专利名称：一种溶菌酶/聚(α-氰基丙烯酸异丁酯)载药微球的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种载药微球的制备方法，具体以聚(α -氰基丙烯酸异丁酯)为载体材料，包封溶菌酶的载药微球及其制备方法。
背景技术：
溶菌酶(lysozyme)是一种专门作用于微生物细胞壁的水解酶，能切断肽聚糖中 N-乙酰胞壁酸与N-乙酰氨基葡萄糖之间的β _1，4糖苷键之间的连接，破坏肽聚糖支架，在内部渗透压的作用下细胞胀裂，引起细菌裂解。溶菌酶在医学上具有抗菌消炎、抗病毒、增强免疫力等作用，但其半衰期短，需频繁注射给药，患者顺应性低；且其分子量大、扩散差、 分配系数小，使其难以通过生物屏障及脂质膜，生物利用率低。聚(α -氰基丙烯酸酯)微球由于其具有高吸附能力、释药持续性、低毒性、优良的生物降解性和生物相容性等优点，使它非常适宜作为药物传输载体将药物传送到身体的各个组织器官。利用聚(α-氰基丙烯酸异丁酯)为药物载体材料，制备粒径小于200nm的微球，既可以转运药物通过血脑屏障， 又可以达到缓释的效果。中国专利CN1840184A由溶菌酶、磷脂和亲脂性稳定剂制备了溶菌酶脂质体，包封率高，缓释性能好，杀菌效果显著，但在制备过程中需用有机溶剂，对环境有一定的危害。虽然中国专利CN1425464A、CN1732962A、CN1416812A以水为分散介质、聚氰基丙烯酸烷基酯为载体材料，制备了负载胰岛素、阿霉素或丝裂霉素的载药微球，但是未见负载溶菌酶药物的聚氰基丙烯酸烷基酯载药微球。本发明以聚(α -氰基丙烯酸异丁酯)为载体材料，泊洛沙姆 188(p0l0Xamer-188)、葡聚糖70 (Dextran70)或两者合用为表面活性剂，采用乳化聚合法制备溶菌酶/聚(α-氰基丙烯酸异丁酯)微球。包封率可达60%以上，载药率可达6.0% 以上，平均粒径170nm左右，微球表面光滑，缓释性能较好，并且生产工艺简单，便于工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种大小均勻、能通过血脑屏障、使溶菌酶平稳释放、生物利用度高的溶菌酶/聚(α-氰基丙烯酸异丁酯)载药微球的制备工艺。为了实现上述目的，本发明按以下组分(质量分数)进行反应α-氰基丙烯酸异丁酯0.8 1.2
表面活性剂0.8 1.2
溶菌酶0.04 0.1
去离子水100
pH值调节剂3 8本发明使用的表面活性剂为泊洛沙姆188 (poloxamer-188)、葡聚糖 70 (Dextran70)或两者合用。本发明使用的pH值调节剂为0. Imol/L的盐酸和0. lmol/L的氢氧化钠。本发明还提供一种上述微球的制备方法，该方法具体工艺步骤如下称取一定量的泊洛沙姆188 (poloxamer-188)，葡聚糖70 (Dextran70)或两者按一定比例加入去离子水中，待其充分溶解后，用0. lmol/L的盐酸溶液调节体系pH值在2. 5左右，800r/min磁力搅拌下用注射器缓慢滴加α _氰基丙烯酸异丁酯单体，继续搅拌2 池， 用0. lmol/L的氢氧化钠溶液调节体系pH值在6. 5，加入一定量的溶菌酶，室温继续搅拌 3 4h后用0. 45 μ m孔径的微孔滤膜过滤，所得乳白色悬浮液离心、洗涤、真空冷冻干燥后， 最终得到溶菌酶/聚(α -氰基丙烯酸异丁酯)载药微球。本发明具有以下优点1)药物活性成分的分解慢，活性成分释放持久；2)聚 (α -氰基丙烯酸异丁酯)吸附能力较强，药物吸附在微球上不易受到化学、光和微生物等因素影响而使药物分解；3)使用去离子水做溶剂，减少有机溶剂的危害；4)药物能通过血脑屏障，提高药物的生物利用度。
图1为溶菌酶/聚(α-氰基丙烯酸异丁酯)微球的透射电子显微镜照片。图2为溶菌酶/聚(α-氰基丙烯酸异丁酯)微球的扫描电子显微镜照片。图3为溶菌酶/聚(α-氰基丙烯酸异丁酯)微球的粒径分布图。
具体实施例方式以下通过具体实施例对本发明进行更详细的说明。实施例仅是对本发明的一种说明，而不构成对本发明的限制。实施例1称取泊洛沙姆188 (poloxamer-188) 0. 6g加入50ml去离子水中，待其充分溶解后， 用0. lmol/L的盐酸溶液调节体系pH值2.0，800r/min磁力搅拌下用注射器缓慢滴加α-氰基丙烯酸异丁酯单体0.6g，继续搅拌池，用0. Imo 1/1的氢氧化钠溶液调体系？!1值6.5，加入40mg溶菌酶，室温继续搅拌3 4h后用0. 45 μ m孔径的微孔滤膜过滤，所得乳白色悬浮液离心、洗涤、真空冷冻干燥后，最终得到溶菌酶/聚(α-氰基丙烯酸异丁酯)载药微球。该产品的包封率55. 23 %，载药率6. 30 %，平均粒径170nm，粒径分散系数0. 053， 溶菌酶活性基本保持不变，在生理盐水中药物缓释可达30h以上(表1)。表1溶菌酶/聚(α-氰基丙烯酸异丁酯)微球的缓释
权利要求
1.一种溶菌酶/聚(α-氰基丙烯酸异丁酯)微球，其特征在于组分(质量分数)为 α-氰基丙烯酸异丁酯0.8 1.2表面活性剂0.8 1.2溶菌酶0.04 0. 1。去离子水100ρΗ值调节剂3 8
2.根据权利要求1所述的溶菌酶/聚(α-氰基丙烯酸异丁酯)微球，其特征在于 所述的表面活性剂为泊洛沙姆188(p0l0Xamer-188)，葡聚糖70 (Dextran70)或两者合用,
3.根据权利要求1所述的溶菌酶/聚(α-氰基丙烯酸异丁酯)微球，其特征在于所述的PH值酸性调节剂为0. lmol/L的盐酸溶液。
4.根据权利要求1所述的溶菌酶/聚(α-氰基丙烯酸异丁酯)微球，其特征在于所述的PH值碱性调节剂为0. lmol/L的氢氧化钠溶液。
5.一种制备上述溶菌酶/聚(α-氰基丙烯酸异丁酯)微球的方法，其特征在于包括以下步骤称取一定量的泊洛沙姆188(poloxamer-188)，葡聚糖70(Dextran70)或两者按一定比例加入去离子水中，待其充分溶解后，用0. lmol/L的盐酸溶液调节体系ρΗ值在2. 5左右，800r/min磁力搅拌下用注射器缓慢滴加α _氰基丙烯酸异丁酯，继续搅拌2 池，用 0. lmol/L的氢氧化钠溶液调节体系ρΗ值在6. 5左右，加入一定量的溶菌酶，室温继续搅拌 3 4h后用0. 45 μ m孔径的微孔滤膜过滤，所得乳白色悬浮液离心、洗涤、真空冷冻干燥后， 最终得到溶菌酶/聚(α -氰基丙烯酸异丁酯)载药微球。
全文摘要
本发明涉及一种溶菌酶/聚(α-氰基丙烯酸异丁酯)载药微球及其制备方法。技术特征在于组分为去离子水、表面活性剂、α-氰基丙烯酸异丁酯、溶菌酶、pH值调节剂。制备步骤是称取定量的表面活性剂加入去离子水中，待其充分溶解后用pH值调节剂调节体系pH值在2.5左右，800r/min磁力搅拌下用注射器缓慢滴加α-氰基丙烯酸异丁酯，继续搅拌一定时间后用pH值调节剂调节体系pH值在6.5左右，然后加入一定量的溶菌酶，继续搅拌3～4h后用0.45μm孔径的微孔滤膜过滤，所得悬浮液离心、洗涤、真空冷冻干燥后，最终得到溶菌酶/聚(α-氰基丙烯酸异丁酯)载药微球。该微球表面光滑，粒径大小分布均匀，包封率较高，缓释时间较长，且制备方法简单，周期性短，适合于工业化生产和应用。
文档编号A61K47/32GK102552166SQ201210004189
公开日2012年7月11日 申请日期2012年1月9日 优先权日2012年1月9日
发明者夏宇正, 石淑先, 郭会芳, 陈晓农 申请人:北京化工大学