专利名称：塞来昔布固体分散体及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种塞来昔布固体分散体，制备所述固体分散体的方法以及包含所述固体分散体的固体制剂。
背景技术：
塞来昔布(celecoxib)是辉瑞公司开发销售的选择性C0X-2抑制剂，用于缓解骨关节炎(OA)和类风湿关节炎(RA)的症状和体征。美国FDA1998年批准了塞来昔布胶囊剂(50mg、100mg、200mg和400mg)，并随后批准了适应证家族性腺瘤息肉症(FAP)、急性疼痛和 原发性痛经、强直性脊柱炎(AS)、幼年型类风湿性关节炎，该药品现已在美国、日本等多个国家上市。塞来昔布原料药在水中几乎不溶，口服吸收差。专利ZL99802185. 7公开了塞来昔布颗粒D9tl小于200um时按常规方法制成制剂，原料药粒径的减小能达到提高生物利用度的目的。但是塞来昔布原料药具有堆密度低，原料粉碎过程易粘结成块的性质，因此微粉化较难。专利申请CN102000018A公开了一种塞来昔布固体分散体及其制备方法，将塞来昔布原料药与分子量大于4000的聚乙二醇采用熔融法制备成固体分散体后再按常规方法制备成制剂，克服了塞来昔布原料药难粉碎的不足。但是该方法制备温度高，熔融的聚乙二醇粘度较大，塞来昔布原料溶解缓慢，不易均匀溶解，操作难度大，且选择聚乙二醇作为固体分散体材料，制备成制剂时需加入抗氧剂，以保证其稳定性。另外，用聚乙二醇制备固体分散体，Ig聚乙二醇最多可溶解1. 25g塞来昔布，对于低剂量药丸可行，但对于高剂量药丸，辅料用量过多，最终导致服用困难，而塞来昔布在治疗某些疾病时，高剂量药丸有时是必须的。因此，仍需要研制出一种塞来昔布组合物及其制备方法，不仅要克服原料药性质上的不足，还要减少辅料的种类和用量，同时期望能用简单的处方来达到更高的生物利用度。
发明内容
经研究，我们出人意料地发现了一种新的塞来昔布固体分散体，与现有技术相比，具有生物利用度高、处方简单、辅料用量少、易操作、质量稳定、可控性强、重现性好等优点。具体地讲，我们经研究发现，采用少量的载体材料与塞来昔布即可制备成无定形的固体分散体，制备成相应制剂后，可显著地提高溶出度和生物利用度，且制剂稳定、操作简便、重现性好。本发明提供了一种含塞来昔布与载体材料的固体分散体，所述的载体材料选自聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、交联聚维酮中的一种或几种，发明人出乎意料地发现，只要载体材料与活性成分塞来昔布的重量比达到0.2 I以上即可以使塞来昔布的结晶状态发生改变，变成无定型物，因此提高了药物的吸收，使制剂口服后药物起效快，生物利用度高，由此减少了辅料的用量，有利于制备高剂量规格的制剂。且该固体分散体本身是稳定的，在将其制备成制剂时不需加入抗氧剂。该发明的制备方法不仅避免了原料药的粉碎过程，而且由于所得制剂无需加入抗氧剂，简化了处方，同时载体材料的载药量很高，并且该发明生产工艺简单、易操作、重现性好。本发明的塞来昔布固体分散体，所含载体材料与塞来昔布的重量比范围较大，最低可低至0.2 I。在本发明中，载体材料的含量越高，越容易使塞昔布由结晶变成无定形物，相应的固体分散体的生物利用度也越高。考虑到载药量与生物利用度之间的平衡，本发明中载体材料与塞来昔布的重量比可以为0.2 :1 10 : 1，优选0.3 :1 5 : 1，更优选0.5 I 3 1，特别优选0.5 :1 2 : 1，最优选0.5 :1 1:1。在一个具体实施方案中，本发明的塞来昔布固体分散体由塞来昔布与载体材料组成，所述的载体材料选自聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、交联聚维酮中的一种或几种。进一步，所述的载体材料选自 PVP-K12、PVP-Kl5, PVP-Kl7, PVP-K25、PVP-K30、PVP-K60、PVP-K90、PVPP、PVP/VA中的一种或几种。
本发明所使用的载体材料中，聚乙烯吡咯烷酮的型号没有特别限制，例如可以选自型号为K12、K15、K17、K25、K30、K60、K90中的一种或几种；共聚维酮可使用市售的Plasdone S-630;交联聚维酮可使用市售的kollidon VA64。本发明所述的塞来昔布固体分散物能够容易地制得，制备方法包括将载体材料和塞来昔布共同溶解于有机溶剂中，或将载体材料混悬分散在塞来昔布的有机溶剂中，采用减压干燥或喷雾干燥的方式除去有机溶剂得到固体分散体的步骤。其中，所述塞来昔布和载体材料的总重与有机溶剂的重量比可以为1:1
I 20，优选1:1 1: 10，更优选1: 5 1: 10。在一个具体实施方案中，将塞来昔布与聚乙烯吡咯烷酮或共聚维酮完全溶解于一定量溶剂中，旋转蒸发除去溶剂后置真空干燥箱中干燥，或直接采用喷雾干燥法除去有机溶剂后即得。其中溶剂优选甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷中的一种或几种。本发明所述的塞来昔布固体分散体还可以另一种方式制得，其方法是将交联聚维酮混悬于塞来昔布的有机溶剂中，搅拌I小时后，旋转蒸发除去溶剂后置真空干燥箱中干燥，或直接采用喷雾干燥法除去有机溶剂后即得。其中溶剂优选甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷中的一种或几种。本发明所述的塞来昔布固体分散体还可进一步制备成固体制剂，所述的固体制剂为片剂、丸剂、颗粒剂和胶囊剂等。其中塞来昔布在单位固体制剂中的含量为IOmg IOOOmgo其中所述的固体制剂中还包含药学上可接受的赋形剂，赋形剂可以选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂中的一种或几种。其中稀释剂可以选自乳糖(无水或一水乳糖)、微晶纤维素、粉状纤维素、淀粉、可直压淀粉、磷酸氢钙、硫酸钙、硫酸氢钙、碳酸钙、甘露醇、葡萄糖等中的一种或几种，稀释剂用量为固体制剂全部重量的5% 99%，优选10% 80%。其中崩解剂可以选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、甲基纤维素、预胶化淀粉、藻酸钠、树胶等中的一种或几种，崩解剂用量为固体制剂全部重量的0. 1% 30%，优选 0. 2% 10%。其中粘合剂可以选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、阿拉伯胶等中的一种或几种，粘合剂用量为固体制剂全部重量的0.2% 30%，优选0. 5% 10%。
其中润滑剂可以选自硬脂酸盐、氢化植物油、滑石粉、十二烷基硫酸钠等中的一种或几种，润滑剂用量为固体制剂全部重量的0. 1% 10%，优选0. 1% 5%。本发明所述的包含塞来昔布固体分散体的固体制剂的制备方法如下先将固体分散体粉碎后过60至100目筛，再与固体制剂成型所需的稀·释剂和/或崩解剂等混合均匀，加入粘合剂湿法制粒，或干法制粒，制备的颗粒干燥过筛整粒后与润滑剂混合均匀，制备成丸剂或颗粒剂或压片或装胶囊；也可采用固体分散体加入适当辅料直接装胶囊或直接压片的方式；根据需要，所得颗粒剂或素片或胶囊还可进一步包衣等。
结合以下附图，本发明的以上和其他的目的和特征将会变得显而易见，这些附图分别表示 图1是塞来昔布原料的粉末X-衍射图。图2是塞来昔布和聚乙烯吡咯烷酮(I 0. 2)物理混合物的粉末X-衍射图。图3是塞来昔布和聚乙烯吡咯烷酮(I 0. 2)的固体分散体的粉末X-衍射图。图4是塞来昔布和共聚维酮(I 0.2)的固体分散体的粉末X-衍射图。图5是塞来昔布和交联聚维酮(I 0.5)的固体分散体的粉末X-衍射图。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步的说明，实施例仅为解释性的内容，绝不意味着它以任何方式限制本发明的范围。1、塞来昔布固体分散体的制备实施例1配方
原辅料用量(g)
原辅料名称———-—-—-—-
配万I配万2配万3配万4_
塞来昔布100100100100
PVPK152050100200塞来昔布原料依中国专利申请CN1141630A制备。制备方法按配方量称取原辅料，并将其完全溶解于十倍量的甲醇中，旋转蒸发除去溶剂后置真空干燥箱中减压干燥即得。实施例2配方
原辅料用量(g)
原辅料名称———-—-—-—-
配万5配万6配万7配万8_
~塞来昔布100100100100
PVP K302050100200
制备方法按配方量称取原辅料，并将其完全溶解于二十倍量的乙醇中，旋转蒸发除去溶剂后置真空干燥箱中减压干燥即得。实施例3配方
权利要求
1.一种塞来昔布固体分散体，其中所述固体分散体含有塞来昔布和载体材料，所述的载体材料选自聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、交联聚维酮中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的塞来昔布固体分散体，其中所述的载体材料和塞来昔布的重量比不小于O. 2 I。
3.根据权利要求1或2所述的塞来昔布固体分散体，其中所述的载体材料和塞来昔布的重量比为O. 2 I 10 1，优选O. 3 :1 5 : 1，更优选O. 5 :1 3 : 1，特别优选O.5 I 2 1，最优选 O. 5 :1 1:1。
4.根据权利要求1至3任意一项所述的塞来昔布固体分散体，其中所述的塞来昔布固体分散体由塞来昔布和载体材料组成。
5.根据权利要求1至4任意一项所述的塞来昔布固体分散体，其中所述的载体材料选自 PVP-K12、PVP-K15、PVP-K17、PVP-K25、PVP-K30、PVP-K60、PVP-K90、PVPP、PVP/VA 中的一种或几种。
6.一种制备权利要求1至5任意一项所述的塞来昔布固体分散体的方法，其包括将载体材料和塞来昔布共同溶解于有机溶剂中，或将载体材料混悬分散在塞来昔布的有机溶剂中，采用减压干燥或喷雾干燥的方式除去有机溶剂得到固体分散体的步骤。
7.根据权利要求6所述的制备塞来昔布固体分散体的方法，其中所述塞来昔布和载体材料的总重与有机溶剂的重量比为1:1 1: 20，优选1:1 1: 10，更优选1: 5 I 10。
8.根据权利要求6或7所述的制备塞来昔布固体分散体的方法，其中所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷中的一种或几种。
9.一种塞来昔布固体制剂，其包含根据权利要求1至5任意一项所述的塞来昔布固体分散体，所述固体制剂为片剂、丸剂、颗粒剂或胶囊剂。
10.根据权利要求9所述的塞来昔布固体制剂，其还包含药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂中的一种或几种。
11.根据权利要求10所述的塞来昔布固体制剂，其中塞来昔布在单位固体制剂中的含量为IOmg IOOOmg ；稀释剂用量为固体制剂全部重量的5% 99% ；崩解剂用量为固体制剂全部重量的O. 1% 30% ；粘合剂用量为固体制剂全部重量的O. 2% 30% ;和润滑剂用量为固体制剂全部重量的O.1 % 10%。
全文摘要
本发明涉及一种塞来昔布固体分散体及其制备方法。本发明的固体分散体，含有塞来昔布和载体材料，所述的载体材料选自聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、交联聚维酮中的一种或几种，固体分散体中载体材料和塞来昔布的重量比可以低至0.2∶1。其制备方法是将载体材料和塞来昔布共同溶解于有机溶剂中，或将载体材料混悬分散在塞来昔布的有机溶剂中，采用减压干燥或喷雾干燥的方式除去有机溶剂即得固体分散体。该固体分散体粉碎后可以制备成各种固体制剂。本发明解决了塞来昔布原料药难粉碎的问题，采用较少的材料即可制得性质稳定的高生物利用度固体制剂。
文档编号A61P35/00GK102988296SQ201210003999
公开日2013年3月27日 申请日期2012年1月9日 优先权日2011年9月8日
发明者赵栋, 左佼, 康丽, 任春娟 申请人:江苏恒瑞医药股份有限公司