一种中药粉体及其制备方法

专利名称：一种中药粉体及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药粉体及其制备方法。属药物领域。
背景技术：
在传统中药应用中，一部分单方或复方药物，因药物本身的特性和所治疗疾病的特点，需要打粉入药，这种药物微粉因其粒子细小，单位容积(或重量)物质表面积急剧增力口，可使其理化性质发生变化，从而影响生产中药物的粉碎、过筛、混合、沉降、滤过、干燥等工艺过程及各种剂型的成型与生产。另外，微粉的基本特征(如粒子大小、表面积)亦直接影响到药物的释放与疗效。微粉也称为粉体，粉体是由大小不同的颗粒构成。由同一尺寸的颗粒组成的粉体叫单分散系统，由不同尺寸的颗粒组成的粉体叫多分散系统。粉体在药物制剂中具有重要作用，因此对粉体的研究是现代药剂学的一个重要部分。粉体在中医药中的应用具有悠久的历史与广泛的用途，如散剂、丸剂以及现代中药制剂中的片剂、胶囊剂、微粉栓剂、微粉滴丸等。散剂的特点古代早有论述“散者散也，去急病用之”。因散剂比表面积较大，因而具有易分散、奏效快的特点；散剂能产生一定的机械性保护作用；此外，制法简便，剂量可随症增减，当不便服用丸、片、胶囊等剂型时，均可改用散剂。但由于药物粉碎后比表面较大，故其嗅味、刺激性、吸湿性及化学活动性等也相应地增加，部分药物还易起变化；挥发性成分易散失。故一些腐蚀性强及吸潮变质的药物，不宜配成散剂。粉碎、混合是与中药粉体加工相关的单元操作，成型是与中药粉体加工应用相关的环节。中药最原始的粉体加工设备是冲钵、研钵、铁研船等，均依手工加工而成，制成的粉体粒径普遍较大(水飞等特殊方式除外)，且加工效率低，产品性状差。《名医别录》总结了粉碎的通则“先切细曝燥乃捣，有各捣者，有合捣者……”。合捣与各捣是传统粉体制备的主流方法。但由于传统方法的局限性，很难实现许多药物的细化，通过炮制使得药物便于粉碎，成为了不得已的选择，如烧灰(炒炭)、火炒、火煨、火烤、火煅、火焙、烧烟、制霜、水飞、煎膏、发芽等。目前药材的粉体形式有两种，一种是普通粉体，另一种是超微粉体。以锤击式粉碎机、柴田式粉碎机、万能粉碎机等为代表的机械化粉碎设备，一般能将药物粉碎成几百微米，在目前的国民生产体系中应用最为广泛，其产品药剂上称“普通粉体”。但这类设备生产的粉体生产过程存在诸多问题。粉碎是机械能转变为药物粉末表面自由能与热能的过程。对于纤维类药材、多糖类或树脂类药材，以柴田式粉碎机为代表的现行主流设备，存在很大困难。对于纤维性较强的根及根茎类药材，表皮层木质化程度低、容易粉碎，而髓部木质化程度高、不易粉碎，为了达到完全过筛的要求，不得不长时间粉碎；由于没有及时分离出细粉，导致机械能绝大部分(约99%)转变为粉末的热能，进而引起粉末温度升高、自燃，这又继发性引起药物中热敏性成分的散失，如麻黄碱、厚朴酚等成分；同时，细粉过度细化又会引起部分细胞破壁，释放溶酶体，对于含有苷类成分的药物，又会激发酶的活性，造成苷类成分的大量损失，如黄芩苷等成分。以气流粉碎机、胶体磨、流能磨、振动磨为代表的超细粉碎设备，是新一代的粉体加工设备，展现出良好的粉碎性能，可以将药物粉碎到微米级、纳米级，可实现细胞级粉碎， 其产品药剂上称“超微粉体”，超微粉体的优势表现在药效成分不用跨膜转运就能快速溶出；对于难溶性药物成分，制备成超微粉后将大大提高溶出度。但由于超微粉碎后，粉体的比表面积巨大，粉体表面自由能很高，极易自动聚集，形成许多自由组合的粉团；挥发性成分由于失去相关组织结构的保护极容易散失；富含多糖或皂苷类成分的粒子由于CRH值较小，容易吸潮，降低粉体的流动性；部分超微粉体在水中不容易浸润；部分药物粉碎后表现出不愉快的气、味，甚至有刺激性，患者难以接受，基于上述原因，物料混合的超微化后给后续的成型操作带来巨大的困难。正是由于粒子自身的物理性质，使每一批都会因自身团聚的随机性，导致微观药物的不一致，由于超微粉碎伴随出现的上述一系列问题，限制了该技术在中药生产中的广泛应用。混合是影响固体制剂质量的关键因素之一，包括不同药物之间、药物与辅料之间、 不同辅料之间的混合。目前，解决混合不均勻的问题多是通过混合设备来解决的，利用切变、对流、扩散等作用的综合作用，如槽形、V形、双圆锥形、摇滚式、三维摆动式混合机。混合均勻性是散剂乃至中成药忽略了的一个问题。陈嘉谟早在《本草蒙筌》中指出“有各研磨者，虽已筛细，和诸药末，又必重复筛过，庶色理和同为佳”。目前的《中国药典(一部)》 并没有对药物粉体的混合均勻度进行评价。从《中国药典(二部)》收载的片剂、硬胶囊剂含量变异系数不超过15%可以推测，无论是V型混合机还是三维混合机，混合的效能并不让人满意，中药散剂的混合均勻性可能问题更大。而散剂目前仅有外观均勻度检查，即肉眼观察有无花纹与色斑，检查标准太低，主观性太强。混合是一个极其复杂的动态过程，粉末的含水含油率、松密度、粒径以及设备的混合方式、混合时间、填充率等诸多因素对混合结果影响很大。对于活性或毒性较强的药物粉体，混合不均勻将带来严重的后果。如何在单味原料药或复方药物制备成粉体后，避免超微粉碎后因粉体自身的物理性质随机团聚而导致的药物成分不均勻以及一些特殊成分易散失等缺陷，使药物(或复方药物)经制备成粉体后，在微观上药物(粒子)的成分保持一致性，从而保证粉体质量稳定、可控，是现有的粉体加工技术很难解决的问题，发展一种新的中药粉体加工制备技术成为一个重要的命题。

发明内容
本发明的技术方案是将粒子设计技术应用于中药领域，提供了一种中药粉体，本发明的另一技术方案是提供了该中药粉体的制备方法。本发明提供了一种中药粉体，它包括下述重量配比的中药材框架药材0. 5 1份、核心药材为框架药材的1-5倍量、复合药材0-30份，其中， 框架药材、复合药材为组方原料中含有纤维或理化性质稳定、吸湿性低、刺激性小的药材； 核心药材含有易挥发、易氧化、不稳定的中药有效成分或易吸潮、对口腔或胃肠粘膜刺激性或口感、颜色不佳的药材。
它是由核心药材与至少50%重量的框架药材混合振磨，制备成核壳，再加入剩余框架药材及复合药材制备而成的中药粉体。具体地，它是由下述重量配比的中药材制备而成框架药材0. 5 1份、核心药材为框架药材的1-5倍量；它是采用振动磨分别将框架药材制备成壳粒子，核心药材制备成核粒子，混合，振动研磨，得核壳结构模型，制备具有特定理化性质的中药粉体；其中，壳粒子的粒径为2-12 μ m，核粒子的粒径为50-800μπι ；且核粒子粒径与壳粒子粒径的比例大于或等于10 1。其中，所述的振磨采用超微振动磨，其参数为振幅2_6mm，温度_160-100°C，介质的材质为不锈钢、特种不锈钢、陶瓷(氧化锆)，介质直径为5cm-30cm，介质形状为圆柱形。本发明还提供了一种制备所述中药粉体的方法，包括如下步骤a、分别称取复方中药材；b、预处理复方中各中药材干燥至含水量3-5%;单独粉碎成粗粉80-100目备用；C、分别取框架药材和核心药材粗粉进行搅拌、混合、干燥、粉碎成微粉20-50 μ m 备用；d、核壳制备取框架药材微粉与核心药材微粉混合，振磨，得核壳；e、将复合药材制备成小于10 μ m的复合粒子；f、复合将d步骤的核壳与c步骤剩余的框架药材微粉混合，制备成核壳-框架粒子，加入e步骤所述的复合粒子，包覆在最外层，即得中药粉体。其中，c步骤所述的框架药材处理的振幅为5_6mm ；d步骤所述的核壳制备的频率为1200-1400次/min，时间为2. 5-4min ；e步骤所述的混合振幅为3_5mm，步骤为1000-1200 次/min，时间为5-6分钟。进一步地，它包括如下步骤a、分别称取复方中药材；b、预处理复方中各中药材干燥至含水量3-5%;单独粉碎成粗粉80-100目备用；C、分别取框架药材和核心药材粗粉进行搅拌、混合、干燥、粉碎成微粉20-50 μ m 备用；d、核壳制备将至少50%的框架药材制备成2-12 μ m的壳粒子，核心药材制备成 50-800 μ m的核壳子，微粉混合，振磨，得核壳；e、将复合药材制备成小于10 μ m的复合粒子；f、复合将d步骤的核壳与c步骤剩余的框架药材5-10 μ m的微粉混合，制备成核壳-框架粒子，加入e步骤所述的复合粒子，包覆在最外层，即得中药粉体。本发明还提供了一种制备所述的中药粉体的方法，包括如下步骤a、分别称取复方中药材；b、预处理复方中各中药材干燥至含水量3-5%;单独粉碎成粗粉80-100目备用；C、核粒子的制备取核心药材微粉，粉碎或不粉碎，取出，制备成核粒子，粒径为 50-800 μ m 备用；d、壳粒子的制备取框架药材粗粉，混合、粉碎成2-12 μ m微粉，制备成壳粒子，备用；e、核壳粒子的成型将核粒子加入已制备的壳粒子微粉中，振动研磨，得核壳结构模型，制备具有特定理化性质的中药粉体。其中，c-e步骤中所述的粉碎设备为振动磨。c步骤制备的核粒子粒径与d步骤制备的壳粒子粒径的比例应在10 1以上。本发明还提供了一种药物组合物，它是由所述的中药粉体为活性成分或中间体， 加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。其中，所述的药剂是散剂、丸剂、片剂、硬胶囊剂、含粉末栓剂、含粉末贴剂、含粉末滴丸剂。本发明通过高分子材料领域的粒子设计理念，引入粉体学的相关技术指标，结合中药制剂自身的特点，引入粉体学的相关技术，提出了中药粒子的概念和中药粒子设计理论。粒子设计技术概念出现于20世纪90年代，是根据粉体的理化性质，在微观层面对粉体进行结构设计和功能设计，提高粉体使用性能的一项技术，最早应用于材料科学领域。材料科学中粒子设计核心思想的“改性”，即通过外加物质，如表面活性剂、表面惰性剂、增塑剂等改变粒子的物理特性，达到理想的要求。如日本有人报道在Al-Li合金粉上固定一层 SiC (2 μ m)超细粉，可制成一种极好特性的耐高温材料。于建等人利用包覆层的无机刚性粒子对高分子基体进行增韧改性，使其脆-韧转变。刘然等运用三种不同方法制备了生长有序的ZnO纳米棒。在药学领域，日本设立了粉体工会学/制剂与粒子设计部，主要从事颗粒剂(又称细粒剂)的性质研究，它是将中药进行提取分离后制备而成的制剂。本发明中药粉体与材料科学与化学药物中粒子设计思想不同，属于中药粒子设计技术，实质是继承中药制药的“药辅合一”的思想，在不外加物质、在不改变物质基础的条件下，在微米、纳米层级上对宏观条件下无法准确混合或不稳定、有刺激的各种原料进行精密的粒子分散与重组，构建新的组成均勻、结构稳定、功能明确的中药粒子，使得各种物理特性优势集成定向发挥，其核心思想是“重组”。中药粒子设计技术是在“药辅合一”思想的指导下，为达到设计粒子的特定结构和相关功能而采取的一系列工艺设计的相关技术的总称。结构设计包括粒子形状、组成、组成比例、粒径、粒径分布、表面特征、气、味等；功能设计包括分散均勻性、防潮性、崩解性、流动性、沉降性、挥发性成分的稳定化、难溶性成分的增溶性等。通过控制药物的粉碎顺序，利用不同药物粉体的互相分散、包裹而形成特定的结构与功能。本发明通过核壳设计将易氧化的中药有效成分包裹于内层，减小与空气的接触面积，降低氧化损失速率；易氧化成分主要有黄酮类、鞣质类、醌类、醛类、油脂类。通过核壳设计将易挥发的中药有效成分包裹于内层，降低挥发损失速率；易挥发成分主要有各类挥发油、有机胺类生物碱以及冰片、龙脑、樟脑、薄荷脑、麝香酮。将易吸潮的中药有效成分包裹于内层，减小与外界水分的接触面积；易吸潮成分主要有多糖类、皂苷类以及含多糖皂苷的浸膏粉。将亲水性药物粉末固定于亲水性较差的粉末表面，增强疏水性药物粉末的吸水速率及吸水程度；亲水性较差的粉末主要有树脂类粉末、难溶于水或难分散于水的矿物药。改善多种物料混合的均勻性。对于多种物料(粒径D95在-10ηπι-75μπι范围内)的混合均勻性，以化学成分含量均勻度为评价指标，能降结果的变异系数(RSD% )控制在0. 01% -5% 范围内。将有刺激性药物包裹于粒子内层，降低药物对口腔或胃肠粘膜的刺激性。将有腥臭气的药物包裹于粒子内层，降低药物的不愉快之气。将有特殊味道的药物包裹于粒子内层，降低药物对味蕾或口腔的刺激，增加药物的适口感。通过粒子设计将不同颜色的药物包裹于粒子最外层，可以使粒子呈现出不同的颜色。 综上所述，本发明粉体能改变药物颗粒的物理性质，降低易氧化成分的损失、降低易挥发成分的散失、改善药物粉末的吸潮性、增加药物粉末的亲水性(润湿性)、改善多种物料混合的均勻性、降低药物对口腔或胃肠粘膜的刺激性、降低药物的腥臭气、改善药物的 ロ感、改善药物的顔色，效果显著优于普通散剂和超微散剤。


图1DlO随粉碎时间变化规律
图2D50随粉碎时间的变化规律
图3D90随粉碎时间变化规律
图4D50随粉碎时间变化规律
图5D90随粉碎时间变化规律
图6青黛药材的红外光谱图
图7粒子设计散的红外光谱图
图8超微散的红外光谱图
图9口腔溃疡散粒子设计散粒径分布图
图10ロ腔溃疡散超微散粒径分布图
图11超微散的光学显微特征图
图12粒子设计散的光学显微特征图
图13超微散SEM图
图14粒子设计散SEM图
图15传统丸、散剂与导入粒子设计技术的丸、散剂ェ艺示意图(其中，A为传统
丸、散剂制作示意图；B为导入粒子设计技术的丸、散剂制作示意图)图16中药粒子设计核壳结构模型示意图(1-核粒子(性质不稳定药物)；2-壳粒子(性质稳定药物)；3-相互作用混合物；4-核壳构造成型)图17中药粒子设计过程示意图(1-母粒子(不稳定药物)；2-包覆粒子(较稳定药物)；3-相互作用混合物；4-核壳构造成型；5-框架粒子(纤维类药材)；6-框架构造成型；7-填充裏面粒子(稳定药物)；8-复合构造成型。)
具体实施例方式实施例1本发明中药粉体粒子设计的基本エ序中药粒子设计的基本エ序包括(1)药材预处理；(2)粉体參数測定；(3)设计程序拟定与结构模型筛选；(4)エ艺參数调控；(5)评价模式建立。药材的预处理药物在粉碎前须充分干燥，一般情况下，含水量控制在3 5%的范围内最佳。处方药材单独粉碎成粗粉(80 100目)备用。粉体參数測定測定各药物粉体不同粒径下的粒度分布、形态、比表面积、吸湿速率、临界相対湿度、润湿性、休止角、堆密度、空隙率、压缩度、溶出度、纤维药材的溶胀度及颜色、气、味。摸索振动磨參数与粉体主要理化性质的相关性。设计程序拟定与结构模型筛选根据测定的粉体參数，确定采用模型的种类及处方中药物粉体充当的角色，确定若干种较为合理的设计程序。エ艺參数调控整个过程采用间歇式加工，分别制备核粒子、壳粒子以及核壳成型。评价模式建立从品质、品相及制剂粉体学三方面进行评价，确定最佳エ艺路线。 品质评价包括君臣药主要化学成分的分散均勻性、挥发性成分的保留率、难溶性成分的增溶率等；品相评价包括顔色、气、味的分析评价；制剂粉体学评价包括流动性、吸潮性、润湿性及稳定性等。实施例2本发明中药粉体制备中药材前处理对粒子成型的影响研究(1)青黛颗粒、青黛粗粉、青黛细粉投料不同的时间点粒径变化规律分別取青黛颗粒(公司提供的原料)、青黛粗粉(1号筛与2号筛之间)、青黛细粉 (7号筛与9号筛之间)，含水率控制均在3%左右，研究上述三个样品在相同投料量、相同粉碎条件下，不同的粉碎时间点物料细度的变化规律。初始投料为700g，分別在第3、6、9、12、 15、17min取样，每次取样量约5g，运用马尔文激光粒度衍射仪湿法測定粒度分布的变化。 每个样品测三次，记录三次平均值，数据如下表。表1 青黛颗粒、青黛粗粉、青黛细粉投料不同的时间点粒径变化规律(ym，n = 3)
权利要求
1.一种中药粉体，其特征在于它包括下述重量配比的中药材框架药材0. 5 1份、核心药材为框架药材的1-5倍量、复合药材0-30份，其中，框架药材、复合药材为组方原料中含有纤维或理化性质稳定、吸湿性低、刺激性小的药材；核心药材为含有易挥发、易氧化、不稳定的中药有效成分或易吸潮、对口腔或胃肠粘膜刺激性或口感、颜色不佳的药材。
2.根据权利要求1所述的中药粉体，其特征在于它是由核心药材与至少50%重量的框架药材混合振磨，制备成核壳，再加入剩余框架药材及复合药材制备而成的中药粉体。
3.根据权利要求1或2所述的中药粉体，其特征在于它是由下述重量配比的中药材制备而成框架药材0. 5 1份、核心药材为框架药材的1-5倍量；它是采用振动磨分别将框架药材制备成壳粒子，核心药材制备成核粒子，混合，振动研磨，制备具有特定理化性质的核壳结构的中药粉体；其中，壳粒子的粒径为2-12 μ m，核粒子的粒径为50-800 μ m;且核粒子粒径与壳粒子粒径的比例大于或等于10 1。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的中药粉体，其特征在于所述的振动磨为超微振动磨，具体参数为振幅2-6mm，温度-160-100°C，介质的材质为不锈钢、特种不锈钢、氧化锆陶瓷，介质直径为5cm-30cm，介质形状为圆柱形。
5.一种制备权利要求1或2所述的中药粉体的方法，包括如下步骤a、分别称取复方中药材；b、预处理复方中各中药材干燥至含水量3-5%；单独粉碎成粗粉80-100目备用；c、分别取框架药材和核心药材粗粉进行搅拌、混合、干燥、粉碎成微粉20-50μ m备用；d、核壳制备取框架药材微粉与核心药材微粉混合，振磨，得核壳；e、将复合药材制备成小于10μ m的复合粒子；f、复合将d步骤的核壳与c步骤剩余的框架药材微粉混合，制备成核壳-框架粒子， 加入e步骤所述的复合粒子，包覆在最外层，即得中药粉体。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于c步骤所述的框架药材处理的振幅为 5-6mm ；d步骤所述的核壳制备的频率为1200-1400次/min，时间为2. 5-4min ；e步骤所述的混合振幅为3-5mm，步骤为1000-1200次/min，时间为5_6分钟。
7.一种制备权利要求3所述的中药粉体的方法，包括如下步骤a、分别称取复方中药材；b、预处理复方中各中药材干燥至含水量3-5%；单独粉碎成粗粉80-100目备用；c、核粒子的制备取核心药材微粉，粉碎或不粉碎，取出，制备成核粒子，粒径为 50-800 μ m 备用；d、壳粒子的制备取框架药材粗粉，混合、粉碎成2-12μ m微粉，制备成壳粒子，备用；e、核壳粒子的成型将核粒子加入已制备的壳粒子微粉中，振动研磨，得核壳结构模型，制备具有特定理化性质的中药粉体。
8.根据权利要求7所述的中药粉体的制备方法，其特征在于c-e步骤中所述的粉碎设备为超微振动磨。
9.根据权利要求7所述的中药粉体的制备方法，其特征在于c步骤制备的核粒子粒径与d步骤制备的壳粒子粒径的比例大于或等于10 1。
10.一种药物组合物，它是由权利要求1-4任意一项所述的中药粉体为活性成分或中间体，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。
11.根据权利要求10所述的药物组合物,其特征在于所述的药剂是散剂、丸剂、片剂、 硬胶囊剂、含粉末栓剂、含粉末贴剂、含粉末滴丸剂。
全文摘要
一种中药粉体及其制备方法。本发明涉及一种中药粉体，它包括下述重量配比的中药材框架药材0.5～1份、核心药材为框架药材的1-5倍量、复合药材0-30份，其中，框架药材、复合药材为组方原料中含有纤维或理化性质稳定、吸湿性低、刺激性小的药材；核心药材为含有易挥发、易氧化、不稳定的中药有效成分或易吸潮、对口腔或胃肠粘膜刺激性或口感、颜色不佳的药材。本发明粉体能改变药物颗粒的物理性质，可降低易氧化成分的损失、降低易挥发成分的散失、改善药物粉末的吸潮性、增加药物粉末的亲水性(润湿性)、改善多种物料混合的均匀性、降低药物对口腔或胃肠粘膜的刺激性、降低药物的腥臭气、改善药物的口感、颜色。
文档编号A61K36/00GK102526124SQ20121002193
公开日2012年7月4日 申请日期2012年1月31日 优先权日2011年1月31日
发明者张定堃, 杨明, 杨胜, 王达宾, 郭治平 申请人:成都科尔医药技术有限公司, 郭治平