专利名称：奥沙利铂冻干粉针剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于西药制剂技术领域，涉及ー种冻干粉针剂，特别涉及ー种奥沙利钼冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术：
癌症是常见多发病，严重危害着人民的生命和身体健康，由于癌症发病的部位不同，可有各种不同的癌症，如胃癌、食管癌、肺癌、骨癌、皮肤癌、肠癌、胃癌等等。奥沙利钼(Oxaliplatin),又名草酸钼，由瑞士 Debiopharm公司研制，1996年首先在法国Sanofi Synthelabo公司上市批；国产奥沙利钼由南京制药厂研发成功，于2000年获新药证书，井生产上市。作为继顺钼、卡钼后的第三代钼类抗肿瘤药物，奥沙利钼不仅不良反应少，而且抗肿瘤活性谱广，对结直肠癌、非小细胞肺癌、胃癌、卵巣癌等多种肿瘤细胞 株，尤其是对耐顺钼、卡钼的肿瘤细胞有显著的抑制作用，并且同5-氟尿嘧啶、亚叶酸、吉西他滨、紫杉醇、卡培他滨等都有较好的相加或协同作用，临床上经常联合用药。奥沙利钼的化学名称为(IR-反式)-(1，2-环己ニ胺-N，N，)[草酸(2_)_0，0’ ]
合钼，化学结构式为
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O奥沙利钼主要通过非胃肠道给药，然而奥沙利钼在水中的溶解度和稳定性较差，其水溶液随时间的推移会降解产生不同量的双水ニ氨环己烷钼、双水ニ氨环己烷钼ニ聚物、ニ羟合奥沙利钼(IV)等杂质，这些杂质显然会带来较大毒副作用。因此，通过筛选合适的赋形剂及用量，从而制备出稳定性较高的奥沙利钼制剂成为人们研究的方向。W09943355公开了一种添加有效稳定量的缓冲液(基于草酸或其碱金属盐)至奥沙利钼的水性溶液中构成的奥沙利钼溶液组合物。由于奥沙利钼的分解释放出草酸，该文献通过在平衡体系中添加缓冲液抑制这种分解现象的发生。W003047587公开了ー种将有效量的乳酸、其盐或乳酸盐缓冲液作为稳定剂添加至奥沙利钼的水性溶液中构成的奥沙利钼溶液组合物。但稳定性测试已经表明该溶液组合物在40°C下储存5周后，会沉淀出少量的黑色颗粒，明显为还原的金属钼。CN101612146A公开了ー种奥沙利钼药物组合物及其制备方法，该组合物包括质量比为I : 12-1 20的奥沙利钼和乳糖，通过加入注射用水和pH调节剂，经冷冻干燥等步骤制成冻干粉针剂。该冻干粉针剂虽然克服了以乳糖作为冻干载体的奥沙利钼冻干粉针剂成型性不好的问题，但是制剂的稳定性稍差，有待于进ー步提高。因此，研究开发ー种稳定性好、安全性高且利于エ业化生产的奥沙利钼冻干粉针剂显得尤为重要。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种含奥沙利钼的冻干粉针剂，通过大量试验对奥沙利钼冻干粉针剂的处方、附加剂含量进行筛选确认，使奥沙利钼冻干粉针剂的稳定性得到
显著提高。为实现第一目的，本发明采用如下技术方案一种奥沙利钼冻干粉针剂，由含有奥沙利钼和乳糖的水溶液冻干制得，所述冻干粉针剂中，奥沙利钼、乳糖和注射用水的重量比为I :8-10 :150-200，水溶液冻干前采用pH调节剂将所述水溶液的PH值调至5. 8-6. 2。、优选奥沙利钼、乳糖和注射用水的重量比为I :8-10 :160_180。更优选奥沙利钼、乳糖和注射用水的重量比为I :8 :160或I :9 :160。所述的奥沙利钼冻干粉针剂，其中pH调节剂为O. lmol/L盐酸溶液或/和O. Imol/L氢氧化钠溶液。本发明的第二目的在于提供一种上述粉针制剂的制备方法，所述的制备方法操作方便、冻干工艺简单、所得奥沙利钼冻干粉针剂的稳定性高，疗效也得到显著改善。为实现第二目的，本发明采用如下技术方案所述的奥沙利钼冻干粉针剂，按如下工艺制备而成(I)在浓配罐中加入60-80%处方量的注射用水，控制注射用水55_65°C，加入处方量的奥沙利钼，搅拌溶解完全，再加入处方量的乳糖，溶解后采用PH调节剂将pH调至5. 8-6. 2 ；(2)按照重量体积比O. 02-0. 08%的量加入针用活性炭，常温下搅拌吸附20_40分钟，用微孔滤膜过滤脱炭，加剩余注射用水至全量，O. 22 μ m微孔滤膜无菌过滤；(3)灌装于西林瓶中，压半塞，送入冻干机冷冻干燥，所述的冷冻干燥步骤包括①预冻板层温度降至-45 - _55°C，制品温度降至-42 - -48°C，冷冻3. 5 — 4. 5小时 ’②抽真空预冻结束后，抽真空，干箱压力至28-32Pa，打开蘑菇阀，开始持续升温；③升华干燥第一阶段板层温度-12 - _18°C，干燥22 - 27小时；第二阶段_2 — 2°C，保温5 — 7小时；第三阶段8 — 12°C，保温3. 5 — 5小时；然后缓慢升温至35°C— 40°C，保温8 一 12小时，冻干结束。所述的步骤I中，所述pH调节剂为O. lmol/L盐酸溶液或/和O. lmol/L氢氧化钠溶液。其中优选所述的步骤I为在浓配罐中加入70%处方量的注射用水，控制注射用水600C，加入处方量的奥沙利钼，搅拌溶解完全，再加入处方量的乳糖，溶解后采用PH调节剂将 pH 调至 5. 8-6. 2。其中优选所述的步骤2为按照重量体积比O. 04%的量加入针用活性炭，常温下搅拌吸附30-35分钟，用微孔滤膜过滤脱炭，加剩余注射用水至全量，O. 22 μ m微孔滤膜无菌过滤。其中优选所述的步骤3中，所述的冷冻干燥步骤包括①预冻板层温度降至-50°C，制品温度降至-45°C，冷冻4小时；②抽真空预冻结束后，抽真空，干箱压力至30Pa，打开蘑菇阀，开始持续升温；③升华干燥第一阶段板层温度_15°C，干燥25小时；第二阶段0°C，保温6小时；第三阶段10°C，保温4小时；然后缓慢升温至35°C — 40°C，保温10小时,冻干结束。作为一种最优选的实施方式，本发明所述的制备方法包括如下步骤( I)先在浓配罐中加入处方量70%的注射用水；(2)取处方量的奥沙利钼，加入上述水中，搅拌溶解完全；再加入处方量的乳糖，溶解后用O. lmol/L盐酸溶液和O. lmol/L氢氧化钠溶液调节pH值至5. 8 6. 2 ;(3)按照重量体积比O. 04%的量加入针用活性炭，常温下搅拌吸附30分钟，用微孔滤膜过滤脱炭，加注射用水至全量；(4)检测中间体药液，测定pH及含量以确定灌装量； (5)中间体药液经孔径为O. 22μπι微孔滤膜无菌过滤；(6)灌装，压半塞，送入冻干机冻干；(7)冷冻干燥①预冻板层温度降至_50°C，制品温度降至-45°C，冷冻4小时。②抽真空预冻结束后，抽真空，干箱压力至30Pa，打开蘑菇阀，开始持续升温；③升华干燥第一阶段板层温度_15°C，干燥25小时；第二阶段0°C，保温6小时；第三阶段10°C，保温4小时；然后缓慢升温至35°C — 40°C，保温10小时，冻干结束；(8)冻干结束后真空压塞，出箱，轧盖，全检，包装，入库。以下结合具体实施方式
对本发明作进一步的详细介绍本发明遵循辅料种类及用量越少越好的原则(质量稳定可控、满足临床需求的基础上)，沿用了 CN101612146A中的处方，选择乳糖作为冻干载体，因只有乳糖一种辅料，所以奥沙利钼与乳糖的比例及其冻干工艺，直接影响了冻干粉针的质量。现有技术通常认为，制备奥沙利钼冻干粉针剂时，赋形剂的含量不能太低，以保证其具备良好的成型性。如CN101612146A在申请文件中公开的，目前大多认为乳糖为赋形剂制得的奥沙利钼无菌冻干品存在成型不好，易碎而不便于储藏、运输且萎缩后易吸湿导致含量降低从而影响保质期等缺陷。为了克服上述缺陷，其对乳糖的用量进行了调整，具体采用奥沙利钼与乳糖的用量比为1:12-20为宜，优选I : 14 I : 18，更优选I : 16，该质量配比下，粉针具有较理想的成型性。本领域技术人员通常认为，降低乳糖的用量很容易导致最终产品的外观不够好，容易发生萎缩、塌陷会影响产品的销售。而实际过程中发现，乳糖的含量太高对粉针剂的稳定性和复溶性有影响。因此，发明人针对性地对乳糖的用量做了大量的实验研究。结果表明，适度降低乳糖的用量同样可能得到合格的冻干粉针剂。特别的，当奥沙利钼、乳糖和注射用水的重量比为I :8-10 :150-200，优选奥沙利钼、乳糖和注射用水的重量比为I :8_10 160-180。更优选奥沙利钼、乳糖和注射用水的重量比为I :8 :160或I :9 :160时，结合本发明对冻干工艺进行的相适应的优化便能够显著提高药物稳定性，使制备出来的冻干粉针剂外观、有关物质、澄明度、复溶性等均达到要求，获得高品质的冻干粉针。众所周知，辅料的含量过低很容易对药物的稳定性产生影响，导致冻干粉末各项指标不合格，降低产品的合格率。由于本发明降低了赋形剂乳糖的用量，因此，为了稳定地获得高品质的冻干粉针剂，发明人必须对制备方法中涉及的相关操作参数做大量的筛选试验。
由于不同结构化合物的药物理化性质悬殊，因此不同药物的制剂过程中采用的制备エ艺也是千差万別。即使同一结构的化合物，当采用相同的处方辅料，甚至辅料相同而仅仅是含量有差别时，其制备方法也应当根据具体情况针对性的调整。现有技术虽然公开了如背景技术中所述的奥沙利钼冻干粉针，但上述粉针的制备方法并不适用于本发明处方制剂的制备。此外，虽然现有技术对冻干エ艺展开了大量研究，但那些也仅仅属于ー种指导性意见。本领域技术人员在现有技术的教导的基础上，针对不同的药物成分及其辅料的组合，依然需要付出大量创造性劳动。反复摸索与实践，才能确定ー种特定的最优选的制备エ艺。本领域技术人员知道，冷冻干燥过程对冻干粉针的质量起核心作用。因此，本发明的重点在于找到一种合适的冻干方法，以解决辅料过少的药液冻干后可能出现的外观和稳定性等參数不合规定的技术缺陷。针对本发明的处方，发明人在传统冻干粉针的制备エ艺基础上，对制备方法做了相适应的调整，具体包括在溶解药物时，控制注射用水55-65°C，再加入处方量的乳糖，溶解后采用PH调节剂将pH调至5. 8-6. 2 ;按照重量体积比O. 02-0. 08%的量加入针用活性炭，常温下搅拌吸附20-40分钟，用微孔滤膜过滤脱炭，加剰余注射用水至全量，O. 22μπι微 孔滤膜无菌过滤；更关键的，本发明根据处方重新设计了如下冷冻干燥的操作參数①预冻板层温度降至-45 — -55 0C，制品温度降至-42 — -48 °C，冷冻3. 5 — 4. 5小时；②抽真空预冻结束后，抽真空，干箱压カ至28 — 32Pa，打开蘑菇阀，开始持续升温；③升华干燥第一阶段板层温度-12 — _18°C，干燥22 — 27小时；第ニ阶段_2 — 2°C，保温5 — 7小时；第三阶段8 — 12°C，保温3. 5 一 5小时；然后缓慢升温至35°C — 40°C，保温8 — 12小时,冻干结束。作为ー种优选的实施方式，本发明在溶解药物成分时先在浓配罐中加入70%处方量的注射用水，控制注射用水60°C，加入处方量的奥沙利钼，搅拌溶解完全，再加入处方量的乳糖，溶解后采用PH调节剂将pH调至5. 8-6. 2。这种溶解方式有助于保证产品的稳定性，溶解的过程中控制注射用水的稳定有利于形成更稳定的水溶液系统，方便后续冻干。此外，本发明优选采用如下冻干过程①预冻板层温度降至-50°C，制品温度降至_45°C，冷冻4小时；②抽真空预冻结束后，抽真空，干箱压カ至30Pa，打开蘑菇阀，开始持续升温；③升华干燥第一阶段板层温度-15°C，干燥25小时；第二阶段(TC，保温6小时；第三阶段10°C，保温4小时；然后缓慢升温至35°C — 40°C，保温10小吋，冻干结束。通过精确控制冷冻各步骤中的温度和时间，使产品成型性、溶解度、澄明度等在生产和使用过程中得以控制，这样可以增加药物的稳定性，降低生产所用成本和简化生产エ艺，从而降低生产的劳动强度，減少副作用发生的几率，更大程度上保证了临床用药的安全性和方便性。综上所述，采用上述技术方案，本发明与现有技术相比，具有如下优点和显著进
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少(I)稳定性高。外观成形性好，溶解迅速，冻干前后酸度无明显变化。另外，通过加速试验验证后发现，本发明制备的奥沙利钼冻干粉针剂在加速条件下，其有关物质含量变化不明显，主药含量基本没有变化，稳定性更好，显著优于现有技木。(2)可用5%葡萄糖溶液稀释后长时间使用。本发明的奥沙利钼冻干粉针剂在5%葡萄糖溶液中，放置12小时，药液外观、pH值均未有变化，有关物质未有显著变化，可用5%葡萄糖溶液稀释后长时间使用。
(3)安全性好。采用注射剂领域的常规附加剂，且用量少，质量可控。(4)制备方法简单可控，利用エ业化大生产。
具体实施例方式以下通过实施例形式，对本发明涉及的奥沙利钼冻干粉针剂及其制备方法作进ー步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。实施例1-3奥沙利钼冻干粉针剂处方量对比实施 实施例I 实施例2 实施例3例I
权利要求
1.一种奥沙利钼冻干粉针剂，由含有奥沙利钼和乳糖的水溶液冻干制得，其特征在于所述冻干粉针剂中，奥沙利钼、乳糖和注射用水的重量比为I :8-10 :150-200，水溶液冻干前采用PH调节剂将所述水溶液的pH值调至5. 8-6. 2。
2.根据权利要求I所述的奥沙利钼冻干粉针剂，其特征在于所述奥沙利钼、乳糖和注射用水的重量比为I 8-10 :160-180。
3.根据权利要求2所述的奥沙利钼冻干粉针剂，其特征在于所述奥沙利钼、乳糖和注射用水的重量比为I :8 :160或I :9 :160。
4.根据权利要求I所述的奥沙利钼冻干粉针剂，其特征在于所述的PH调节剂为0.lmol/L盐酸溶液或/和0. lmol/L氢氧化钠溶液。
5.一种如权利要求1-4任一项所述的奥沙利钼冻干粉针剂的制备方法，其特征在于所述的制备方法包括如下步骤 (1)在浓配罐中加入60-80%处方量的注射用水，控制注射用水55-65°C，加入处方量的奥沙利钼，搅拌溶解完全，再加入处方量的乳糖，溶解后采用PH调节剂将pH调至5. 8-6. 2 ； (2)按照重量体积比0.02-0. 08%的量加入针用活性炭，常温下搅拌吸附20-40分钟，用微孔滤膜过滤脱炭，加剩余注射用水至全量，0. 22um微孔滤膜无菌过滤； (3)灌装于西林瓶中，压半塞，送入冻干机冷冻干燥，所述的冷冻干燥步骤包括①预冻板层温度降至-45 - _55°C，制品温度降至-42 - -48°C，冷冻3. 5 — 4. 5小时；②抽真空预冻结束后，抽真空，干箱压力至28 - 32Pa，打开蘑菇阀，开始持续升温；③升华干燥第一阶段板层温度-12 - -18°C，干燥22 - 27小时；第二阶段-2 — 2°C，保温5 — 7小时；第三阶段8 — 12°C，保温3. 5 — 5小时；然后缓慢升温至35°C— 40°C，保温8 一 12小时，冻干结束。
6.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述的步骤I中，所述pH调节剂为0.lmol/L盐酸溶液或/和0. lmol/L氢氧化钠溶液。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述的步骤I为在浓配罐中加入70%处方量的注射用水，控制注射用水60°C，加入处方量的奥沙利钼，搅拌溶解完全，再加入处方量的乳糖，溶解后采用PH调节剂将pH调至5. 8-6. 2。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述的步骤2为按照重量体积比0.04%的量加入针用活性炭，常温下搅拌吸附30-35分钟，用微孔滤膜过滤脱炭，加剩余注射用水至全量，0. 22um微孔滤膜无菌过滤。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述的步骤3中冷冻干燥步骤包括①预冻板层温度降至-50°C，制品温度降至_45°C，冷冻4小时抽真空预冻结束后，抽真空，干箱压力至30Pa，打开蘑菇阀，开始持续升温；③升华干燥第一阶段板层温度_15°C，干燥25小时；第二阶段0°C，保温6小时；第三阶段10°C，保温4小时；然后缓慢升温至35°C — 40°C，保温10小时，冻干结束。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述的制备方法包括如下步骤 (1)先在浓配罐中加入处方量70%的注射用水； (2)取处方量的奥沙利钼，加入上述水中，搅拌溶解完全；再加入处方量的乳糖，溶解后用0. lmol/L盐酸溶液和0. lmol/L氢氧化钠溶液调节pH值至5. 8 6. 2 ; (3)按照重量体积比0.04%的量加入针用活性炭，常温下搅拌吸附30分钟，用微孔滤膜过滤脱炭，加注射用水至全量； (4)检测中间体药液，测定pH及含量以确定灌装量； (5)中间体药液经孔径为0.22 y m微孔滤膜无菌过滤； (6)灌装，压半塞，送入冻干机冻干； (7)冷冻干燥 ①预冻板层温度降至-50°C，制品温度降至_45°C，冷冻4小时。
②抽真空预冻结束后，抽真空，干箱压力至30Pa，打开蘑菇阀，开始持续升温； ③升华干燥第一阶段板层温度_15°C，干燥25小时；第二阶段(TC，保温6小时；第三阶段10°C，保温4小时；然后缓慢升温至35°C — 40°C，保 温10小时，冻干结束； (8)冻干结束后真空压塞，出箱，轧盖，全检，包装，入库。
全文摘要
本发明涉及一种奥沙利铂冻干粉针剂，由含有奥沙利铂和乳糖的水溶液冻干制得，所述冻干粉针剂中，奥沙利铂、乳糖和注射用水的重量比为18-10150-200，水溶液冻干前采用pH调节剂将所述水溶液的pH值调至5.8-6.2。此外，本发明还涉及一种上述奥沙利铂冻干粉针剂的制备方法，通过优化其制备从而保证冻干粉针的质量，使产品成型性、溶解度、澄明度等在生产和使用过程中得以控制，这样可以增加药物的稳定性，降低生产所用成本和简化生产工艺，减少副作用发生的几率，更大程度上保证了临床用药的安全性和方便性。本发明所要求保护的冻干粉针剂稳定性好、安全性高，可用5％葡萄糖溶液稀释后长时间使用，且利于工业化生产。
文档编号A61P35/00GK102670526SQ20121014267
公开日2012年9月19日 申请日期2012年5月10日 优先权日2012年5月10日
发明者郭昭 申请人:南京臣功制药股份有限公司