专利名称：4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐的合成方法和 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种工业合成式⑴的4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2 (IH)-基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐的方法
权利要求
1.工业合成式(I)化合物的方法
2.权利要求I所述的合成式(I)化合物的方法，其中使式(II)化合物与氨反应结束时所获得的反应混合物进行热解。
3.权利要求2所述的合成式(I)化合物的方法，其中所述热解有利地是在高于或等于200°C的温度下进行的。
4.权利要求2所述的合成式(I)化合物的方法，其中所述热解有利地是在高于或等于280°C的温度下进行的。
5.权利要求I所述的合成式(I)化合物的方法，其中式(III)化合物向式(IV)化合物的转化是在存在氢和金属或包含金属的催化剂的条件下进行的。
6.权利要求I所述的合成式(I)化合物的方法，其中式(V)的化合物是4-(3-氯丙氧基)苯甲酰胺。
7.权利要求I所述的合成式(I)化合物的方法，其中式(IV)化合物与式(V)化合物的偶合反应是在存在碳酸盐、胺或氢氧化物的条件下进行的。
8.权利要求I所述的合成式(I)化合物的方法，其中式(IV)化合物与式(V)化合物的偶合反应是在存在碳酸钾或三乙胺的条件下进行的。
9.权利要求I所述的合成式(I)化合物的方法，其中式(IV)化合物与式(V)化合物的偶合反应是在由一种或多种选自水、醇类、酮类、醚类、酰胺类、DMSO和乙腈的极性溶剂组成的极性介质中进行的。
10.权利要求I所述的合成式(I)化合物的方法，其中式(IV)化合物与式(V)化合物的偶合反应是在水/乙腈混合物或水/异丙醇混合物中进行的。
11.权利要求I所述的合成式(I)化合物的方法，其中在HCl存在下的成盐步骤是在选自水、丙酮和醇的溶剂中进行的。
12.权利要求I所述的合成式(I)化合物的方法，其中在HCl存在下的成盐步骤是在丙酮或异丙醇中进行的。
13.权利要求I至6中的任意一项所述的合成式(I)化合物的方法，其中使式(I)的化合物进行重结晶。
14.在式⑴化合物的合成中用作中间体的权利要求I中所述的式(V)的化合物，其中Y表示-CH2-OSO2-R基团，其中R是(C1-C6)烷基或-C6H4-CH3基团。
15.权利要求I或14中所述的式(V)化合物在合成式(I)化合物中的用途。
16.在式⑴化合物的合成中用作中间体的权利要求I中所述的式(V’)的化合物。
17.权利要求16所述的式(V’)化合物，其是4-(3，3-二乙氧基丙氧基)苯甲酰胺。
18.权利要求16或17所述的式(V’)化合物在合成式(I)化合物中的用途。
19.权利要求I中所述的式(V”)化合物在合成式(I)化合物中的用途。
20.权利要求I中所述的式(I)化合物的晶型I:
21.权利要求20所述的式(I)化合物的晶型I，其特征在于如下X-射线粉末衍射图，该图是用具有X’ Celerator检测器的PANalytical X’Pert Pro MTO衍射仪测量的，并且用线位置(布拉格角2 0，以±0. 2°的度数进行表达)和晶面间距d(以人为单位进行表达)进行表达
22.权利要求20或21所述的式(I)化合物的晶型I，其特征在于其拉曼光谱在1606CHT1或1676CHT1的位置上具有显著的峰。
23.权利要求20至22中任意一项所述的式(I)化合物的晶型I，其特征在于其拉曼光谱在 1676cm 1, 1606cm 1, 1564cm 1, 1152cm 1, 830cm 1 和 296cm 1 的位置上具有显著的峰。
24.包含作为活性成分的权利要求20至23中任意一项所述的4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)_基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐的晶型I和一种或多种可药用的无毒惰性载体的药物组合物。
25.用于治疗与脑衰老和神经变性疾病有关的认知和精神-行为病症以及治疗心境障碍、注意缺陷多动综合征、肥胖和疼痛的权利要求24所述的药物组合物。
26.用于治疗与阿尔茨海默病、帕金森病、皮克病、科尔萨科夫病、路易体痴呆、额部和皮质下痴呆、额颞骨痴呆和血管性痴呆有关的认知和精神-行为病症的权利要求24所述的药物组合物。
27.权利要求20至23中任意一项所述的4-{3_[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)_基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐的晶型I在制备用于治疗组胺能神经系统病症的药物中的用途。
28.权利要求20至23中任意一项所述的4-{3_[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)_基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐的晶型I在制备用于治疗与脑衰老和神经变性疾病有关的认知和精神-行为病症以及治疗心境障碍、注意缺陷多动综合征、肥胖和疼痛的药物中的用途。
29.权利要求20至23中任意一项所述的4-{3_[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)_基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐的晶型I在制备用于治疗与阿尔茨海默病、帕金森病、皮克病、科尔萨科夫病、路易体痴呆、额部和皮质下痴呆、额颞骨痴呆和血管性痴呆有关的认知和精神-行为病症的药物中的用途。
30.用于治疗组胺能神经系统病症的权利要求20至23中任意一项所述的4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)_基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐的晶型I。
31.用于治疗与脑衰老和神经变性疾病有关的认知和精神-行为病症以及治疗心境障碍、注意缺陷多动综合征、肥胖和疼痛的权利要求20至23中任意一项所述的4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)_基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐的晶型I。
32.用于治疗与阿尔茨海默病、帕金森病、皮克病、科尔萨科夫病、路易体痴呆、额部和皮质下痴呆、额颞骨痴呆和血管性痴呆有关的认知和精神-行为病症的权利要求20至23中任意一项所述的4-{3_[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)_基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐的晶型I。
33.权利要求I中所述的式(I)化合物的游离碱的晶型I:
34.权利要求33所述的式(I)化合物的游离碱的晶型I，其特征在于如下X-射线粉末衍射图，该图是用具有X’ Celerator检测器的PANalytical X’ Pert Pro MTO衍射仪测量的，并且用线位置(布拉格角2 0，以±0. 2°的度数进行表达)和晶面间距d(以人为单位进行表达)进行表达
35.权利要求33或34所述的式(I)化合物的游离碱的晶型I，其特征在于其拉曼光谱在1683CHT1的位置上具有显著的峰。
36.权利要求33至35中任意一项所述的式(I)化合物的游离碱的晶型I，其特征在于其拉曼光谱在292cm \ 618cm \ 1045cm \ 1483cm \ 1568cm \ 1683cm 1的位置上具有显著的峰。
37.权利要求I中所述的式(I)化合物的游离碱的晶型I:
38.权利要求37所述的式(I)化合物的游离碱的晶型I，其特征在于其固态13CCP/MASNMR光谱具有下列峰(以ppm±0. 2ppm进行表达)
39.包含作为活性成分的权利要求33至38中任意一项所述的式(I)化合物的游离碱的晶型I和一种或多种可药用的无毒惰性载体的药物组合物。
40.用于治疗与脑衰老和神经变性疾病有关的认知和精神-行为病症以及治疗心境障碍、注意缺陷多动综合征、肥胖和疼痛的权利要求39所述的药物组合物。
41.用于治疗与阿尔茨海默病、帕金森病、皮克病、科尔萨科夫病、路易体痴呆、额部和皮质下痴呆、额颞骨痴呆和血管性痴呆有关的认知和精神-行为病症的权利要求39所述的药物组合物。
42.权利要求33至38中任意一项所述的式(I)化合物的游离碱的晶型I在制备用于治疗组胺能神经系统病症的药物中的用途。
43.权利要求33至38中任意一项所述的式(I)化合物的游离碱的晶型I在制备用于治疗与脑衰老和神经变性疾病有关的认知和精神-行为病症以及治疗心境障碍、注意缺陷多动综合征、肥胖和疼痛的药物中的用途。
44.权利要求33至38中任意一项所述的式(I)化合物的游离碱的晶型I在制备用于治疗与阿尔茨海默病、帕金森病、皮克病、科尔萨科夫病、路易体痴呆、额部和皮质下痴呆、额颞骨痴呆和血管性痴呆有关的认知和精神-行为病症的药物中的用途。
45.用于治疗组胺能神经系统病症的权利要求33至38中任意一项所述的式(I)化合物的游离碱的晶型I。
46.用于治疗与脑衰老和神经变性疾病有关的认知和精神-行为病症以及治疗心境障碍、注意缺陷多动综合征、肥胖和疼痛的权利要求33至38中任意一项所述的式(I)化合物的游离碱的晶型I。
47.用于治疗与阿尔茨海默病、帕金森病、皮克病、科尔萨科夫病、路易体痴呆、额部和皮质下痴呆、额颞骨痴呆和血管性痴呆有关的认知和精神-行为病症的权利要求33至38中任意一项所述的式(I)化合物的游离碱的晶型I。
全文摘要
本发明涉及式(I)的4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐的合成方法和晶型以及包含其的药物组合物。
文档编号A61P25/00GK102816102SQ20121018915
公开日2012年12月12日 申请日期2012年6月8日 优先权日2011年6月8日
发明者N·罗伯特, J-M·勒尔斯蒂夫, J-P·勒库夫, M·盖拉德, L·梅乌涅尔, P·勒泰利耶, M·博伊莱特 申请人:瑟维尔实验室