专利名称：一种高效端粒酶抑制剂及其在抗肿瘤药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种能高效抑制端粒酶活性的三核钼配合物(ZD028)，及其制备方法和作为抗肿瘤药物方面的应用。具体涉及能高效抑制端粒酶活性的三核钼配合物(ZD028)的制备方法及其可作为抗肿瘤药物的应用。
背景技术：
目前，恶性肿瘤是危害人类健康和生命的重大疾病，但抗肿瘤新药研发是不断更新，有中药，也有西药。长期大量的临床证明，抗肿瘤药物均存在毒副作用较大的通病。外科手术适用于某些局部性肿瘤早期和中期的治疗，但多数病人靠手术治疗是不能防止肿瘤的复发和远处转移的。放、化疗虽然有相当高的治愈率，但是常引起如骨髓抑制、免疫低下等毒副反应，使患者难以坚持治疗。化疗药物在治疗过程中出现的耐药性，已成为目前临床 治疗中的难题之一。正是由于这些原因，我们正要寻找抗肿瘤新药。以核酸为靶点的抗癌药物应该是最具发展前景的抗癌药物，因为此类药物可以从根本上抑制癌细胞的产生、发展和增值。G-四链体DNA作为有重要生物功能的特殊二级结构，以其为靶点的抗癌药物的设计具有合理性与优越性，主要由于此结构有以下特征1)，结构的特殊性区别于普遍存在的双链DNA，特殊的结构才能为有选择性的小分子化合物提供设计平台；2)，作用的特殊性有特殊的生物学功能，小分子化合物通过稳定、拆散或改变它的这种二级结构，可以达到特异性抑制癌细胞的目的；3)，存在于体内重要基因区域。随着分子生物学和结构生物学的发展，G-四链体的结构多样性和生物功能性得到不断阐明。因此，以各种类型的G-四链体为作用靶点的药物研究引起了人们广泛的兴趣和重视。配合物诱导形成G-四链体结构并有效稳定该结构，进而抑制端粒酶的活性，破坏癌细胞的端粒维持机制，加速癌细胞的衰老，进而导致癌细胞的死亡，同时由于端粒酶在正常细胞中是没有活性的，只有在癌细胞中才具有高的活性，因此这有助于找到显著的选择性对癌细胞增殖具有强的抑制作用的抗癌药物。由于金属配合物具有很多有机小分子难以比拟的优点，如丰富多样的配位结构及电子性能，更重要的是它们往往具有一些有趣的特性，例如光学、磁学、催化功能等等，这些为设计成为优秀的G-四链体稳定剂带来很大的潜力与可能性。目前报道的稳定G-四链体的金属配合物中金属离子的种类已越来越多，到现在为止以贵金属钼为中心构建的配合物来稳定G-四链体还不是很多。钼类配合物作为抗肿瘤药物的研究开始于二十世纪六十年代，目前使用于临床药物的几种钼配合物(顺钼、卡钼、奥沙利钼、奈达钼以及乐钼等等)都是以靶向双链结构的核酸为主。尽管以G-四链体为靶的选择性抗癌药物的研究也只有10多年，但已陆续开始有新的小分子化合物进入临床实验，不过这些化合物中还没有金属配合物。考虑到G-四链体的芳香平面结构特点，比较而言由钼离子配位构建的金属钼
(II)配合物具有其独特的优越性。例如本专利所涉及的三核钼配合物(ZD028)。桥联配体是一系列含氮的杂环，使配合物更容易和G-四链体发生π - π堆积作用，进而能高效的稳定此结构，进而提高端粒酶活性的抑制能力。本发明通过超分子自组装有机杂化三核钼配合物，简化其合成，降低生产成本，并通过引入特定的有机功能基团使其具有高的G-四链体靶向性、高的端粒酶活性抑制能力以及抗癌活性。
发明内容
本发明目的是设计出一种涉及能高效抑制端粒酶活性的三核钼配合物(ZD028)，及其制备方法和作为抗肿瘤药物方面的应用。本发明提供的抗癌药物，是利用超分子自组装而成的有机杂化三核钼配合物，结构式如下
权利要求
1.一种三核钼配合物，其特征在于结构式如下
2.根据权利要求I所述的三核钼配合物的制备方法，其特征在于反应式如下
3.根据权利要求2所述的该三核钼配合物的制备方法，其特征在于反应步骤如下 单齿钼配体脱氯将所述的单齿钼配体溶于水中，再加入硝酸银，在惰性气体保护下避光反应，离心后保留清夜； 三核钼配合物合成往上述脱氯后的清夜中加入所述的桥联配体，在惰性气体保护下避光反应，反应完毕后，加入无水乙醇洗涤，离心得到固体物质，即目标三核钼配合物。
4.根据权利要求3所述的三核钼配合物的合成方法，其特征在于所述的惰性气体为氮气。
5.根据权利要求3所述的三核钼配合物的合成方法，其特征在于所述的单齿钼配体脱氯步骤的避光反应条件为45度反应36小时。
6.根据权利要求3所述的三核钼配合物的合成方法，其特征在于所述的三核钼配合物合成步骤的避光反应条件为95度避光反应3天。
7.根据权利要求3所述的三核钼配合物的合成方法，其特征在于反应步骤如下 单齿钼配体脱氯将所述单齿钼配体溶于适量的水中再加入3倍摩尔量的硝酸银，在氮气保护下避光反应36小时，用低温离心机离心，弃去沉淀，保留清夜； 三核钼配合物合成往上述脱氯后的清夜中加入摩尔比为O. 3:1的所述的桥联配体，氮气的保护下，于95度避光反应3天，反应完毕后，加入无水乙醇，离心得到固体物质，即目标三核钼配合物。
8.根据权利要求I所述的三核钼配合物在作为端粒酶抑制剂方面的应用。
9.根据权利要求I所述的三核钼配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.根据权利要求I所述的三核钼配合物作为高效的端粒酶抑制剂在抗肿瘤治疗联合用药方面的应用。
全文摘要
本发明公开了一种涉及能高效抑制端粒酶活性的三核铂配合物(ZD028)，及其制备方法和作为抗肿瘤药物方面的应用。本发明配合物能特异性的抑制癌细胞的端粒酶活性，破坏癌细胞赖以永生的端粒维持机制，加速癌细胞的端粒缩短，诱导癌细胞的衰老，导致癌细胞的死亡，达到治疗恶性肿瘤的目的，且对正常细胞的毒性非常的低。常规抗肿瘤药物包括但不局限于阿霉素、顺铂、紫杉醇。与常规抗肿瘤药物相比，配合物(ZD028)由于对正常细胞的低毒性，降低了其对其他器官或系统的毒副作用。此外，由于该制备方法简单易行、成本较低、在一般化学实验室均可完成、且生产过程对环境无污染，因此该三核铂配合物(ZD028)可用作一种新型的潜在的抗肿瘤药物。
文档编号A61P35/00GK102898478SQ20121028203
公开日2013年1月30日 申请日期2012年8月9日 优先权日2012年8月9日
发明者毛宗万, 郑小辉, 钟毅芳, 黄华珍, 计亮年 申请人:中山大学