专利名称：扎考比利作为制备抗心室重构药物的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，主要涉及治疗心室重构的药物，具体为扎考比利作为制备抗心室重构药物的应用。
背景技术：
心室重构是指心室由心室于心肌损伤或负荷增加所产生的大小、形状、室壁厚度和组织结构等一系列变化，是病变修复和心室整体代偿及继发的病理生理反应过程。心室重构会损害心脏功能，并发症增多，而且死亡率亦明显增加，因此抗心室重构已成为当前心血管领域中最为重要的研究内容之一。高血压、心肌缺血和心肌梗死、药物中毒、心肌损伤等均可引起心室重构，发展到终末阶段，就会形成心衰。近年来，尽管在心衰的药物治疗上已取得很大的进展，但心衰病 人的死亡率仍然较高。因此揭示心室重构及心衰产生的分子机制，寻找有效的防治措施，是心血管领域研究的重要课题。心室重构的致病因素可分为两类I.机械因素高血压、主动脉瓣狭窄等引起的压力负荷过度；动一静脉瘘、慢性贫血、房间隔缺损等引起的容量负荷过度。2.体液因素去甲肾上腺素、血管紧张素II (AngII)、甲状腺素、固醇类物质、加压素、内皮素和多种生长因子如神经生长因子、内皮生长因子、血小板源性的生长因子、胰岛素样生长因子等。从细胞和分子水平看，心肌重构包括两种不同结构的改变(I)心肌细胞由于表型发生变化，正常细胞向胎儿型转化。这种心肌细胞耗能低，肌肉最大收缩速度和张力发展速度缓慢，不能满足长期高效率工作需要，最后导致心肌收缩功能下降。(2)非心肌细胞成分(细胞间质)由于间质细胞增生，胶原蛋白的含量、类型等发生改变，心肌硬度增加，舒张功能受损。目前的研究表明，中断重构进程能延缓或防止心功能继续恶化，提高存活率。目前所用抗心室重构药物的分类及作用机制I.中枢性降压药甲基多巴通过其代谢产物-甲基去甲肾上腺素作用于中枢α 2受体而产生扩血管和负性变时作用，降低总外周阻力而降压。研究表明，甲基多巴可以减退左心室肥厚(LVH)，可乐定在动物实验中对LVH没有减退作用，但高血压病人用药后在血压下降的同时，LVH也较用药前明显减退。2.肾上腺素能受体阻滞剂α -阻滞剂能逆转LVH，其减小LVH的发生率与钙拮抗剂、利尿剂和β -阻滞剂相似。β -阻滞剂减退LVH的作用可能是其降低动脉压、减小交感神经系统张力和降低血浆肾素活性等共同作用的结果。不管是选择性β I-阻滞剂阿替洛尔和美托洛尔，还是非选择性的噻吗洛尔，都具有逆转LVH的作用；具有内在拟交感活性的醋丁洛尔也同样能使LVH减退。
3.血管紧张素2 (AngII)受体据抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)阻断ACE或ATl受体能有效的阻止甚至逆转心肌细胞肥大和间质重塑。其机制除了降低血压，提高大动脉顺应性和减少后负荷外，还能通过抑制血管紧张素依赖的心肌蛋白的合成和血管紧张素介导的肾上腺素的分泌而减轻LVH，低于降压剂量的ATl受体拮抗剂洛沙坦就可以抑制心肌间质的纤维化。ACEI，如雷米普利、赖诺普利、卡托普利等均可以使严重的LVH减轻。4.钙拮抗剂用硫氮卓酮、维拉帕米和尼群地平短期治疗高血压病人都可以显著减轻LVH。钙拮抗剂的作用机制包括(I)改善舒张早期快速充盈功能，而基本上不影响等压舒张功能；
(2)降低后负荷；(3)LVH逆转后其收缩功能不影响，甚至还可以得到 改善；(4)维拉帕米和硫氮卓酮还可以减少室性心率失常。5.他汀类药物Patel等利用辛伐他汀干预人类肥厚性心肌病模型转基因家兔，12周后左心室质量平均减少37%、室间隔厚度减少21%、胶原容积分数减少44%。胰岛素抵抗可加重心室重构，他汀类药物可明显改善胰岛素抵抗，其改善心室重构的作用机制可能为①改善血管内皮功能，阻止结构改变；②降低血管紧张素转换酶的浓度和活性，减少AngII的生成调节AngII受体的表达；④抗氧化作用；⑤改善胰岛素抵抗。6.醛固酮拮抗剂近10年来的研究证明，心肌组织中，除存在AngII受体外.还有大量醛固酮受体。醛固酮通过其受体直接介导心肌重构(心肌细胞肥大、心肌细胞外基质胶原增加及纤维化)。RALES对心力衰竭患者应用小剂量安体舒通治疗后，观察其对左室重构的影响，发现治疗取得了有益的效果。7.内皮素受体拮抗剂内皮素I升高与左心室结构的改变可能与以下因素有关内皮素I可刺激心肌成纤维细胞I、III型胶原的增殖、合成，促进心肌胶原网络重构，在心肌纤维化和重塑中起重要作用内皮素I可诱导心肌细胞C-f0S基因表达，促进心肌细胞增生、肥大；内皮素I可激活局部肾素-血管紧张素-醛固酮系统，促进血小板源性的生长因子、转化生长因子等释放，间接促进心肌细胞增生，导致心肌肥厚。研究发现，内皮素受体阻滞剂可以阻止尿毒症大鼠心肌纤维化和心肌细胞问小动脉血管壁的增厚，从另一方面证实了内皮素I与左心室重构关系密切。内皮素受体拮抗剂可产生抗高血压和改善心室重构的作用。以往研究抗心室重构药物时，内向整流钾通道(Iki通道)是一个被忽视的靶点。Iki是心肌最主要的背景外向电流，参与静息电位(Resting membrane potential, RMP)的维持和心肌动作电位(Action potential, AP)3期终末的复极。其分子基础主要是内向整流钾通道基因Kir2. X亚家族。以往由于缺乏Iki通道特异性激动剂/阻断剂，极大限制了通道功能的研究。我们首次报道了一个Iki通道特异性激动剂-扎考比利(zacopride)，利用这一药理学工具药，我们尝试通过激动/上调Iki通道的表达，发挥抗心室重构、改善心功能的作用。氯喹是传统抗疟药，有文献报道O. 3 μ mol/L氯喹为大鼠心室肌细胞Iki通道相对特异性阻断剂(钳制电位为_60mV时，Iki通道被阻断51%左右)。
发明内容
胃动力促进剂扎考比利(Zacopride)，是国内外首个被发现的选择性心肌Iki通道激动剂，具有抗心室重构作用和制备治疗心室重构药物的新用途。实际上，本发明涉及扎考比利作为制备治疗心室重构药物的应用。
所述的药物为胶囊、微囊、脂质体、颗粒体、注射液、片剂和口服液。扎考比利(Zacopride)，胃动力促进剂，为呱啶苯酰胺衍生物，属5_HT3受体阻断药和5-HT4受体激动剂，目前用于促进胃动力和肠运转，也作为促进脑代谢循环药治疗老年痴呆症。我们的最新研究发现扎考比利还可作为抗心律失常药治疗某些触发性心律失常。我们发现扎考比利(Zacopride)为Iki通道选择性激动剂。这项结果提示扎考比利(Zacopride)可通过激动心室肌Iki通道,成为一种新的抗心室重构药物。本发明采用SD大鼠进行实验，通过测定扎考比利(Zacopride)对左甲状腺素钠致心肌肥大、异丙肾上腺素致心肌肥大，腹主动脉缩窄致压力负荷过重和冠状动脉左前降支结扎致心梗等四种心室重构模型的作用，并应用Iki通道相对特异性阻断剂氯喹逆转扎考比利的抗心室重构效应，证实了上述的启示。具体证实内容如下A. 5 50μ g/kg范围内，扎考比利(Zacopride)可剂量依赖性逆转大鼠心室重构，15μ g/kg为其最大效应剂量(P < O. 05)，抗心室重构的效应与公认的抗心室重构药卡托普利(Captoril)相似。15 μ g/kg扎考比利可有效拮抗左甲状腺素钠致心肌肥大、异丙肾上腺素致心肌肥大，腹主动脉缩窄致压力负荷过重和冠状动脉左前降支结扎致心梗等四种模型大鼠的心室重构。与正常大鼠相比，模型(心室重构)大鼠心脏体积增大，左心室肌细胞明显肥大；光镜下心肌细胞肥大，变性坏死；电镜示心肌组织肌原纤维增粗、迂曲、紊乱，肌节结构模糊，闰盘模糊、增宽，线粒体数量明显增多、不规则形状，呈空泡状改变，有的呈同心圆/髓鞘样改变；免疫组化染色显示心肌细胞凋亡增加；超声心动图示左室收缩期内径(LVIDs)、舒张期内径(LVIDd)、射血分数(EF)和左室短轴缩短率(FS)明显降低，室间隔厚度异常；血流动力学检测示大鼠左心室收缩压(LVSP)、左心室压力上升/下降最大速率(土dp/dtmax)均明显降低，而左心室舒张末压(LVDP)显著提高，提示心室肥厚和左心收缩功能降低。大鼠经扎考比利(15yg/kg)干预后心肌细胞损伤明显减轻，坏死和凋亡减少，形态接近正常，左室收缩期内径、舒张期内径、均较模型组明显降低，室间隔厚度接近正常，EF、FS显著升高，心功能恢复至正常或接近正常水平。B.氯喹为大鼠心室肌细胞Iki通道相对特异性阻断剂，低剂量氯喹(7. 5 μ g/kg)与扎考比利联合应用可明显抑制扎考比利的抗心室重构作用，提示扎考比利可能通过激动心肌Iki通道而发挥抗心室重构效应。本发明与现有技术相比，具有以下优点和效果I.扎考比利(Zacopride)作为目前首次发现的通过选择性激动Iki逆转心室重构并明显改善心功能的药物，可用于抗心室重构药物的研究。2.扎考比利(Zacopride)作为治疗心室重构的药物，其效果与卡托普利相似，作用稳定，安全范围大，无明显副作用。
图I.左甲状腺素模型大鼠典型超声心动图；图I中，A :正常对照组；B :模型组；C 扎考比利干预组；D :扎考比利+氯喹组；图2.心梗模型大鼠典型超声心动图；图2中，A :伪手术组；B :心梗组；C ;扎考比利干预组；D ;卡托普利组；图3.异丙肾上腺素模型各实验组大鼠典型心脏形态观察；图3中，A :正常大鼠；B :异丙肾上腺素模型大鼠；C :扎考比利干预大鼠；图4.左甲状腺素 模型各实验组大鼠左心室肌细胞形态观察；图4中，A :正常大鼠；B :左甲状腺素模型大鼠；C :扎考比利干预大鼠；图5.心梗模型大鼠左心室肌超微结构；图5中，A :伪手术组；B :心梗组；C ;扎考比利干预组；D ;卡托普利干预组；图6.心梗模型各组大鼠病理学HE染色结果；图6中，A :伪手术组；B :心梗组；C ；扎考比利干预组；D ;卡托普利干预组；图7.心梗模型各组大鼠caspase-3表达的比较；图7中，A :伪手术组；B :心梗组；C ;扎考比利干预组；D ;卡托普利干预组；
具体实施例方式下面用扎考比利(Zacopride)对左甲状腺素钠致心肌肥大、异丙肾上腺素致心肌肥大，腹主动脉缩窄致压力负荷过重和冠状动脉左前降支结扎致心梗等四种心室重构模型的作用，说明其在制药领域的新用途。I材料与方法I. I实验动物健康SD大鼠，雄性，体重200 250g，购自山西医科大学实验动物中心。I. 2药品与试剂盐酸扎考比利(Zacopride hydrochloride)购自T0CRIS。优甲乐(左甲状腺素钠，L-thyroxine, L-Thy,规格为50 μ g/片)德国默克公司生产。氯喹、卡托普利(Captoril)购自美国sigma公司。胶原酶P购自德国Bochringer Mannhein公司，牛磺酸(taurine)L-谷氨酸(L-glutamicacid) >HEPES (N-2-hudroxyethylpiperazIne-Nj -2-ethane-sulfonic acide)购自美国sigma公司，其余均为国内生产分析纯产品。I. 3主要仪器I. 3. IGE Vivid 7Pro彩色超声诊断仪，IOS探头，探头频率8. 0MHz，配备二维应变成像软件，Echo PAC工作站I. 3. 201ympus FV 1000激光共聚焦显微镜I. 3. 3RM6240多道生理信号采集处理系统(成都仪器厂)I. 3. 4HX-200动物呼吸机(成都泰盟科技有限公司)I. 4试剂配制I. 4. I将优甲乐片剂研磨后用生理盐水配制成lmg/ml的混悬液，使用时按Img/kg/d取用。1.4. 2扎考比利(Zacopride)原液用去离子水溶解扎考比利浓度为lmmol/L,使
用时按需要稀释。
I. 4. 3氯喹(Chroxine)原液用去离子水溶解氯喹浓度为lmmol/L，使用时按需要稀释。I. 4. 4卡托普利(Captoril):用自来水溶解卡托普利，每天新鲜配制，使用时按100mg/kg/d 取用。I. 4. 5 台氏液(mmol/L) =NaCl 140，KCl 5. 4，NaH2P04 O. 33，HEPES 5. O, glucose10, MgC12 I. 0, CaC12 I. 8，用 NaOH 调节 PH 至 7. 38。I. 4. 6 酶液(mmol/L) NaCl 125，KCl 5. 4，CaC1275, MgCl2 I. 0，NaH2P04 0. 33，4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazine-ethanesulfonic acid (HEPES)10, glucose 10,taurine 20, Collagenase P(Boehringe Mannheim, Germary)胶原酶 P 0. I 0. 3mg/ml (3. 5 5mg)。I. 4. 7KB 液(mmol/L) K0H 85，L-谷氨酸 50，KCl 30, taurine 20, KH2P04 30，MgC121. 0，HEPES 10，葡萄糖 10，EGTA 0. 5，用 KOH 调节 PH 至 7· 4。 2实验方法2. I扎考比利(Zacopride)对左甲状腺素钠致心室重构模型的影响2. I. I实验分组健康SD大鼠随机分为组，即正常对照组、左甲状腺素模型组、扎考比利5 μ g/kg、15 μ g/kg,50 μ g/kg干预组、扎考比利15 μ g/kg+氯喹(7. 5 μ g/kg)组和卡托普利阳性对照组。2. I. 2实验方法SD大鼠称重。除正常对照组外，其余各组动物均以混悬的优甲乐(lmg/kg/d)灌胃，正常对照组以等量的蒸馏水灌胃。扎考比利不同剂量组分别腹腔注射5μ g/kg、15y g/kg>50 μ g/kg扎考比利，扎考比利+氯喹组同时腹腔注射15 μ g/kg扎考比利和7. 5 μ g/kg氯喹，卡托普利阳性对照组按100mg/kg/d饮水给与卡托普利。连续10天。所有大鼠均饲以常规固体饲料和自来水，于停药24h禁食过夜，然后观察相应指标。2. 2扎考比利(Zacopride)对异丙肾上腺素致心室重构模型的影响2. 2. I实验分组8周龄大小的健康SD大鼠随机分为5组，即正常对照组、异丙肾上腺素模型组、扎考比利(Zacopride) 15 μ g/kg干预组、扎考比利(15 μ g/kg) +氯喹(7. 5 μ g/kg)干预组和卡托普利阳性对照组。2. 2. 2实验方法SD大鼠称重。除正常对照组外，其余各组动物均腹腔注射异丙肾上腺素(3mg/kg/d)，正常对照组腹腔注射等量的生理盐水。扎考比利干预组腹腔注射15 μ g/kg,扎考比利+氯喹组同时腹腔注射15 μ g/kg扎考比利和7. 5 μ g/kg氯喹，卡托普利阳性对照组按IOOmg/kg/d饮水给与卡托普利。连续10天。所有大鼠均饲以常规固体饲料和自来水，于停药24h禁食过夜，然后观察相应指标。2. 3Zacopride对腹主动脉缩窄大鼠心室重构的影响2. 3. I实验分组①伪手术组每天腹腔内注射2ml生理盐水模型组每天腹腔内注射2ml生理盐水；③扎考比利干预组每天腹腔注射扎考比利(15 μ g/kg) 卡托普利阳性对照组卡托普利溶入饮水中(100mg/kg/d)，自由饮水。2. 3. 2实验方法取健康雄性SD大鼠80只，体重220 250g。随机选取20只大鼠为伪手术组(sham组)，其余60只制作腹主动脉缩窄模型。备皮后大鼠用10%水合氯醛3ml/kg腹腔麻醉。剑突下腹正中切口，分层打开腹腔，在肾动脉分支以上钝性游离腹主动脉，将7号注射器针头平行置于腹主动脉上，用4号手术丝线将腹主动脉和针头一同结扎，然后缓慢将针头撤出，关腹，分层缝合。使大鼠腹主动脉直径缩窄为O. 7mm。假手术组开腹后将手术丝线穿过腹主动脉，但不结扎腹主动脉。60只腹主动脉缩窄大鼠随机分为模型组，扎考比利干预组和卡托普利阳性对照组(η = 20)。术后三天常规应用青霉素预防感染。各组大鼠在术后第3天开始给药，连续给药8周。8周后检测相应指标。2. 4扎考比利(Zacopride)对心肌梗死后大鼠心室重构模型的影响2. 4. I实验动物及分组 取健康雄性SD大鼠80只，体重220 250g。随机选取20只大鼠为伪手术组(sham组)，其余60只制作心肌梗死模型。60只心肌梗死大鼠再随机分为心肌梗死组(MI)，扎考比利干预组和卡托普利阳性对照组(各组η = 20)。2. 4. 2实验方法备皮后大鼠用10%水合氯醛3ml/kg腹腔麻醉。麻醉后气管切开插管接人工动物呼吸机作机械通气，频率60次/min，潮气量8ml，呼吸比2 I。接心电图机，先记录各组动物正常心电图，左胸常规消毒后，于左第4肋间开胸暴露心脏，在左心耳和肺动脉圆锥的交界和心尖连线上，穿6-0手术线结扎冠状动脉左前降支，立即见心尖发白，心电图显示ST段抬高，为造模成功，并负压关闭胸腔，逐层缝合肌肉皮肤。假手术组只开胸，暴露心脏穿线但不结扎冠状动脉。术后三天常规应用青霉素预防感染。各组大鼠在术后第3天开始给药，连续给药8周。①伪手术组每天腹腔内注射2ml生理盐水。②心肌梗死组结扎冠状动脉左前降支(LAD)，每天腹腔内注射2ml生理盐水。③扎考比利干预组每天腹腔注射扎考比利(15yg/kg/d)。④卡托普利阳性对照组每天腹腔内注射2ml生理盐水，卡托普利溶入饮水中(100mg/kg/d)。各组大鼠于术后8周进行相应指标的检测。2. 5实验观察指标2. 5. I 超声心动图(ultrasound cardiograph, UCG)检查I.大鼠称重，10%水合氯醛(0. 3ml/100g)经腹腔注射麻醉。将麻醉好的大鼠仰卧位置于鼠板上，用棉绳固定四肢及头部，胸部备毛。2.用GE Vivid 7Pro超声仪上配备的IOs探头并配备啮齿动物模式对大鼠心脏进行扫查，探查角度和深度尽量小以提高帧频率，一般为15° -30°，深度为2-3cm，帧频> 250/Sec，最高帧频可达400/Sec。在左心长轴切面上测量并记录大鼠心脏的左室内径(LV)、室间隔厚度(IVS)，通过M型超声获得左室射血分数(EF)和左室短轴缩短率(FS)，所有数据均测量3次取其平均值。为了减小大鼠个体大小差异造成的误差，左甲状腺素模型大鼠采用体表面积指数进行比较，其中LV指数=LV/体表面积，IVS指数=IVS/体表面积。大鼠体表面积计算公式体表面积((m2) = 0. 09X [体质量(kg)]2/3。2. 5. 2血流动力学检测
建模八周后，称大鼠体重，10%水合氯醛3ml/kg腹腔麻醉。麻醉后固定于手术台上。纵形切开颈部皮肤I. 5 2cm，分离出右侧颈总动脉。结扎远离心端的颈总动脉，用动脉夹夹住近心端的颈总动脉。使颈总动脉充盈，将动脉剪一小口，插入Imm聚乙烯导管，导管内预先充满肝素盐水。利用RM6240B生物机能实验系统测量大鼠的左心室收缩压(LVSP)、左心室舒张末压(LVEDP)、左心室压力上升/下降最大速率(土dp/dtmax)。检查完毕后实验大鼠颈动脉采血备用，迅速开胸取出心脏，称取全心重量及左心室重量。取左室部分心肌组织浸入10%甲醛溶液中，其余组织_70°C冰箱冻存备用。2. 5. 3心肌肥厚指数的测定停药24h后称重(BW)。打开胸腔，快速取出心脏置于4°C预冷的生理盐水，由主动脉逆行冲洗心脏血液后，用双层滤纸吸干水分，电子天平准确称量全心湿质量(HW)，去除心房及瓣膜组织，沿室间隔剪开左心室(包括室间隔)和右心室，去除大血管及心包组织，称量左心室(包括室间隔)质量(LVW)，最后计算全心质量/体质量(HW/BW，mg/g)比，左心室质量/体质量(LVW/BW，mg/g)比，分别记为全心肥厚指数，左心室肥厚指数。 2. 5. 4分离单个左心室肌细胞并测量细胞表面积 造模成功10天后，各实验组动物分别取3只，在术前15分钟腹腔静脉注射肝素(1000U/kg),戍巴比妥钠(65mg/kg, ip)麻醉后颈动脉放血,迅速开胸取出心脏,置于4°C用100%氧气饱和的无钙台氏液中修剪，然后将心脏悬挂在Langendorff灌流装置上经主动脉逆行灌流。先用无钙台氏液灌流8-10分钟，再用酶液循环灌流15 20分钟。灌流过程中保持37°C恒温，灌流压70cmH20，并持续通以100%氧气。待心室肌组织变大、变软后选取左心室，置于KB液中剪碎，轻轻吹打得到分散的左心室肌细胞，经150 μ m孔径的滤网过滤后保存于KB液中，室温放置2小时后用含钙台式液梯度复钙，共聚焦显微镜进行形态观测。每个心脏随机选取100个心室肌细胞测量长、宽，并计算面积，取其平均值作为该动物个体相应指标的数值。2. 5. 5心脏组织病理学检查心梗模型大鼠，取梗死周围心肌组织，切成Imm3大小在I分钟内置于2. 5%戊二醛内固定，透射电镜观察。其余大鼠取部分左心室组织置于10%福尔马林中固定，做石蜡包埋切片，做HE染色和免疫组织化学测定凋亡蛋白酶(caspase)-3的表达。2. 6数据处理数据以均数土标准差(Mean土SD)表示，采用SPSS15. O统计软件进行单因素方差分析，P < O. 05为具有显著性差异。3实验结果3. I常规超声心动图结果3. I. I左甲状腺素模型与正常对照组相比，左甲状腺素模型组大鼠左室收缩期内径(LVIDs)、舒张期内径(LVIDd)、室间隔厚度(IVS)均显著增加(P < O. 01)，射血分数(EF)和左室短轴缩短率(FS)明显降低，提示心室肥厚和左心功能降低。大鼠经扎考比利(15yg/kg)预防性给药后左室收缩期内径、舒张期内径、室间隔厚度均较模型组明显降低(P < O. 01)，EF、FS显著升高(P
<O. 01)，心功能恢复至正常或接近正常水平。应用低剂量氯喹(7. 5 μ g/kg, Iki通道相对特异性阻断剂)阻断扎考比利对Iki通道的激动效应，则可明显抑制扎考比利的抗心室重构作用，提示扎考比利可能通过激动心肌Iki通道而发挥抗心室重构效应。结果见表1，图I。表I.左甲状腺素模型大鼠超声心动图指标变化(均数土标准差)
权利要求
1.扎考比利(Zacopride)作为制备治疗心室重构药物的应用。
2.根据权利要求I所述的扎考比利作为制备治疗心室重构药物的应用，其特征是所述的药物为胶囊、微囊、脂质体、颗粒体、注射液、片剂和口服液。
全文摘要
本发明涉及医药领域，特别涉及治疗心室重构的药物，具体为扎考比利作为制备治疗心室重构药物的应用。为解决发现新型抗心室重构药物及证明特异性激动IK1通道可以抗心室重构的问题。本发明与现有技术相比，具有以下优点和效果扎考比利(Zacopride)可用于新型抗心室重构药物的研究，并且是目前首次发现的通过选择性激动IK1通道发挥抗心室重构药物。扎考比利(Zacopride)作为治疗心室重构的药物，其效果与卡托普利相似，作用稳定，安全范围大。
文档编号A61P9/00GK102813650SQ20121031294
公开日2012年12月12日 申请日期2012年8月23日 优先权日2012年8月23日
发明者刘清华, 刘成芳, 张莉, 许言午, 杨彩红, 吴博威, 许瑞龄 申请人:山西医科大学