-(3，5-二甲氧基苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(对-苯偶氮基苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-苯乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基氨基甲酸酯、氨基甲酸苯酯、对_(苯偶氮基)苄基氨基甲酸酯、2，4，6-三-叔-丁基苯基氨基甲酸酯、4-(三甲基铵基)苄基氨基甲酸酯、2，4，6-三甲基苄基氨基甲酸酯、甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯基乙酰胺、3-苯基丙酰胺、吡啶酰胺、3-吡啶甲酰胺、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、苯甲酰胺、对-苯基苯甲酰胺、邻-硝基苯乙酰胺、邻-硝基苯氧基乙酰胺、乙酰乙酰胺、(N’- 二硫代苄氧基羰基氨基)乙酰胺、3_(对-羟苯基)丙酰胺、3-(邻-硝基苯基)丙酰胺、2-甲基_2_(邻-硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基_2_(邻-苯偶氮基苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、
3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻-硝基肉桂酰胺、N-乙酰基蛋氨酸衍生物、邻-硝基苯甲酰胺、邻_(苯酰氧基甲基)苯甲酰胺、4，5- 二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N- 二硫杂琥珀酰亚胺(Dts)、N-2，3-二苯基马来酰亚胺、N-2，5-二甲基吡咯、N-1，I, 4，4-四甲基二硅烷基氮杂环戊烷加合物(STABASE)、5_取代的1，3-二甲基-1，3，5-三氮杂环己-2-酮、5-取代的1，3-二苄基-1，3，5-三氮杂环己-2-酮、1-取代的3，5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲胺、N-烯丙基胺、N-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲胺(SEM)、N-3-乙酰氧基丙胺、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)胺、季铵盐、N-苄胺、N- 二(4-甲氧基苯基)甲胺、N-5-二苯并环庚胺、N-三苯基甲胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基芴胺(PhF)、N-2，7-二氯-9-芴基亚甲胺、N-二茂铁基甲胺(Fcm)、N_2_吡啶甲基氨基N ’ -氧化物、N-1，1- 二甲基硫代亚甲胺、N-亚节基胺(N-benzyl i deneamine )、N-对-甲氧基亚苄基胺、N-二苯基亚甲胺、N-[ (2-吡啶基)均三甲苯基]亚甲胺、N-(N’，N’-二甲基氨基亚甲基)胺、N，N’ -异亚丙基二胺、N-对-硝基亚苄基胺、N-亚水杨基胺、N-5-氯亚水杨基胺、N- (5-氯-2-羟苯基)苯基亚甲胺、N-环亚己胺、N- (5，5- 二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N- 二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五羰基铬-或钨)羰基]胺、N-铜螯合物、N-锌螯合物、N-硝胺、N-亚硝胺、胺N-氧化物、二苯基膦酰胺(Dpp)、二甲基硫代膦酰胺(Mpt)、二苯基硫代膦酰胺(Ppt)、二烷基氨基磷酸酯、二苄基氨基磷酸酯、二苯基氨基磷酸酯、苯基亚磺酰胺、邻-硝基苯基亚磺酰胺(Nps)、2，4-二硝基苯基亚磺酰胺、五氯苯亚磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯基亚磺酰胺、三苯基甲基亚磺酰胺、3-硝基吡啶亚磺酰胺(Npys)、对-甲苯磺酰胺(Ts)、苯磺酰胺、2，3，6，-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mtr)、2，4, 6-三甲氧基苯磺酰胺(Mtb)、2，6- 二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2，3, 5，6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4_甲氧基苯磺酰胺(Mbs)、2，4，6-三甲基苯磺酰胺(Mts)、2，6- 二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(iMds)、2，2，5，7，8-五甲基色满-6-磺酰胺(Pmc)、甲烷磺酰胺(Ms)、β-三甲基硅烷基乙烷磺酰胺(SES)、9-蒽磺酰胺、4-(4’，8’ - 二甲氧基萘甲基)苯磺酰胺(DNMBS)、苄磺酰胺、三氟甲基磺酰胺及苯甲酰甲基磺酰胺。本文详细说明了保护基团，但是，应该理解的是，本公开并不旨在限制这些保护基团；相反，采用上述标准及本公开中采用的方法，很容易辨别各种其它等同的保护基团。此外，各种保护基团是所属领域技术人员所熟悉的，并且包括 Protecting Groups in Organic Synthesis, T.ff.Greene和P.G.M.ffuts,第3版，John ffiley&Sons, 1999中详细说明的那些基团，该文献的全部内容通过引用并入本文。如本文所述，本公开的化合物可能包含“任选取代的”部分。一般来说，术语“取代的”，不管是在术语“任选地”后面或不在其后面，都指的是指定部分的一个或多个氢被合适的取代基取代。除非另外说明，否`则“任选取代的”基团在基团的每个可取代位置有一个合适的取代基，而且，当任何给定结构中不止一个位置被一个以上选自规定基团的取代基取代时，每个位置的所述取代基可以相同或不同。本公开设想的取代基的组合优选是那些形成稳定的或化学上可行的化合物的基团。如本文所用的术语“稳定的”指的是当经历允许其制备、检测、以及在某些实施方案中，其回收、纯化及用于一种或多种本文公开的目的的用途的条件时基本上不改变的化合物。“任选取代的”基团的可取代的碳原子上合适的一价取代基独立地是卤素；_(CH2)0^4Ro ； - (CH2)0^4ORo ；-O(CH2)0^4Ro、-O - (CH2)0_4C(0)0R° (CH2)0_4CH(OR。)2 ；-(CH2)0^4SRo ;可被 R° 取代的-(CH2)Q_4Ph ;可被 R° 取代的 _ (CH2) Q _ 40 (CH2) Q _ 种；可被 R。取代的-CH=CHPh ;可被 R ° 取代的-(CH2)tl_40(CH2)Q_「吡啶基；-NO25-CNN3;-(CH2) 0_4N(R° )2 (CH2) 0_4N(R° ) C(O)Rd ;_N(R ° )C(S)R°「(CH2) 0_4N(R ° )C(0)NR° 2;-N(R° )C(S)NR° 2 (CH2)q_4N(R° )C(0)0R° ;_N(R° )N(R° )C(0)R° ;-N(R° )N(R。)C(0)NR° 2;-N(R° )N(R。)C(0)0R° (CH2) q_4C (O) R。；-C(S)R° ；-(CH2) 0_4C (0)OR。(CH2)ch4C (O) SR ° (CH2)ch4C (O) OSiR。3 ； - (CH2)0^4OC(O)R ° OC (O) (CH2) 0 _4SR- , SC(S) SR ° ; - (CH2)0_4SC(0)R ° (CH2) 0_4C (O) NR ° 2 ;-C (S) NR ° 2 ;_C(S)SR。；-SC(S) SR°，-(CH2)ch4OC(O)NR° 2 ;-C(0)N(0R。)R° ；-C(O)C(O)R0 ； - C(O)CH2C(O)R。；-C(NOR。)R。；-(CH2)0_4SSR。；- (CH2)0_4S(O)2R。；- (CH2)0_4S(O)2OR。；_ (CH2)0_40S (O)2R0 ； -S(O)2NR0 2 (CH2)0_4S (O) R。；-N(R° ) S(0)2NR。2 ； -N(R° ) S (O)2Rd ；-N(OR。)R。；-C(NH)NR。2;-P(O)2R。；_P(0)R。2;_0P(0)R。2;-OP(O) (OR。)2 ;SiR0 3 ; - (Ci_4直链或支链亚烷基)0-N(R° )2 ;或-(Ci_4直链或支链亚烷基)C(O)0_N(R° )2，其中每个R°可如下文所述被取代，并独立地是氢；(^_6脂族基团；-CH2Ph ；-O(CH2)0^1Ph ;-CH2-(5-6-元杂芳环)、或5 _ 6元饱和、部分不饱和的基团；或具有0_4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的芳环；或不受上述定义束缚，两个独立出现的R°，连同它们的插入原子一起形成3 - 12元饱和、部分不饱和的基团；或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的芳基单环或双环，其如以下所定义的那样可被取代。R0 (或通过两个独立出现的R°连同它们的插入原子一起形成的环)上合适的一价取代基独立地是卤素、—(CH2)0_2R.、-(卤代 R.)、— (CH2)0^2OH, - (CH2)0_20R.、-(CH2)0_2CH(0R*)2、-0(卤代R.)、-CN、-N3、- (CH2)0_2C(0)R.、- (CH2)0^2C(O)OH, - (CH2)0-2C(0)0R.、- (CH2) q_2SR.、- (CH2) q_2SH、- (CH2)0^2NH2, - (CH2)0^2NHR*, - (CH2)0^2NRe2,-NO2, -SiRe3, -OSiRe3^-C(O) SR*.- (C1 _4 直链或支链亚烷基)C(0) OR.或-SSR.，其中每个Re是未取代的或在前面是“卤代”时仅被一个或多个卤素取代，并且是独立地选自Ci_4脂族基团、-CH2PK -O(CH2)c^1Ph或5-6元饱和、部分不饱和的基团，或具有0-4个选自氮、氧或硫的杂原子的芳环。R°的饱和碳原子上合适的二价取代基包括=0和=S。“任选取代的”基团的饱和碳原子上合适的二价取代基包括下述基团:=0、=S、=NNR*2、=NNHC(O)R' =NNHC(O)OR' =NNHS(O)2R' =NR*, =nor% - o(c(r*2))2_3o-或-5((:0^2))2_35-，其中每个独立出现的1^选自氢；如以下所定义的那样可被取代的C1I脂族基团；或未取代的5-6元饱和、部分不饱和的基团；或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的芳环。连接到“任选取代的”基团的邻位可取代碳原子上的合适的二价取代基包括:-0(Clf2)2_30-，其中每个独立出现的R*选自氢；如以下所定义的那样可被取代的C1I脂族基团；或未取代的5-6元饱和、部分不饱和的基团；或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的芳环。R*的脂族基团上合适的取代基包括卤素、-RV-(卤代Re)、_0H、-OR.、_0(卤代 R.)、- CN,-C(O) OH, -C (O) OR.、-NH2、-NHR 、-NR.2 或-NO2，其中每个 R 是未取代的或在前面是“卤代”时仅被一个或多个卤素取代，并且独立地是CV4脂族基团、-CH2PK -O (CH2) ^ _ fh或5 - 6元饱和、部分不饱和的基团，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的芳环。“任选取代的”基团的可取代氮原子上合适的取代基包括
权利要求
1.一种治疗患有癌症的受试者中的癌症的方法，包括对所述受试者施用治疗有效量的免疫原性糖缀合物，其中所述免疫原性糖缀合物包含具有由至少五个氨基酸残基组成的肽骨架的多抗原糖肽，其中五个或更多个所述氨基酸独立地具有以下结构:
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述糖肽出现5至7次A。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述糖肽出现7次A。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述糖肽出现6次A。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述糖肽出现5次A。
6.根据权利要求5所述的方法，其中每次出现的A都不同。
7.根据权利要求1所述的方法，其中每个LI独立地是-CH2(CH2)nO-,以提供具有下述结构的氨基酸:
8.根据权利要求7所述的方法，其中每个η独立地是3-5。
9.根据权利要求8所述的方法，其中每个η独立地是3或5。
10.根据权利要求1所述的方法，其中L1不是-O-(CHMe)-或-0_CH2_。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗有效量包括有效抑制肿瘤生长的量。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗有效量包括有效诱发识别至少一种所述糖类决定子的抗体的量。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述治疗有效量包括有效诱发识别每种所述糖类抗原的抗体的量。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗有效量是有效治疗一种或多种实体肿瘤的量。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌或前列腺癌。
16.根据权利要求14所述的方法，其中所述癌症是卵巢癌。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述癌症是腹膜癌。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述癌症是输卵管癌。
19.根据权利要求14所述的方法，其中所述癌症是上皮癌。
20.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者处于临床缓解期，或者其中所述受试者已通过手术进行治疗，具有有限的未切除的疾病。
21.根据权利要求1所述的方法，其中所述糖肽直接或间接与免疫原性载体蛋白、肽或脂质连接。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述免疫原性载体是牛血清白蛋白、聚赖氨酸、钥孔血蓝蛋白或三棕榈酰-S- 甘油基半胱氨酰丝氨酸。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括同时施用一种或多种免疫佐剂。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述一种或多种免疫佐剂中至少一种是皂苷佐剂。
25.根据权利要求23所述的方法，其中所述佐剂是QS-21。
26.根据权利要求23所述的方法，其中所述一种或多种免疫佐剂中至少一种是细菌或脂质体。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述佐剂是明尼苏达沙门氏菌细胞或卡介苗。
28.根据权利要求1-22中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括同时施用药学上合适的载体。
29.根据权利要求1所述的方法，其中所述糖缀合物具有下述结构:
30.根据权利要求29所述的方法，其中m是5-7。
31.根据权利要求30所述的方法，其中m是5。
32.根据权利要求29所述的方法，其中P是O。
33.根据权利要求29所述的方法，其中t是50至1200。
34.根据权利要求33所述的方法，其中t是200至800。
35.根据权利要求33所述的方法，其中t至少是300。
36.根据权利要求35所述的方法，其中t至少是400。
37.根据权利要求36所述的方法，其中t至少是500。
38.根据权利要求37所述的方法，其中t是500至800。
39.根据权利要求29所述的方法，其中每次出现的A都不同。
40.根据权利要求29所述的方法，其中所述糖缀合物具有下述结构:
41.根据权利要求40所述的方法，其中m是5。
42.根据权利要求40所述的方法，其中η是3至5。
43.根据权利要求40所述的方法，其中每个A是选自由Globo-H、STN、Tn、TF和GM2所组成的组的糖类决定子，并且其中每次出现的A都不同。
44.根据权利要求40所述的方法，其中每个A是选自由Globo-H、STN、Tn、TF和Gb5所组成的组的糖类决定子，并且其中每次出现的A都不同。
45.根据权利要求29所述的方法，其中所述交联剂是源自能够将载体的表面胺和所述接头的硫醇缀合的双官能团交联剂的部分。
46.根据权利要求45所述 的方法，其中所述交联剂是具有下述结构的部分:
47.根据权利要求45所述的方法，其中所述接头是直链或支链烷基羧酸酯或芳基羧酸酯，或任选取代的二价C1,饱和或不饱和直链或支链烃链，其中所述链的I至6个亚甲基单元独立地被- S-、- NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-O-或-C(O)-替换。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述接头是-NH(CH2)2_5NHC (O) CH2S-。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述接头是-NH(CH2) 3NHC (O) CH2S_。
50.根据权利要求1或40所述的方法，其中所述糖缀合物具有下述结构:
51.根据权利要求1或40所述的方法，其中所述糖缀合物具有下述结构:
52.—种在受试者中诱导抗体的方法，其中所述抗体能够与人肿瘤细胞特异性结合，所述方法包括对所述受试者施用免疫原性糖缀合物，其中所述免疫原性糖缀合物包含具有由至少五个氨基酸残基组成的肽骨架的多抗原糖肽，其中五个或更多个所述氨基酸独立地是:
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述诱导的抗体识别选自由Globo-H、STN、Τη、TF、Gb5和GM2组成的组的糖类决定子中的至少一种。
54.根据权利要求52所述的方法，其中所述产生的抗体识别所述糖肽上存在的每种所述糖类决定子。
55.一种方法，包括以下步骤: (a)使免疫原性载体蛋白与交联剂孵育以提供待交联的免疫原性载体蛋白； (b)用合适的二硫化物还原剂处理含硫醇生物分子'及 (c)将待交联的免疫原性载体蛋白与含硫醇生物分子在合适的条件下结合以提供免疫原性载体蛋白-生物分子缀 合物。
56.根据权利要求55所述的方法，进一步包括在与待交联的免疫原性载体蛋白缀合之前，新鲜制备含硫醇生物分子的步骤。
57.一种方法，包括以下步骤: (a)用合适的二硫化物还原剂处理含硫醇生物分子； (b)使含硫醇生物分子与交联剂孵育以提供待交联的生物分子；及 (c)将待交联的生物分子与免疫原性载体蛋白在合适的条件下结合以提供免疫原性载体蛋白-生物分子缀合物。
58.根据权利要求57所述的方法，进一步包括在用合适的二硫化物还原剂处理之前，新鲜制备含硫醇生物分子的步骤。
59.根据权利要求55或57的方法，其中所述生物分子是糖肽。
60.根据权利要求55所述的方法，进一步包括在步骤(a)中去除未反应的交联剂的步骤。
61.根据权利要求55所述的方法，进一步包括在缀合步骤(c)后去除未反应的生物分子的步骤。
62.根据权利要求55所述的方法，其中所述免疫原性载体蛋白是KLH。
63.根据权利要求55所述的方法，其中所述含硫醇生物分子是糖肽。
64.根据权利要求55所述的方法，其中所述交联剂是间-马来酰亚胺苯甲酰基-N-羟基琥珀酰亚胺。
65.根据权利要求55所述的方法，其中所述用合适的二硫化物还原剂处理含硫醇生物分子的步骤包括TCEP。
66.根据权利要求55或57所述的方法，其中所述方法的缀合效率是每种免疫原性载体蛋白至少200个生物分子。
67.根据权利要求66所述的方法，其中所述方法的缀合效率是每种免疫原性载体蛋白至少400个生物分子。
68.根据权利要求67所述的方法，其中所述方法的缀合效率是每种免疫原性载体蛋白至少500个生物分子。
69.根据权利要求66所述的方法，其中所述方法的缀合效率是每种免疫原性载体蛋白200至800个生物分子。
70.一种糖缀合物，具有下述结构:
71.根据权利要求70所述的缀合物，其中至少一次出现的A选自Globo-H、STN、Tn、TF、Gb5 或 GM2。
72.根据权利要求70所述的缀合物，其中每次出现的A都选自Globo-H、STN、Τη、TF、Gb5 或 GM2。
73.根据权利要求70所述的缀合物，其中每次出现的A都不同。
74.根据权利要求70所述的缀合物，其中至少一次出现的A包括二糖或更大的糖类。
75.根据权利要求70所述的缀合物，其中每次出现的A都包括二糖或更大的糖类。
76.根据权利要求70所述的缀合物，其中至少一次出现的A包括三糖或更大的糖类。
77.根据权利要求70所述的缀合物，其中每次出现的A都包括三糖或更大的糖类。
78.根据权利要求70所述的缀合物，其中至少一次出现的A包括分子量大于350道尔顿的糖类。
79.根据权利要求70所述的缀合物，其中至少一次出现的A包括分子量大于500道尔顿的糖类。
80.根据权利要求70所述的缀合物，其中至少一次出现的A包括分子量大于750道尔顿的糖类。
81.根据权利要求70所述的缀合物，其中至少一次出现的A是Globo-H、Gb5或GM2。`
82.根据权利要求70所述的缀合物，其中t大于400。
83.根据权利要求82所述的缀`合物，其中t大于500。
84.根据权利要求70所述的缀合物，其中t是200-1200。
85.一种糖肽，具有下述结构:
86.根据权利要求85所述的糖肽或糖缀合物，其中m是5-7。
87.根据权利要求85所述的糖肽或糖缀合物，其中P是0。
88.根据权利要求85所述的糖肽或糖缀合物，其中每个A是选自由Gb5、Globo-H、STN、Tn和TF组成的组的糖类决定子。
89.根据权利要求88所述的糖肽或糖缀合物，其中每次出现的A都不同。
90.根据权利要求88所述的糖肽，具有下述结构:
91.一种药物组合物，其包含根据权利要求70-90中任一项所述的糖肽或糖缀合物，其中所述药物组合物包含药学上可接受的载体。
全文摘要
本发明公开了包含GM2和/或Gb5糖类决定子的糖肽缀合物以及制备和使用此类缀合物的方法。证明了选择的糖肽缀合物的免疫原性。包含GM2抗原的疫苗组合物会使患者的临床前景恶化而不是改善，在本发明的糖肽和/或糖缀合物的情况中包含GM2的疫苗组合物在模型系统中显示出显著的生物益处。因此，本发明的糖肽缀合物提供通过施用包含GM2聚糖(如，在糖肽和/或糖缀合物的情况中)的疫苗组合物治疗患有或易患某些癌症的个体的方法。
文档编号A61K39/00GK103108654SQ201180039259
公开日2013年5月15日 申请日期2011年6月10日 优先权日2010年6月11日
发明者赛缪尔·J·达尼谢夫斯凯, 戈文德·拉古帕蒂, 菲利普·O·利文斯顿, 朱江龙, 卡尔蒂克·耶尔, 杨广斌 申请人:索隆-基特林癌症研究协会