专利名称：用于治疗糖尿病的二肽基肽酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及给予化合物的方法以及基于该给药的治疗方法，所述化合物用于抑制二肽基肽酶IV。
背景技术：
二肽基肽酶IV(IUBMB酶命名法EC. 3.4. 14.5)是一种II型膜蛋白，其在文献中以各种各样的名称被提到，包括DPP4、DP4、DAP-IV、FAP β、腺苷脱氨酶络合蛋白2、腺苷脱氨酶结合蛋白(ADAbp)、二肽基氨肽酶IV ;Xaa-PiO-二肽基-氨肽酶；Gly-Pix)萘基酰胺酶；脯氨酰(postpiOline) 二肽基氨肽酶IV ;淋巴细胞抗原⑶26 ;糖蛋白GPllO ;二肽基肽酶IV ；甘氨酰脯氨酸氨肽酶；甘氨酰脯氨酸氨肽酶;X-脯氨酰二肽基氨肽酶;pep X ;白细胞抗原CD26 ;甘氨酰脯氨酰二肽基氨肽酶；二肽基-肽水解酶；甘氨酰脯氨酰氨肽酶；二肽基-氨肽酶IV ；DPP IV/⑶26 ;氨基酰基-脯氨酰二肽基氨肽酶；T细胞激发分子Tpl03 ;X_PDAP。本文中将二肽基肽酶IV称为“DPP-IV”。DPP-IV是一种非经典的丝氨酸氨基二肽酶，其从多肽和蛋白质的氨基末端(N-末端)除去Xaa-Pro 二肽。对某些天然存在的肽，也报道了 X-甘氨酸或X-丝氨酸型二肽的DPP-IV依赖性缓释。DPP-IV组成型表达在多种不同组织(肠、肝、肺、肾和胎盘)的上皮和内皮细胞上，并且也在体液中被发现。DPP-IV还表达在循环T-淋巴细胞上，且已显示其与细胞表面抗原CD-26同义。DPP-IV是造成某些内源性肽(GLP-1 (7-36)，胰高血糖素)在体内代谢裂解的原因，且已证明在体外对许多其它肽(CHRH、NPY、GLP-2、VIP)有蛋白水解活性。GLP-I (7-36)是一种由胰高血糖素原在小肠内翻译后加工处理产生的29个氨基酸的肽。GLP-I (7-36)在体内具有多种作用，包括刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、促进饱胀感以及减缓胃排空。基于其生理学特征，认为GLP-I (7-36)的作用有益于预防和治疗II型糖尿病并且潜在地有益于预防和治疗肥胖症。例如，已发现对糖尿病患者外源给予GLP-I (7-36)(连续输注)在该患者群体中是有效的。令人遗憾的是，GLP-I (7-36)在体内迅速降解，显示出很短的体内半衰期(t1/2=l. 5分钟)。基于遗传繁殖的DPP-IV敲除小鼠的研究和用选择性DPP-IV抑制剂进行的体内/体外研究，已显示DPP-IV是GLP-I (7-36)在体内的主要降解酶。GLP-1 (7-36)通过DPP-IV高效地降解为GLP-I (9-36)，推测GLP-I (9-36)充当GLP-I (7-36)的生理拮抗剂。因此，认为体内抑制DPP-IV对于提高GLP-I (7-36)的内源水平和减少其拮抗剂GLP-I (9-36)的形成是有用的。因此，认为DPP-IV抑制剂是用于预防由DPP-IV介导的病症(condition)，特别是糖尿病，更特别是2型糖尿病、糖尿病血脂异常、葡萄糖耐量降低(IGT)状况、空腹血糖受损(IFG)状况、代谢性酸中毒、酮病、食欲调节和肥胖、延缓该病症的进展和/或治疗该病症的有用药剂。已显示几种化合物抑制DPP-IV。但是，仍然存在对新的DPP-IV抑制剂和给予这类抑制剂用于治疗疾病的方法的需求。
发明内容
发明概述 提供一种方法，它包括对患者给予日剂量为5毫克/天至250毫克/天的化合物I，任选10毫克至200毫克的化合物I，任选10毫克至150毫克的化合物I，以及任选10毫克至100毫克的化合物I。在一种变化方案中，给予日剂量为10毫克、12. 5毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克或100毫克的化合物I。在一种变化方案中，每天给药I次，并且可以任选以单剂量每天给药I次。任选地，每天给药I次，持续至少30天的期间并且任选持续至少60天的期间。在一种变化方案中，每天I次在早晨给药，并且任选每天I次在早晨所述患者当天第一餐之前给药。给药可通过多种给药途径进行，该途径包括但不限于选自下列的途径口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、脂质体、经吸入、阴道、眼内、经局部给药、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内。在一种特定变化方案中，给药通过口服进行。化合物I可被用于治疗一定范围的疾病。在一种变化方案中，给予化合物I以治疗患者的I型或II型糖尿病状态。在另一种变化方案中，给予化合物I以治疗前驱糖尿病患者。还在另一种变化方案中，给予化合物I以治疗炎性肠病、局限性回肠炎(Crohn病)、化疗诱发的肠炎、口腔黏膜炎或者短肠综合征。在另一种变化方案中，给予化合物I以治疗患有由DPP-IV介导的病症的患者，该病症例如糖尿病，更特别是II型糖尿病；糖尿病血脂异常；葡萄糖耐量降低(IGT);空腹血浆葡萄糖降低(IFG);代谢性酸中毒；酮病；食欲调节；肥胖；糖尿病相关的并发症包括糖尿病神经病、糖尿病视网膜病和肾病；高脂血症包括高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL血症和饭后高脂血症；动脉硬化；高血压；心肌梗塞、心绞痛、脑梗塞、脑卒中和代谢综合征。还提供一种与除化合物I以外的一种或多种抗糖尿病化合物联合给予化合物I的方法。在一种变化方案中，进行这样的组合治疗方法，其中给予患者日剂量为5毫克/天至250毫克/天的化合物I，任选10毫克至200毫克的化合物I，任选10毫克至150毫克的化合物I，以及任选10毫克至100毫克的化合物I。在一种变化方案中，与除化合物I以外的一种或多种抗糖尿病化合物联合给予患者日剂量为10毫克、12. 5毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克或100毫克的化合物I。应注意的是，这里提供了特定抗糖尿病化合物的几个不同的剂量范围。打算本发明的范围包括药物组合，该药物组合覆盖与其它抗糖尿病化合物的这里描述的任何剂量范围组合的化合物I的任何公开的范围。化合物I与除化合物I以外的一种或多种抗糖尿病化合物的组合提供了优异的效果，例如I)化合物I和/或抗糖尿病化合物治疗作用的增强；2)对化合物I和/或抗糖尿病化合物副作用的减少；以及3)化合物I和/或抗糖尿病化合物剂量的减少。与化合物I联合给药的一种或多种抗糖尿病化合物可以任选地选自胰岛素信号传导途径调节剂、影响肝葡萄糖产生调节异常的化合物、胰岛素敏感性增强剂和胰岛素分泌促进剂。与化合物I联合给药的一种或多种抗糖尿病化合物还可以任选地选自蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂、谷氨酰胺-果糖-6-磷酸转酰胺酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、果糖-1，6- 二磷酸酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂、烯醇丙酮酸磷酸羧激酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂、α -葡萄糖苷酶抑制剂、胃排空抑制剂、葡萄糖激酶活化剂、GLP-I受体激动剂、GLP-2受体激动剂、UCP调节剂、RXR调节剂、GSK-3抑制剂、PPAR调节剂、二甲双胍、胰岛素和α 2-肾上腺素能拮抗剂。与化合物I联合给药的一种或多种抗糖尿病化合物还可以任选地选自GSK-3抑制剂、类视黄醇X受体激动剂、β -3AR激动剂、UCP调节剂、抗糖尿病噻唑烷二酮类、非格列酮型PPAR Y激动剂、PPAR Y /PPAR α双重激动剂、含钒的抗糖尿病化合物和双胍类。与化合物I联合给药的一种或多种抗糖尿病化合物还可以任选地是噻唑烷二酮类，其选自⑶-((3，4-二氢-2-(苯基-甲基)-2Η-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2，4- 二酮、5-{[4-(3-(5_甲基-2-苯基-4- 恶唑基)_1_氧代-丙基)_苯基]_甲基}_噻唑烷_2，4-二酮、5-{[4-(1-甲基-环己基)甲氧基)-苯基]甲基]-噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(2-(1_吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4- η霉唑基)-乙氧基)]苄基}-噻唑烷-2，4- 二酮、5- (2-萘磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮、双{4-[(2，4_ 二氧代-5-噻唑烷基)-甲基]苯基}甲烷、5-{4-[2-(5_甲基-2-苯基-4- P恶唑基)-2-羟基乙氧基]-苄基}-噻唑烷-2，4- 二酮、5-[4- (I-苯基-I-环丙烷羰基氨基)-苄基]-噻唑烷_2，4- 二酮、5- {[4- (2- (2，3- 二氢吲哚-I-基)乙氧基)苯基甲基)-噻唑烷-2，4- 二酮、5-[3-(4-氯-苯基])-2-丙炔基]-5-苯磺酰基)噻唑烷_2，4-二酮、5-[3-(4_氯苯基])-2-丙炔基]-5-(4-氟苯基-磺酰基)噻唑烷_2，4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]_甲基} _噻唑烷_2，4-二酮、5- {[4- ((3，4- 二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃_2_基)甲氧基)-苯基]-甲基)-噻唑烷_2，4- 二酮、5- [6- (2-氟-苄氧基)-萘-2-基甲基]-噻唑烷-2，4- 二酮、5-([2-(2_萘基)-苯并-恶唑-5-基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮和5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)苯甲酰胺，包括他们的任何药学上可接受的盐。在一种变化方案中，与化合物I联合给药的一种或多种抗糖尿病化合物包括二甲双胍。在一种特定的变化方案中，该组合中的二甲双胍包括它的一种或多种药学上可接受的盐。在另一特定的变化方案中，该组合中的二甲双胍包括二甲双胍盐酸盐。在还一种特定的变化方案中，该组合中的二甲双胍以125至2550毫克的日剂量给药。在还另一种变化方案中，该组合中的二甲双胍以250至2550毫克的日剂量给药。在另一种变化方案中，与化合物I联合给药的一种或多种抗糖尿病化合物包括一种或多种磺酰脲衍生物。
与化合物I联合给药的一种或多种抗糖尿病化合物还可以任选地选自格列派特、格列本脲、格列本脲、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、氨磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺环己脲、格列美脲和格列齐特，包括它们的任何药学上可接受的盐。在一种变化方案中，与化合物I联合给药的一种或多种抗糖尿病化合物包括格列美脲。与化合物I联合给药的一种或多种抗糖尿病化合物还可以任选地选自肠降血糖素激素或其模拟物、β细胞咪唑啉受体拮抗剂和短效胰岛素促泌素。在另一种变化方案中，与化合物I联合给药的一种或多种抗糖尿病化合物包括胰岛素。与化合物I联合给药的一种或多种抗糖尿病化合物还可以任选地是一种或多种GLP-I激动剂，包括例如艾塞那肽。与化合物I联合给药的一种或多种抗糖尿病化合物还可以任选地是一种或多种GLP-2激动剂，包括例如人重组GLP-2。与化合物I联合给药的一种或多种抗糖尿病化合物还可以任选地是一种或多种抗糖尿病的D-苯丙氨酸衍生物。与化合物I联合给药的一种或多种抗糖尿病化合物还可以任选地选自瑞格列奈、米格列奈和那格列奈，包括它们的任何药学上可接受的盐。在一种变化方案中，与化合物I联合给药的一种或多种抗糖尿病化合物包括米格列奈钙盐水合物。与化合物I联合给药的一种或多种抗糖尿病化合物还可以任选地是一种或多种α-葡糖苷酶抑制剂。与化合物I联合给药的一种或多种抗糖尿病化合物还可以任选地选自阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇，包括它们的任何药学上可接受的盐。在一种变化方案中，与化合物I联合给药的一种或多种抗糖尿病化合物包括伏格列波糖。在另一种变化方案中，该组合中的伏格列波糖以O. I至I毫克的日剂量给药。与化合物I联合给药的一种或多种抗糖尿病化合物还可以任选地是罗格列酮，包括它的任何药学上可接受的盐。在一种变化方案中，该组合中的罗格列酮包括罗格列酮马来酸盐。与化合物I联合给药的一种或多种抗糖尿病化合物还可以任选地是替格列扎、莫格列扎或那格列扎，包括它们的任何药学上可接受的盐。与化合物I联合给药的一种或多种抗糖尿病化合物还可以任选地是吡格列酮，包括其任何药学上可接受的盐。在一种变化方案中，该组合中的吡格列酮包括吡格列酮盐酸盐。在另一种变化方案中，该组合中的吡格列酮以7.5至60毫克的日剂量给药。在还一种变化方案中，该组合中的吡格列酮以15至45毫克的日剂量给药。与化合物I联合给药的一种或多种抗糖尿病化合物还可以任选地包括二甲双胍和吡格列酮。在一种变化方案中，该组合中的吡格列酮包括它的一种或多种药学上可接受的盐。在另一种变化方案中，该组合中的吡格列酮包括吡格列酮盐酸盐。在还另一种变化方案中，该组合中的吡格列酮以7. 5至60毫克的日剂量给药。在还另一种变化方案中，该组合中的吡格列酮以15至45毫克的日剂量给药。在每个上述变化方案的另一种变化方案中，该组合中的二甲双胍包括其一种或多种药学上可接受的盐。在一种特定的变化方案中，该组合中的二甲双胍包括二甲双胍盐酸盐。在另一特定的变化方案中，该组合中的二甲双胍以125至2550毫克的日剂量给药。在还另一种变化方案中，该组合中的二甲双胍以250至2550毫克的日剂量给药。关于上述每一个实施方案及其变化方案，化合物I可以游离碱或它的药学上可接受的盐形式给药。在特定的变化方案中，化合物I以化合物I的苯甲酸盐或甲苯磺酸盐或盐酸盐形式给药。也提供药物组合物。在一种实施方案中，提供一种被配制成单剂量形式的药物组合物，其中该单剂量形式含有5毫克/天至250毫克/天的化合物I，任选10毫克至200毫克的化合物I，任选10毫克至150毫克的化合物I，以及任选10毫克至100毫克的化合物I。在特定的变化方案中，该药物组合物包含10毫克、12. 5毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克或100毫克的化合物I。在另一种实施方案中，提供单剂量形式的药物组合物，该药物组合物包含化合物I和除化合物I以外的一种或多种抗糖尿病化合物。任选地，化合物I在该单剂量形式中存在的剂量为5毫克/天至250毫克/天的化合物I，任选10毫克至200毫克的化合物I，任选10毫克至150毫克的化合物I，以及任选10毫克至100毫克的化合物I。在特定的变化方案中，该药物组合物含有10毫克、12. 5毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克或100毫克的化合物I。化合物I与除化合物I以外的一种或多种抗糖尿病化合物的组合提供优异的效果，例如I)化合物I和/或抗糖尿病化合物治疗作用的增强；2)对化合物I和/或抗糖尿病化合物副作用的减少；以及3)化合物I和/或抗糖尿病化合物剂量的减少。根据上面的实施方案，包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物可以任选地选自胰岛素信号传导途径调节剂、影响肝葡萄糖产生调节异常的化合物、胰岛素敏感性增强剂和胰岛素分泌促进剂。同样根据上面的实施方案，包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物可以任选地选自蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂、谷氨酰胺-果糖-6-磷酸转酰胺酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、果糖-1，6- 二磷酸酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂、烯醇丙酮酸磷酸羧激酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂、α -葡萄糖苷酶抑制剂、胃排空抑制剂、葡萄糖激酶活化剂、GLP-I受体激动剂、GLP-2受体激动剂、UCP调节剂、RXR调节剂、GSK-3抑制剂、PPAR调节剂、二甲双胍、胰岛素和α 2-肾上腺素能拮抗剂。同样根据上面的实施方案，包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物可以任选地选自GSK-3抑制剂、类视黄醇X受体激动剂、β -3AR激动剂、UCP调节剂、抗糖尿病噻唑烷二酮类、非格列酮型PPAR Y激动剂、PPAR Y/PPARa双重激动剂、含钒的抗糖尿病化合物和双胍类。同样根据上面的实施方案，包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物可以任选地是噻唑烷二酮类，其选自(S)-((3，4- 二氢-2-(苯基-甲基)-2Η-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷_2，4-二酮、5- {[4- (3- (5-甲基-2-苯基_4_口恶唑基)_1_氧代-丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(1-甲基-环己基)甲氧基)-苯基]甲基]-噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}_噻唑烷_2，4-二酮、5-{4-[2-(5_甲基-2-苯基-4-#恶唑基)-乙氧基)]苄基}_噻唑烷_2，4-二酮、5-(2-萘磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮、双{4-[(2，4-二氧代-5-噻唑烷基)-甲基]苯基}甲烷、5- {4- [2- (5-甲基-2-苯基-4- η霉唑基)-2-羟基乙氧基]-苄基}-噻唑烷_2，4- 二酮、5-[4-(1-苯基-I-环丙烷羰基氨基)-苄基]-噻唑烷_2，4- 二酮、5- {[4- (2- (2，3- 二氢吲哚-I-基)乙氧基)苯基甲基)_噻唑烷_2，4-二酮、5-[3-(4-氯-苯基)]-2-丙炔基]-5-苯磺酰基)噻唑烷-2，4- 二酮、5- [3- (4-氯苯基)]-2-丙炔基]-5- (4-氟苯基-磺酰基)噻唑烷_2，4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]_甲基} _噻唑烷_2，4-二酮、5- {[4- ((3，4- 二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃_2_基)甲氧基)-苯基]-甲基}-噻唑烷_2，4- 二酮、5- [6- (2-氟-苄氧基)-萘-2-基甲基]-噻唑烷-2，4- 二酮、5-([2-(2_萘基)-苯并。恶唑-5-基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮和5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)苯甲酰胺，包括他们的任何药学上可接受的盐。在一种变化方案中，包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括二甲双胍。在一种特定的变化方案中，该组合中的二甲双胍包含它的一种或多种药学上可接受的盐。在另一特定的变化方案中，该组合中的二甲双胍包含二甲双胍盐酸盐。在还一种特定的变化方案中，该组合中的二甲双胍以125至2550毫克的日剂量给药。在还另一种变化方案中，该组合中的二甲双胍以250至2550毫克的日剂量给药。在另一种变化方案中，包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括一种或多种磺酰脲衍生物。在另一种变化方案中，包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括选自如下的抗糖尿病化合物格列派特、格列本脲、格列本脲、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、氨磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺环己脲、格列美脲和格列齐特，包括它们的任何药学上可接受的盐。在一种变化方案中，包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括格列美脲。在另一种变化方案中，包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括选自如下的抗糖尿病化合物肠降血糖素激素或其模拟物、β细胞咪唑啉受体拮抗剂和短效胰岛素促泌素。在另一种变化方案中，包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括胰岛素。在另一种变化方案中，包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括一种或多种GLP-I激动剂。在另一种变化方案中，包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括一种或多种GLP-2激动剂，包括人重组形式的GLP-2。在另一种变化方案中，包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括一种或多种抗糖尿病的D-苯丙氨酸衍生物。在另一种变化方案中，包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括选自如下的抗糖尿病化合物瑞格列奈、米格列奈和那格列奈，包括它们的任何药学上可接受的盐。在一种变化方案中，包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括米格列奈钙盐水合物。在另一种变化方案中，包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括一种或多种α-葡萄糖苷酶抑制剂。在另一种变化方案中，包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括选自如下的抗糖尿病化合物阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇，包括它们的任何药学上可接受的盐。在一种变化方案中，包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括伏格列波糖。在另一种变化方案中，该组合中的伏格列波糖以O. I至I毫克的日剂量给药。在另一种变化方案中，包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括罗格列酮，包括它的任何药学上可接受的盐。在一种变化方案中，该组合中的罗格列酮包括罗格列酮马来酸盐。包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物也可以任选地是替格列扎、莫格列扎或那格列扎，包括它们的任何药学上可接受的盐。在另一种变化方案中，包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括吡格列酮，包括它的任何药学上可接受的盐。在一种特定的变化方案中，该组合中的吡格列酮包括吡格列酮盐酸盐。在另一特定的变化方案中，该组合中的吡格列酮以7. 5至60毫克的日剂量给药。还有另一种特定的变化方案中，该组合中的吡格列酮以15至45毫克的日剂
量给药。在另一种变化方案中，包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括二甲双胍和吡格列酮。在一种特定的变化方案中，该组合中的吡格列酮包括它的一种或多种药学上可接受的盐。在另一特定的变化方案中，该组合中的吡格列酮包括吡格列酮盐酸盐。在还另一种特定的变化方案中，该组合中的吡格列酮以7. 5至60毫克的日剂量给药。在还另一种特定的变化方案中，该组合中的吡格列酮以15至45毫克的日剂量给药。在每个上述变化方案的进一步变化方案中，该组合中的二甲双胍包括其一种或多种药学上可接受的盐。在还进一步的变化方案中，该组合中的二甲双胍包括二甲双胍盐酸盐。在还进一步的变化方案中，该组合中的二甲双胍以125至2550毫克的日剂量给药。在还进一步的变化方案中，该组合中的二甲双胍以250至2550毫克的日剂量给药。关于上述关于药物组合物的每一个实施方案及其变化方案，化合物I可以游离碱或它的药学上可接受的盐形式给药。在特定的变化方案中，化合物I以化合物I的苯甲酸盐或甲苯磺酸盐或盐酸盐形式给药。同样关于上述关于药物组合物的每一个实施方案及其变化方案，药物组合物可以任选地是适于口服的单剂量形式，任选地是适于口服的固体制剂，以及任选地是适于口服的片剂或胶囊。药物制剂也可以是适于口服的延长释放制剂。同样关于上述关于药物组合物的每一个实施方案及其变化方案，药物组合物可以任选地被用于预防或治疗由DPP-IV介导的病症，如糖尿病，更特别是2型糖尿病；糖尿病血脂异常；葡萄糖耐量降低(IGT);空腹血浆葡萄糖降低(IFG);代谢性酸中毒；酮病；食欲调节；肥胖症；糖尿病相关的并发症包括糖尿病神经病、糖尿病视网膜病和肾病；高脂血症包括高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL血症和饭后高脂血症；动脉硬化；高血压；心肌梗塞、心绞痛、脑梗塞、脑卒中和代谢综合征。还提供了药剂盒，它包含多个剂量的药物组合物。
在一种变化方案中，药剂盒进一步包含包含说明书，该说明书包含一种或多种形式的选自如下的信息显示施用该药物组合物所针对的疾病状态，该药物组合物的贮存信息、给药信息和关于如何给予该药物组合物的用法说明。还提供了制造品，它包含多个剂量的根据本发明的药物组合物。在一种变化方案中，该制造品进一步包含包装材料例如用于放置所述多个剂量药物组合物的容器和或标签，该标签显示如下的一项或多项内容施用该化合物所针对的疾病状态、贮存信息、给药信息和/或关于如何给予该组合物的用法说明。关于所有上述实施方案应注意的是，该实施方案应该被解释为开放式的，意思是所述方法可以包括所指定的那些以外的进一步行为，包括对患者给予其它药物活性物质。类似地，除非另有说明，所述药物组合物、药剂盒和制造品可以进一步包含其它材料，包括其它药物活性物质。定义除非另有说明，为本申请目的，本说明书和权利要求书中所使用的下列术语应具有下述含义。“疾病”特指包括动物或其部分的任何不健康状况，并且包括可以由应用于该动物的医学或者兽医疗法导致的或易发生于该疗法的不健康状况，即，该疗法的“副作用”。“药学上可接受的”意指其可用于制备药物组合物，该药物组合物通常是安全、无毒的并且既不在生物学上也不在其它方面不合乎需要，并且包括其对于兽医使用以及人类药物使用是可接受的。“药学上可接受的盐”意指如上所定义的药学上可接受的，并且具有所期望的药理学活性的盐。这样的盐包括，但不限于与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，等等形成的酸加成盐；或者与有机酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、o-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2_乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、2 —萘磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2. 2. 2]辛-2-烯-I-羧酸、葡庚糖酸、4，4’ -亚甲基双(3-羟-2-烯-I-羧酸)、3_苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、黏康酸等等形成的酸加成盐。药学上可接受的盐也包括，但不限于碱加成盐，当存在的酸性质子能够与无机或有机碱起反应时，可以形成该碱加成盐。可接受的无机碱包括，但不限于，氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝和氢氧化钙。可接受的有机碱包括，但不限于，乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡萄糖胺等等。“治疗上有效量”意指化合物被给予动物用于治疗疾病时，足以实现对该疾病的该治疗的量。“治疗”意指治疗上有效量的化合物的任何施用并且包括(I)预防可易患所述疾病但仍还没有经历或显示出该疾病的病理学或症状学的动物中发生该疾病，(2)抑制正经历或显示出所述疾病的病理学或症状学的动物中的该疾病(即，阻制所述病理学和/或症状学的进一步发展)，或(3)改善正经历或显示出所述疾病的病理学或症状学的动物中的该疾病(即，逆转所述病理学和/或症状学)。本发明详述1. 2- [ [6- [ (3R) _3_ 氨基-I-哌啶基]_3，4_ 二氢 _3_ 甲基 _2，4_ 二氧代-I (2H)-嘧啶基]甲基]-苄腈及其组合物—般说来，本发明涉及2_[ [6- [ (3R) _3_氨基_1_哌卩定基]-3, 4_ 二氢_3_甲基-2，4- 二氧代-I (2H)-嘧啶基]甲基]-苄腈(本文将其称为“化合物I”)的给药，其结构提供如下。
权利要求
1.一种方法，它包括对患者给予日剂量为5毫克/天至250毫克/天的化合物I。
2.根据权利要求1的方法，其中对患者给予的化合物I的日剂量是10毫克至200毫克。
3.根据权利要求1的方法，其中对患者给予的化合物I的日剂量是在10毫克和150毫 克之间。
4.根据权利要求1的方法，其中对患者给予的化合物I的日剂量是在10毫克和100毫 克之间。
5.根据权利要求1的方法，其中对患者给予的化合物I的日剂量是10毫克。
6.根据权利要求1的方法，其中对患者给予的化合物I的日剂量是12.5毫克。
7.根据权利要求1的方法，其中对患者给予的化合物I的日剂量是20毫克。
8.根据权利要求1的方法，其中对患者给予的化合物I的日剂量是25毫克。
9.根据权利要求1的方法，其中对患者给予的化合物I的日剂量是50毫克。
10.根据权利要求1的方法，其中对患者给予的化合物I的日剂量是75毫克。
11.根据权利要求1的方法，其中对患者给予的化合物I的日剂量是100毫克。
12.根据权利要求1-11中任一项的方法，其中每天1次进行给药。
13.根据权利要求1-11中任一项的方法，其中以单剂量每天1次进行给药。
14.根据权利要求1-11中任一项的方法，其中每天1次进行给药，持续至少30天的一 段时间。
15.根据中权利要求1-11任一项的方法，其中每天1次进行给药，持续至少60天的一 段时间。
16.根据权利要求1-15中任一项的方法，其中每天1次在早晨进行给药。
17.根据权利要求1-15中任一项的方法，其中每天1次在早晨该患者当天第一餐之前 进行给药。
18.根据权利要求1-17中任一项的方法，其中通过选自如下的途径进行给药口服、肠 胃夕卜、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、脂质体、经吸入、阴道、目艮 内、经局部给药、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内。
19.根据权利要求1-17中任一项的方法，其中口服进行给药。
20.根据权利要求1-19中任一项的方法，其中进行给药以治疗患者的I型或II型糖尿 病状态。
21.根据权利要求1-19中任一项的方法，其中所述的患者患有II型糖尿病。
22.根据权利要求1-19中任一项的方法，其中所述的患者是前驱糖尿病患者。
23.根据权利要求1-19中任一项的方法，其中给药包括与化合物I以外的一种或多种 抗糖尿病化合物联合给予化合物I。
24.—种方法,它包括与化合物I以外的一种或多种抗糖尿病化合物联合对患者给予日剂量的化合物I。
25.根据权利要求1-24中任一项的方法，其中给药包括与一种或多种抗糖尿病化合物 联合给予化合物I，该抗糖尿病化合物选自胰岛素信号传导途径调节剂、影响肝葡萄糖产生 调节异常的化合物、胰岛素敏感性增强剂和胰岛素分泌促进剂。
26.根据权利要求1-24中任一项的方法，其中给药包括与一种或多种抗糖尿病化合物联合给予化合物I，该抗糖尿病化合物选自蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂、谷氨酰胺-果糖-6-磷酸转酰胺酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、果糖-1，6- 二磷酸酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂、烯醇丙酮酸磷酸羧激酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂、α -葡萄糖苷酶抑制剂、胃排空抑制剂、葡萄糖激酶活化剂、GLP-I受体激动剂、GLP-2受体激动剂、UCP调节剂、RXR调节剂、GSK-3抑制剂、PPAR调节剂、胰岛素和α 2-肾上腺素能拮抗剂。
27.根据权利要求1-24中任一项的方法，其中给药包括与一种或多种抗糖尿病化合物联合给予化合物I，该抗糖尿病化合物选自GSK-3抑制剂、类视黄醇X受体激动剂、β -3AR激动剂、UCP调节剂、抗糖尿病的噻唑烷二酮类、非格列酮型PPAR Y激动剂、PPAR y /PPAR α双重激动剂、含钒的抗糖尿病化合物和双胍类。
28.根据权利要求1-24中任一项的方法，其中给药包括与一种或多种抗糖尿病化合物联合给予化合物I，该抗糖尿病化合物选自(S) - ((3，4- 二氢-2-(苯基-甲基)-2Η-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-**恶唑基)-I-氧代-丙基)_苯基]-甲基}_噻唑烷_2，4-二酮、5-{[4-(1-甲基-环己基)甲氧基)-苯基]甲基]-噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(2-(I-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮、5-{4-[2-(5_甲基-2-苯基-4-。恶唑基)_乙氧基)]苄基}_噻唑烷_2，4-二酮、5-(2-萘磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮、双{4-[(2，4-二氧代-5-噻唑烷基)-甲基]苯基}甲烷、5- {4- [2- (5-甲基-2-苯基-4- η恶唑基)-2-羟基乙氧基]_苄基} _噻唑烷_2，4- 二酮、5-[4-(1-苯基-I-环丙烷羰基氨基)-苄基]-噻唑烷_2，4- 二酮、5- {[4- (2- (2，3- 二氢吲哚-I-基)乙氧基)苯基甲基)_噻唑烷_2，4-二酮、5-[3-(4-氯-苯基])-2-丙炔基]-5-苯磺酰基)噻唑烷-2，4- 二酮、5- [3- (4-氯苯基])-2-丙炔基]-5- (4-氟苯基-磺酰基)噻唑烷_2，4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)-乙氧基)苯基]-甲基} _噻唑烷_2，4-二酮、5-([2-(2_萘基)-苯并η番唑-5-基]-甲基}噻唑烷_2，4-二酮和5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)苯甲酰胺，包括它们的任何药学上可接受的盐。
29.根据权利要求1-24中任一项的方法，其中给药包括与二甲双胍，包括其任何药学上可接受的盐联合给予化合物I。
30.根据权利要求1-24中任一项的方法，其中给药包括与一种或多种磺酰脲衍生物联合给予化合物I。
31.根据权利要求1-24中任一项的方法，其中给药包括与一种或多种抗糖尿病化合物联合给予化合物I，该抗糖尿病化合物选自格列派特、格列本脲、格列苯脲、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、氨磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺环己脲、格列美脲和格列齐特，包括它们的任何药学上可接受的盐。
32.根据权利要求1-24中任一项的方法，其中给药包括与一种或多种抗糖尿病化合物联合给予化合物I，该抗糖尿病化合物选自肠降血糖素激素或其模拟物、β细胞咪唑啉受体拮抗剂和短效胰岛素促泌素。
33.根据权利要求1-24中任一项的方法，其中给药包括与胰岛素联合给予化合物I。
34.根据权利要求1-24中任一项的方法，其中给药包括与一种或多种GLP-I激动剂联合给予化合物I。
35.根据权利要求1-24中任一项的方法，其中给药包括与一种或多种GLP-2激动剂联合给予化合物I。
36.根据权利要求1-24中任一项的方法，其中给药包括与艾塞那肽联合给予化合物I。
37.根据权利要求1-24中任一项的方法，其中给药包括与一种或多种抗糖尿病化合物联合给予化合物I，该抗糖尿病化合物选自瑞格列奈、米格列奈和那格列奈，包括它们的任何药学上可接受的盐。
38.根据权利要求1-24中任一项的方法，其中给药包括与一种或多种α-葡萄糖苷酶抑制剂联合给予化合物I。
39.根据权利要求1-24中任一项的方法，其中给药包括与一种或多种抗糖尿病化合物联合给予化合物I，该抗糖尿病化合物选自阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇，包括它们的任何药学上可接受的盐。
40.根据权利要求1-24中任一项的方法，其中给药包括与罗格列酮，包括其任何药学上可接受的盐联合给予化合物I。
41.根据权利要求1-24中任一项的方法，其中给药包括与吡格列酮，包括它的任何药学上可接受的盐联合给予化合物I。
42.根据权利要求1-24中任一项的方法，其中给药包括与二甲双胍和吡格列酮，包括它们的任何药学上可接受的盐联合给予化合物I。
43.根据权利要求41和42中任一项的方法，其中吡格列酮包括盐酸吡格列酮。
44.根据权利要求1-43中任一项的方法，其中化合物I以游离碱形式给药。
45.根据权利要求1-43中任一项的方法，其中化合物I以药学上可接受的盐形式给药。
46.根据权利要求1-43中任一项的方法，其中化合物I以苯甲酸盐形式给药。
47.根据权利要求1-43中任一项的方法，其中化合物I以甲苯磺酸盐形式给药。
48.根据权利要求1-43中任一项的方法，其中化合物I以盐酸盐形式给药。
49.配制成单剂量形式的药物组合物，其中该单剂量形式含有5mg和250毫克之间的化合物I。
50.根据权利要求49的药物组合物，其中该单剂量形式含有10毫克至200毫克的化合物I。
51.根据权利要求49的药物组合物，其中该单剂量形式含有10毫克至150毫克之间的化合物I。
52.根据权利要求49的药物组合物，其中该单剂量形式含有10毫克至100毫克之间的化合物I。
53.根据权利要求49的药物组合物，其中该单剂量形式含有10毫克的化合物I。
54.根据权利要求49的药物组合物，其中该单剂量形式含有12.5毫克的化合物I。
55.根据权利要求49的药物组合物，其中该单剂量形式含有20毫克的化合物I。
56.根据权利要求49的药物组合物，其中该单剂量形式含有25毫克的化合物I。
57.根据权利要求49的药物组合物，其中该单剂量形式含有50毫克的化合物I。
58.根据权利要求49的药物组合物，其中该单剂量形式含有75毫克的化合物I。
59.根据权利要求49的药物组合物，其中该单剂量形式含有100毫克的化合物I。
60.根据权利要求49-59中任一项的药物组合物，其中该单剂量形式进一步包含除化合物I以外的一种或多种抗糖尿病化合物。
61.制成一种单剂量形式的药物组合物，其中该单剂量形式含有化合物I和除化合物I以外的一种或多种抗糖尿病化合物。
62.根据权利要求49-61中任一项的药物组合物，其中该单剂量形式含有一种或多种抗糖尿病化合物，该抗糖尿病化合物选自胰岛素信号传导途径调节剂、影响肝葡萄糖产生调节异常的化合物、胰岛素敏感性增强剂和胰岛素分泌促进剂。
63.根据权利要求49-61中任一项的药物组合物，其中该单剂量形式含有一种或多种抗糖尿病化合物，该抗糖尿病化合物选自蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂、谷氨酰胺-果糖-6-磷酸转酰胺酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、果糖-1，6- 二磷酸酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂、烯醇丙酮酸磷酸羧激酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胃排空抑制剂、胰岛素和Ci2肾上腺素能拮抗剂。
64.根据权利要求49-61中任一项的药物组合物，其中该单剂量形式含有一种或多种抗糖尿病化合物，该抗糖尿病化合物选自GSK-3抑制剂、类视黄醇X受体激动剂、β -3AR激动剂、UCP调节剂、抗糖尿病噻唑烷二酮类、非格列酮型PPAR Y激动剂、PPAR Y/PPARa双重激动剂、含钒的抗糖尿病化合物和双胍类。
65.根据权利要求49-61中任一项的药物组合物，其中该单剂量形式含有一种或多种抗糖尿病化合物，该抗糖尿病化合物选自(S)-((3，4-二氢-2-(苯基-甲基)-2Η-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-口恶唑基)_1_氧代-丙基)_苯基]-甲基}_噻唑烷_2，4-二酮、5-{[4-(1-甲基-环己基)甲氧基]-苯基]甲基]-噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(2-(I-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮、5- {4- [2- (5-甲基-2-苯基-4-霉唑基)-乙氧基)]苄基}-噻唑烷_2，4- 二酮、5- (2-萘磺酰基)_噻唑烷-2，4-二酮、双{4-[(2，4-二氧代-5-噻唑烷基)-甲基]苯基}甲烷、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-5霉唑基)-2-羟基乙氧基]-苄基}_噻唑烷_2，4- 二酮、5- [4-(1-苯基-I-环丙烷羰基氨基)-苄基]-噻唑烷_2，4- 二酮、5- {[4- (2- (2，3- 二氢吲哚-I-基)乙氧基)苯基甲基)-噻唑烷_2，4-二酮、5-[3- (4-氯-苯基])-2-丙炔基]-5-苯磺酰基)噻唑烷_2，4-二酮、5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]-5-(4-氟苯基-磺酰基)噻唑烷-2，4- 二酮、5- {[4- (2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮、5-([2-(2_萘基)-苯并η恶唑-5-基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮和5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)苯甲酰胺，包括它们的任何药学上可接受的盐。
66.根据权利要求49-61中任一项的药物组合物，其中该单剂量形式含有二甲双胍，包括它的任何药学上可接受的盐。
67.根据权利要求49-61中任一项的药物组合物，其中该单剂量形式含有磺酰脲衍生物。
68.根据权利要求49-61中任一项的药物组合物，其中该单剂量形式含有一种或多种抗糖尿病化合物，该抗糖尿病化合物选自格列派特、格列本脲、格列苯脲、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、氨磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺环己脲、格列美脲和格列齐特，包括它们的任何药学上可接受的盐。
69.根据权利要求49-61中任一项的药物组合物，其中该单剂量形式含有一种或多种抗糖尿病化合物，该抗糖尿病化合物选自肠降血糖素激素或其模拟物、β细胞咪唑啉受体拮抗剂和短效胰岛素促泌素。
70.根据权利要求49-61中任一项的药物组合物，其中该单剂量形式含有胰岛素。
71.根据权利要求49-61中任一项的药物组合物，其中该单剂量形式含有一种或多种GLP-I激动剂。
72.根据权利要求49-61中任一项的药物组合物，其中该单剂量形式含有一种或多种GLP-2激动剂。
73.根据权利要求49-61中任一项的药物组合物，其中该单剂量形式含有艾塞那肽。
74.根据权利要求49-61中任一项的药物组合物，其中该单剂量形式含有一种或多种抗糖尿病化合物，该抗糖尿病化合物选自瑞格列奈、米格列奈和那格列奈，包括它们的任何药学上可接受的盐。
75.根据权利要求49-61中任一项的药物组合物，其中该单剂量形式含有一种或多种α-葡萄糖苷酶抑制剂。
76.根据权利要求49-61中任一项的药物组合物，其中该单剂量形式含有一种或多种抗糖尿病化合物，该抗糖尿病化合物选自阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇，包括它们的任何药学上可接受的盐。
77.根据权利要求49-61中任一项的药物组合物，其中该单剂量形式含有罗格列酮，包括它的任何药学上可接受的盐。
78.根据权利要求49-61中任一项的药物组合物，其中该单剂量形式含有吡格列酮，包括它的任何药学上可接受的盐。
79.根据权利要求49-61中任一项的药物组合物，其中该单剂量形式含有二甲双胍和吡格列酮，包括它们的任何药学上可接受的盐。
80.根据权利要求78和79中任一项的药物组合物，其中吡格列酮包括盐酸吡格列酮。
81.根据权利要求49-80中任一项的药物组合物，其中该单剂量形式适于口服。
82.根据权利要求49-80中任一项的药物组合物，其中该单剂量形式是适于口服的固体制剂。
83.根据权利要求49-80中任一项的药物组合物，其中该单剂量形式是适于口服的片剂或胶囊。
84.根据权利要求49-80中任一项的药物组合物，其中该单剂量形式包含适于口服的延长释放制剂。
85.根据权利要求49-84中任一项的药物组合物，其中在药物组合物中化合物I以游离碱形式存在。
86.根据权利要求49-84中任一项的药物组合物，其中在药物组合物中化合物I以药学上可接受的盐形式存在。
87.根据权利要求49-84中任一项的药物组合物，其中在药物组合物中化合物I以苯甲酸盐形式存在。
88.根据权利要求49-84中任一项的药物组合物，其中在药物组合物中化合物I以甲苯磺酸盐形式存在。
89.根据权利要求49-84中任一项的药物组合物，其中在药物组合物中化合物I以盐酸盐形式存在。
90.一种药剂盒，它包含多个剂量的根据权利要求49-89中任一项的药物组合物；以及包括一种或多种形式信息的说明书，该信息选自显示给予该药物组合物所针对的疾病状态、药物组合物的贮存信息、给药信息和关于如何给予该药物组合物的用法说明。
91.一种制造品，它包含多个剂量的根据权利要求49-89中任一项的药物组合物；以及包装材料。
92.根据权利要求91的制造品，其中所述包装材料包括用于放置所述多个剂量的药物组合物的的容器。
93.根据权利要求92的制造品，其中所述容器包括标签，其显示如下内容中的一项或多项给予该化合物所针对的疾病状态、贮存信息、给药信息和/或关于如何给予该组合物的用法说明。
94.治疗由DPP-IV介导的病症的方法，该方法包括与除化合物I以外的一种或多种抗糖尿病化合物联合给予治疗上有效量的化合物I。
95.化合物I与除化合物I以外的一种或多种抗糖尿病化合物组合在制备用于治疗由DPP-IV介导的病症的药物中的用途。
96.化合物I在制备用于治疗由DPP-IV介导的病症的药物中的用途，该药物包含化合物I和除化合物I以外的一种或多种抗糖尿病化合物的组合。
97.除化合物I以外的一种或多种抗糖尿病化合物在制备用于治疗由DPP-IV介导的病症的药物中的用途，该药物包含化合物I和除化合物I以外的一种或多种抗糖尿病化合物的组合。
全文摘要
本发明涉及用于治疗糖尿病的二肽基肽酶抑制剂，提供了含有2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-苄腈及其药学上可接受的盐的药物组合物，以及包含该药物组合物的药剂盒和制造品，以及使用该药物组合物的方法。
文档编号A61K45/06GK102935081SQ20121033227
公开日2013年2月20日 申请日期2006年9月13日 优先权日2005年9月14日
发明者R·J·克里斯托弗, P·科文顿 申请人:武田药品工业株式会社