专利名称：水溶性聚合物铁螯合剂及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类水溶性聚合物螯合剂及其制备方法和用途，该螯合剂对三价铁具有很高的亲合性和选择性。
背景技术：
聚合物螯合剂已被广泛应用于水处理、污染控制、金属回收和分析化学领域。最近聚合物螯合剂在生物医学领域的应用也已有报道。铁是所有生物的生命过程所必需的元素，然而当它过多存在于生物体内时，却会产生毒性。因此，铁螯合剂已被用于治疗与铁过多相关的疾病(如地中海贫血、血色病等遗传性血液病)。而以铁为靶点是治疗微生物感染的有效方法，同时在治疗疟疾、肿瘤、神经退行性疾病(如老年痴呆症、帕金森疾病等)等方面也具有良好的前景。大分子铁螯合剂在治疗急性和慢性与铁过多相关的疾病中具有重要作用。尽管目前大多数用于临床的铁螯合剂是小分子化合物，但大分子药物已显示了传统的小分子药物所不具备的优点。例如，作为口服药，大分子螯合剂由于分子量大，且通常亲脂性较差，可避免在胃肠道被吸收，而作为外用药也能避免进入组织和血液等，从而降低了毒性。所有的微生物都有一套有效的机制从周围环境中摄取铁。这些机制涉及到铁载体 (siderophores)的合成及分泌。铁载体是一种低分子量、对铁有极高亲和力的三价铁螯合剂，它可以与宿主竞争自由态的三价铁，或从储铁蛋白、乳铁蛋白或铁传递蛋白中，将铁萃取出，再将铁送至细菌体内，供其利用。因此，作为抗菌剂的铁螯合剂必须具有极高亲合性和选择性，才能与铁载体竞争跟铁络合，使铁载体络合不到铁，细菌得不到铁便不能生长。 有几篇专利间接提到了铁螯合剂作为抗菌剂的概念，但他们所使用是一些铁亲合力较弱的络合剂。这些络合剂并不能够与微生物分泌的大多数铁载体竞争铁。3-羟基吡啶-4-酮是一类在临床上有广泛应用前景的螯合剂，由于其配位原子氧原子是硬碱，对硬酸型的金属离子如Fe3+的亲合性较高。其二齿配体(Deferiprone)已被用于治疗与铁过多相关的疾病(如地中海贫血等)，其六齿配体对Fe3+的亲合性和选择性比二齿配体高得多。因此将3-羟基吡啶-4-酮六齿配体单体与另一个水溶性的单体聚合得到的聚合物螯合剂对Fe3+有很高亲合性和选择性。其在医药领域、化妆品和食品保鲜中具有广泛的潜在应用，尤其是作为治疗与铁过多相关的疾病(如地中海贫血等)的药物和外用抗菌药(尤其是用于慢性伤口的细菌感染的治疗)具有良好的开发前景。已有文献报道基于羟基吡啶酮二齿配体和六齿配体的不溶性聚合物铁螯合剂树月旨(M. H. Feng, et al. Iron (III) chelating resins. 4. Cross-linked copolymer beads ofI- (beta-acrylamidoethyI)-3-hydroxy-2-methyl-4(Ih)-py ridinone(AHMP) with 2-hydroxyethyl methacrylate (HEMA). Eur. Polym. J. 1994, 30,941-947 ；T.Zhou et al.Synthesis and iron (III)-chelating properties of novel 3-hydroxypyridin-4-one hexadentate Iigand—containing copolymers. Biomacromolecules 2008，9，1372-1380.)。在二齿配体聚合物铁螯合剂中，由于分子链的牵制作用，很难使聚合物中的每个二齿配体都能与铁配位形成理想的的八面体构型，因此有可能出现部分螯合的情况，即只有二个二齿配体与铁的螯合，所以二齿配体聚合物铁螯合剂的铁亲合力远远小于六齿配体聚合物铁螯合剂。但与可溶性的聚合物铁螯合剂相比， 不溶性聚合物铁螯合剂与铁的螯合速度相对较慢。关于水溶性的聚合物铁螯合剂则鲜见报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种基于3-羟基吡啶-4-酮六齿配体的可溶性聚合物螯合剂及其制备方法。为了解决上述技术问题，本发明提供一种水溶性聚合物铁螯合剂，其结构通式为
权利要求
1.水溶性聚合物铁螯合剂，其特征是结构通式为
2.根据权利要求I所述的水溶性聚合物铁螯合剂，其特征是所述多羟基基团为 C (CH2OH) 3或糖类。
3.根据权利要求I或2所述的水溶性聚合物铁螯合剂，其特征是所述X为15 100， 所述y为60 1000。
4.如权利要求1、2或3所述的水溶性聚合物铁螯合剂的制备方法，其特征是依次包括以下步骤1)、以麦芽酚为原料合成含有游离氨基的苄基保护的3-羟基吡啶-4-酮二齿配体2)、通过酰胺键将含有游离氨基的苄基保护的3-羟基吡啶-4-酮二齿配体偶联于的三羧酸骨架上，得到苄基保护的3-羟基吡啶-4-酮六齿配体；再将所述苄基保护的3-羟基吡啶-4-酮六齿配体用三氯化硼脱去苄基，得到含碳-碳双键的3-羟基吡啶-4-酮六齿配体单体；所述含碳-碳双键的3-羟基吡啶-4-酮六齿配体单体的分子结构式为式中R 为 C1^ 的烃基、(CH2) 2_60H、(CH2) 2_60CH3、(CH2CH2O) ^3H 或多羟基基团，η 为 2 8 中的任意一个整数；3)、以AIBN为自由基引发剂，将含碳-碳双键的3-羟基吡啶-4-酮六齿配体单体与一个含碳-碳双键的单体聚合，得到水溶性的聚合物铁螯合剂。
5.根据权利要求4所述的水溶性聚合物铁螯合剂的制备方法，其特征是所述含碳-碳双键的单体为甲基丙烯酸羟基乙酯。
6.如权利要求1、2或3所述的水溶性聚合物铁螯合剂的用途，其特征是制备用于治疗与铁过多相关的疾病的药物，或者制备外用抗菌药。
7.根据权利要求6所述的水溶性聚合物铁螯合剂的用途，其特征是所述与铁过多相关的疾病为地中海贫血或血色病。
8.如权利要求1、2或3所述的水溶性聚合物铁螯合剂的用途，其特征是用于化妆品或食品的保鲜。
全文摘要
本发明公开了一种水溶性聚合物铁螯合剂，结构通式为式中R为C1-3的烃基、(CH2)2-6OH、(CH2)2-6OCH3、(CH2CH2O)1-3H或多羟基基团，R’为H或CH3，n为2～8中的任意一个整数，X为O或NH；x为5～200，y为50～2000。本发明还同时公开了上述水溶性聚合物铁螯合剂的制备方法及用途；该水溶性聚合物铁螯合剂能制备用于治疗与铁过多相关的疾病的药物，或者制备外用抗菌药；还能用于化妆品或食品的保鲜。
文档编号A61P7/06GK102603964SQ201210011150
公开日2012年7月25日 申请日期2012年1月15日 优先权日2012年1月15日
发明者周涛, 徐波, 罗伯特·查尔斯·海德 申请人:浙江工商大学