专利名称：香豆素在制备AGEs形成抑制剂中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及化学医药领域，特别是涉及一种香豆素在制备AGEs形成抑制剂中的应用。
背景技术：
晚期糖基化终末产物(advanced glycation endproducts, AGEs),是指蛋白质、月旨质或核酸等大分子在没有酶参与的条件下， 自发地与葡萄糖或其它还原单糖反应所生成的稳定的共价加成物(Bierhaus et al. , 1998)。该反应过程称为非酶糖基化反应(也叫做Maillard反应)。AGEs的形成是一缓慢过程，首先是游离氨基与糖分子中的醛基反应形成schiff碱，然后发生重排产生可逆的早期糖基化产物-amadori产物，后者再发生复杂的分子重排，最后形成不可逆的晚期糖基化终末产物。越来越多的证据表明，AGEs与糖尿病并发症的发生、发展以及机体老化都有着密不可分的联系。有学者利用D-半乳糖衰老模型证明AGEs可以引起机体衰老(Song等，Mechanisms of Ageing and Development 1999,108 (3)239-251)。AGEs的病理作用比较复杂，不仅包括由于糖基化修饰直接导致蛋白质理化性质改变、脂质过氧化甚至基因突变所产生的病理变化(直接病理作用)，还包括AGEs通过其受体或其它结合蛋白的介导引起不同组织、细胞发生的一系列病理改变(间接病理作用)。大量的研究已证明，AGEs增加的形成和累积与下述疾病的发生相关白内障(Miyata 等，Kidney int. 1999,55 :389)，动脉粥样硬化(Kume 等，Am. J. Pathol. 1995,147 654 ；Stitt 等，Mol. Med. 1997,3 :617),阿尔兹海默氏病(munch 等，Biochem.Soc. Trans. 2003，31 (6) :1397 ;Luth 等，Cerebral Cortex 2005，15 (2) :211)，帕金森氏症(Webster 等，Neurotoxicity Res. 2005,172 :95)，炎症性疾病(Anderson 等，J.Clin. Invest. 1999,104 :103)，年龄相关的风湿病以及最重要的是糖尿病临床并发症(Brownlee, M. Ann. Rev. Med 1995,461 :223 ；Brinkmann 等，J. Biol Chem. 1998,273 18714)。血糖升高并持续的糖尿病患者中交联蛋白质水平也升高，这通过对涉及蛋白质的结构和功能的修饰而导致组织损伤。此外，AGEs与膜受体结合并刺激细胞应答。由于美拉德在上世纪初的发现，人们已相信葡萄糖是参与交联反应的糖。然而，更近些时候，人们已将注意力集中到a-二羰基化合物作为体内和体外的活性交联剂，例如丙酮醒(methyglyoxal, MG0)、乙二醒(glyoxal, GO)和 3_ 脱氧葡糖醒酮(3-deoxyglucosone,
3-DG)。人们相信MGO的主要来源是丙糖-磷酸二轻基丙酮(dihydroxyacetone phosphate)和甘油醒-3-磷酸(glyceraldehyde-3-phosphate)的非酶促去磷酸化,它们均为葡萄糖代谢产物。一些研究也证实了通过葡萄糖自身氧化而产生a-二羰基。人们相信a-二羰基可在酮胺转化期间形成，所述酮胺即所谓的Amadori产物，其为美拉德反应中的关键中间体。此酮胺自身通过Schiff碱加合物的转化而形成,所述Schiff碱在葡萄糖与胺的反应期间最先形成。此外，有报道细菌产生MG0。多不饱和脂肪酸的脂质过氧化也产生活性羰基化合物，例如MGO和GO以及那些特征性的脂质，比如丙二醛(MDA)和4-羟基壬烯醛。一般而言，这些高活性二羰基结合蛋白质的氨基、胍基和巯基并且不可逆地形成AGEs比如NE-(1-羧乙基)赖氨酸(CEL)、NE-(1-羧甲基)赖氨酸(CML)、来源于甲基乙二醛的氢咪唑酮Ns-(5-氢-5-甲基-4-咪唑酮-2-基)_鸟氨酸(MG-H1)、来源于乙二醛的氢咪唑酮(G-H1)、精氨喃唳(argpyrimidine)、来源于乙二醒的赖氨酸二聚体1，3-二(Ne-赖氨酰)咪唑盐(GOLD)、以及来源于甲基乙二醛的赖氨酸二聚体1，3-二(Ne-赖氨酰)-4-甲基咪唑盐(MOLD)。人们已努力地研究了这些二羰基化合物的体内作用机制，以理解有机体内美拉德反应的进程。在糖尿病对象中，发生AGEs形成和积累的增加，因此导致一系列糖尿病的长期并发症，比如肾病、视网膜病、神经病、溃疡以及微血管和大血管并发症(Bucala等，Diabetes Reviews 1995, 3 :258 ;Ulrich 等，Recent Prog. Horm. Res. 2001,56 1 ；Porta等，Diabetologia 2002,45 :1617 ；Lorenzi 等，Diabetologia 2001,44 :791 ；Ziegler 等，Int. Rev. Neurobiol. 2002, 50 :451 ；Thornallay, P. J. Int. Rev. Neurobiol. 2002, 50 :37 ；Chiarelli等,Diab. Nutr. Mrtab. 2000,13 :192)。更特别地，由AGEs引起的肾组织损伤导致肾功能的进行性损失(Makita Z. 等，N. Eng. J. Med. 1991，325 :836)。实际上，在糖尿病患者(I型和2型)中，丙酮醛的血浆尝试证实为正常对象的2至6倍(MclLellan等，Clin.Sci.1994,87 21)。氧化应激是与衰老和慢性疾病的当前标准相关的另一个因素，所述的慢性疾病如糖尿病、动脉粥样硬化和相关的血管疾病、类风湿性关节炎和尿毒症。氧化应激被定义为在抗氧化剂和氧化剂形成系统间的显著失衡。氧化应激的增加可对脂蛋白的修饰和转录、以及细胞的功能和代谢产生深远的影响。氧化应激可通过几种与氧自由基过度产生相关的机制产生，例如葡萄糖和糖化蛋白的自氧化以及抗氧化酶的糖基化。实际上，已报道在糖基化反应中MGO产生活性氧(ROS)(自由基)。因此，可以说氧化应激和AGEs形成不可分离地结合在一起。通常，乙二醛酶系统(乙二醛酶I和乙二醛酶II)和醛糖还原酶催化这些a -二羰基解毒成D-乳酸、乙醇酸和丙酮醇。然而，这种解毒代谢的功能紊乱导致机体中活性a -二羰基所形成的AGEs量增加。AGEs形成的抑制可延缓AGEs相关病症的病理生理学进程并改善衰老期间的生活质量。因此可设想在防止糖尿病并发症中对a-二羰基化合物的药理学清除是一种有价值的治疗策略。存在大量文献与这种事实相关抗交联之长期后果的早期药理干预阻止糖尿病晚期并发症的发展，即AGEs形成抑制剂不能治愈其背后的病理学过程，它们应该延缓由基础病症导致的并发症的发展。在专门开发的作为AGEs形成抑制剂的药物中，氨基胍(匹马吉定，aminoguanidine, AG)是研究最多的一个药物，AG是一种具有两个关键活性官能团的亲核化合物，所述两个关键活性官能团即亲核性肼官能团-NH2NH2和a - 二羰基导向的官能团-NH-C(=NH)NH2。这两种官能团结合在一起共同形成活性双官能团的丙酮醛、乙二醛和3-脱氧葡糖醛酮的清除剂(Brownlee等，Science 1986,232:1629)。尽管AG抗糖尿病并发症的有益效果已在糖尿病大鼠模型中被大量证实，但AG是一种公知的一氧化氮(NO)选择性抑制剂，由于安全性的关系，与通过AG防止糖尿病肾病进程相关的临床试验被放弃(Oturai 等，APMIS 1996,104 259 ； Monnier, V. M. Arch. Biochem. Biophys. 2003，419:1)。吡哆胺(吡啶酮)是另一种能防止糖尿病大鼠并发症的试剂，其比AG更有效且其能清除脂质过氧化产物和a _ 二羰基化合物(Metz等，Archives of Biochemistry andBiophysics 2003,419:41)。二甲双胍,一种广泛用于2型糖尿病控制的降糖药，也通过形成三氮杂輩酮而在体内和体外降低丙酮醒和乙二醒的水平(Beisswenger等，DiabetesMetab. 2003，29 :6895)。然而，与二甲双胍相比，AG被证明是一种好得多(450倍)的丙酮醒清除剂(Battah 等,Intern. Congress Series 2002,1245:355)。其它具有 AGEs 形成抑制活性的化合物包括 D-青霉胺(Wondrak Get 等，Biochem. Pharmacol. 2002,63 :361)、LR-90、亚甲基-双(4,4' -(2-氯苯基脲基苯氧基异丁酸))(methylene bis (-(2-chloropheny-lureidophenoxyisobytyric acid)))(Rahbar 等，Arch. Biochem. Biophys. 2003,419 63)、硫胺素(苯憐硫胺)(Stracke 等，J. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 2001,109 330)、肌肽(￠-丙氨酰-L-组氨酸)，一种广泛分布于哺乳动物中的天然二肽(Hipkiss.A.R.，Int. J. Biochem. Cell Biol. 1998，30 :863)、姜黄素(Sajithlal 等，G. Biochem.Pharmacol. 1998, 56 :1607),另一种从姜黄(Curcuma longa)中分离出的天然化合物，2，3二氨基吩嗪(NNC39-0028) (Soulis 等，Diabetologia 1999,42 :472)。考虑到 AGEs 对衰老期间生活质量的影响，需要开发能清除高活性a - 二羰基化合物如丙酮醛、乙二醛和3-脱氧葡糖醛酮并具有低细胞毒性和低致突变性的有效试剂。
发明内容
基于此，本发明的目的是提供一种香豆素在制备AGEs形成抑制剂中的应用。具体的技术方案如下具有式IA或IB结构的香豆素在制备AGEs形成抑制剂中的应用，
权利要求
1.具有式IA或IB结构的香豆素在制备AGEs形成抑制剂中的应用，
2.根据权利要求I所述的应用，其特征在于，R1^R2> R3> R4选自羟基、C1-C6烷氧基、氨基、苯基、芳基；R5选自羟基、氨基、C1-C6烷氨基或C1-C6烷酰氨基；R6选自羟基、氨基、C1-C6烷氨基或C1-C6烷酰氨基；R7、R8、R9、R10选自卤素取代基、硝基、苯基、芳基、氰基。
3.根据权利要求I所述的应用，其特征在于，所述具有式IA或IB结构的香豆素选自如下化合物 东莨菪内酯、伞形花内酯、羟甲香豆素、6，7-二羟基香豆素、7-氨基香豆素、7-甲氧基香豆素、4-甲基-7-氨基甲酸乙酯香豆素、4-甲基-7-氨基香豆素、6-甲氧基-7-烯丙氧基香豆素、6-甲氧基-7-溴丙氧基香豆素、6-甲氧基-7-乙酰氧基香豆素、6-甲氧基-7-苯甲酰氧基香豆素、4-甲基-6，7- 二甲氧基香豆素、4-苯基-7-羟基香豆素、4-对硝基苯基-7-羟基香豆素、4-甲基-7- 二乙氨基香豆素、4，6- 二甲基-7- 二乙氨基香豆素、补骨脂素、4，7- 二羟基-3-硝基香豆素、7-乙酰氨基香豆素、4-甲基-7-羟基-6-氯-3-苄基香豆素、7-氨基-4-三氟甲基香豆素、7-氨基-4-苯基香豆素、7-羟基-3-溴香豆素、3-对溴苯基-6，7- 二羟基香豆素、4-甲基-7-氨基甲酸氯甲酯香豆素、5，7- 二羟基香豆素、4-甲基-5，7- 二羟基香豆素、4-对硝基苯基-5，7- 二羟基香豆素、5，7- 二甲氧基香豆素、4-氯甲基_5，7- 二羟基香豆素、5-羟基-7-氨基香豆素、4-苯基-5，7- 二乙酰氧基香豆素、5-氨基-7-羟基香豆素、7-羟基-6-乙氨基香豆素、7-氨基-6-丙酰氨基香豆素、4-甲基-7-羟基-5-环己烷基香豆素、7-羟基-6-甲氧基-4-(吡啶-4-基)-香豆素、7-氨基-4-(四氢呋喃-3-基)_香豆素、7-羟基-6-烯丙基香豆素、7-氨基-5-乙炔基香豆素、7-羟基-5- P -萘基香豆素、7-羟基-6-甲氧基-4- ( 二氢化茚-5-基)-香豆素、7-羟基-5- (5，.6,7, 8-四氢喹啉-3-基)-香S 素、7-轻基-4-甲基-6-(2, 3- 二氢苯骈呋喃-5-基)-香豆素、7-羟基-4-甲基-6-(l，2，3，4-四氢_1，8 二氮萘_6_基)-香豆素、4-羟基香豆素、.4-羟基-6，7- 二甲氧基香豆素、4，7- 二羟基-6-甲氧基香豆素、4-乙酰氧基_6，7- 二甲氧基香豆素、4-苯甲酰氧基-6，7- 二甲氧基香豆素、4-羟基-7-甲氧基-5-苯基香豆素、4，5，7-三羟基香豆素、4-羟基-6，7- 二甲基香豆素、4-羟基-6-甲基香豆素、6-溴-4-羟基香豆素、6-氯-4-羟基香豆素、6，8- 二氯-4-羟基香豆素、6-氟-4-羟基香豆素、4，7- 二羟基香豆素、4-羟基-7-硝基香豆素、4-羟基-5-苯甲酰基香豆素、4-甲氧基香豆素、4-乙氧基-7-溴甲基香豆素、4-氨基香豆素、4-乙氨基香豆素、4-肼基香豆素、4-对氯苯氨基香豆素、4-氨基-7-羟基香豆素、6-氯-4-氨基香豆素、7-甲氧基-4-环丙基氨基香豆素、7- 二乙氨基-4-(哌嗪-I-基)-香豆素、4-羟基-7-氨基香豆素、4-羟基-6-乙氨基香豆素、4-羟基-6-丙酰氨基香豆素、4-氨基-6-甲氧基-5-环己烷基香豆素、4-羟基-6-甲氧基-7-(吡啶-4-基)-香豆素、4-氨基-5-(四氢呋喃-3-基)-香豆素、4-羟基-7-烯丙基香豆素、4-氨基-6-乙炔基香豆素、4-羟基-7- ^ -萘基香豆素、4-羟基-6-甲氧基-7- ( 二氢化茚-5-基)-香豆素、4-羟基-7- (5,6, 7，8-四氢喹啉_3_基)-香豆素、4-羟基-5-甲基-7- (2，3- 二氢苯骈呋喃-5-基)-香豆素、4-羟基-6-甲氧基-5- (1，2，3，4-四氢-1，8二氮萘-6-基)-香豆素、4-羟基-7-氰基香豆素。
4.一种预防和治疗AGEs形成和交联而导致的疾病的药物组合物，其特征在于，由权利要求1-3任一项所述具有式IA或IB结构的香豆素及药学上可接受的载体组成。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述疾病包括类风湿性关节炎、阿尔兹海默氏病、尿毒症、神经退行性疾病、动脉粥样硬化、糖尿病的微血管并发症、大血管并发症、糖尿病性视网膜病、由糖尿病性肾病引起的肾衰竭、微血管病变、大血管病变、白内障、与透析或阿尔兹海默氏病相关的淀粉样变性、帕金森氏病、牙龈炎、龋齿、口腔-牙齿病症、糖尿病性溃疡、慢性肾衰竭、慢性肾透析、炎性疾病、年龄相关的风湿性疾病、卟啉病、早期癌症。
6.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸或口服液。
7.权利要求1-3任一项所述的具有式IA或IB结构的香豆素在化妆品中的应用。
8.一种化妆品组合物，其特征在于，其活性成分为权利要求1-3任一项所述的具有式IA或IB结构的香豆素。
9.权利要求1-3任一项所述的具有式IA或IB结构的香豆素在制备预防食物中蛋白质变质化学剂中的应用。
10.一种预防食物中蛋白质变质的化学剂，其特征在于，其活性成分为权利要求1-3任一项所述的具有式IA或IB结构的香豆素。
全文摘要
本发明公开了一种具有式IA或IB结构的香豆素在制备AGEs形成抑制剂中的应用，该类化合物可用于治疗和预防AGEs形成和交联而导致的各种慢性病，也可以用于制备抑制AGEs形成和交联而具有表皮和乳头真皮的抗衰老和重塑活性，和/或抗体皱活性的化妆品，还可以用于制备预防食物中蛋白质变质的化学剂。
文档编号A61P3/10GK102846598SQ201210275878
公开日2013年1月2日 申请日期2012年8月3日 优先权日2012年8月3日
发明者郑兆广, 朱荃, 石兴华, 黄晓玲, 王汝上, 汤丹, 何宝, 程慧荃, 段婷婷, 顾斐, 钟俊玲, 朱家校, 吴安国, 黄艳霞, 冉凤 申请人:广州康臣药物研究有限公司