专利名称：一种鱼金颗粒剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于鱼金制剂技术领域，涉及一种鱼金颗粒剂及其制备方法。
背景技术：
鱼金制剂来源于经典名方，由鱼腥草、金银花按比例配伍而成，素有中药抗生素的美誉。它不但能抑制杀灭部分细菌、病毒，而且还可多环节的调节机体的免疫功能，有着一定程度的改善细菌耐药性的作用。金银花中医学认为金银花性甘、寒，具有清热解毒之功效。主治上呼吸道感染、肺炎、肺脓肿、急性目尾炎、钩端螺旋体病、细菌性痢疾、疖、痈、丹毒、宫颈糜烂和外科感染等。 现代药理学研究证实，金银花花蕾含黄酮类为木犀草黄素和木犀草黄素一 7 —葡萄糖苷、肌醇和皂苷等化学成分。对金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌、甲型溶血性链球菌、乙型溶血性链球菌、非溶血性链球菌、伤寒杆菌、志贺氏痢疾杆菌、人型结核杆菌、肺炎双球菌均有抑制作用。鱼腥草中医学认为鱼腥草性辛、凉，有小毒。具有清热解毒、利水消肿之功效。主治肺炎、肺脓肿、泌尿系感染、痢疾、乳腺炎、肾炎、蜂窝织炎、中耳炎；现代药理学研究证实，鱼腥草全草含挥发油，油中含甲基正壬酮、香叶烯、癸酸、月桂醛等化学成分，其特殊的腥味是因为癸酰乙醛及月桂醛的作用。对溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌、流感杆菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌等均有较强的抑制作用；对流感病毒和埃克病毒也有抑制作用；此外尚有镇痛、止血、镇咳、利尿等作用。鱼腥草、金银花均为药食同源中药材，具有清热解毒的作用，临床上长期以来用于上呼吸道感染疾病的治疗。由于传统用药经验是来自于临床的用药经验总结，可以直接反映药物作用于人体后的有效性和安全性；与来自非临床动物实验的安全性和有效性信息相t匕，传统用药经验所包含的药物安全性和有效性信息具有更直接、更准确、更客观的特点。但是中药传统用药经验中，提取工艺多为水煎煮，现有鱼金制剂通常采用的挥发油提取、水煎醇沉工艺后，必然会导致中药成分的变化，如不同成分类别的变化、相同成分含量的变化。因为中药成分的复杂性，其安全性和有效性是由其中的所有成分共同作用于机体的结果；这些由于工艺的改变所导致的药物成分的变化，必定会导致药物有效性和安全性的变化。现有的鱼金制剂包括注射剂、口服液和汤剂，但是其缺陷分别在于(I)注射剂的缺陷由于挥发性成分的易氧化性，存在质量不稳定的缺陷，临床上有过敏现象，其安全性风险很大。(2) 口服液的缺陷由于外观澄明度的要求，需要在制剂工艺上增加醇沉工艺，去除一些水溶性小的大分子物质，在解决了澄明度的问题后，势必改变了有效成分的原有比例，急性毒性实验显示其毒性较大。(3)汤剂的缺陷汤剂虽然保持了中医传统的用法，安全有效性得到保证，但是临床使用不便，口感差，患者不宜接受。
发明内容
本发明解决的问题在于提供一种鱼金颗粒剂及其制备方法，克服现有鱼金制剂的缺陷，提高了用药的安全性，能够达到降本增效的目的。本发明是通过以下技术方案来实现一种鱼金颗粒剂，以质量比为2:1的鱼腥草和金银花作为原料药，以其水浸膏粉和包合后的挥发油作为有效成分，添加辅料制成颗粒剂；所述的包合后的挥发油是将鱼腥草和金银花加水浸泡后水蒸汽蒸馏，收集挥发油并将其用包合剂包合而得到；所述的水浸膏粉是将鱼腥草和金银花水蒸汽蒸馏后的水煎液离心过滤，药渣加水煎煮若干次，合并水煎液，过滤，滤液浓缩后喷雾干燥而得到。所述的挥发油的质量为原料药质量的I. 8 2. 2%，水浸膏粉的质量为原料药质量的 7. 8 8. 2%ο所述包合剂为羟丙基环糊精，按羟丙基环糊精挥发油=8 12:1的质量比进行包合。所述按照水浸膏粉糊精挥发油包合物50%乙醇质量比为1:(3 5):(0. I 0.5) : (I 2)的比例混合，经过制粒得到鱼金颗粒剂；所述的50%乙醇为体积浓度为50%的乙醇溶液。一种鱼金颗粒剂的制备方法，包括以下步骤I)将鱼腥草和金银花按照质量比为2:1的比例混合后，加入其质量10 15倍的水浸泡2 5h ;浸泡后加热，经水蒸汽蒸馏5 8h小时，收集挥发油；同时将水煎液过滤，药渣加水煎煮若干次,合并煎液,过滤,滤液浓缩得到浸膏；2)将收集的挥发油与包合剂混合后包合将挥发油与羟丙基环糊精的饱和溶液混合后，充分搅拌，4°C放置至少24h，抽滤，用石油醚少量多次洗涤所得包合物，干燥，得到挥发油包合物；3)将浸膏喷雾干燥得水浸膏粉，并过70 100目网筛；4)将挥发油包合物、水浸膏粉、糊精、50%乙醇，按照水浸膏粉糊精挥发油包合物50%乙醇质量比为I: (3 5): (O. I O. 5): (I 2)的比例混合，按照制剂要求制备软材，制粒，干燥，整粒后得到鱼金颗粒剂。所述的包合时，挥发油与羟丙基环糊精按8 12:1的质量比进行包合。所述的制粒为20目筛制粒。与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果本发明提供的鱼金颗粒剂，是将鱼金挥发油包合物与水浸膏粉与适宜的辅料制成干燥颗粒状固体制剂。鱼金挥发油包合物将液态挥发油固化，提高了挥发油的稳定性，同时水浸膏粉尽可能的保留了鱼腥草、金银花的水溶性的有效成分，达到了鱼腥草、金银花全成分进入制剂，提高了药材的利用率。由于现有制剂中除了采用挥发油提取之外，其经常性的作法是水煎醇沉，本发明以药理示踪法、体外抗菌抗病毒实验法，寻找有效部位群、毒性成分群，确证了水提物抗菌抗病毒作用优于水提醇沉物；急性毒性研究验证了水提物安全无毒，醇沉物显示了极大的急性毒性。这表明本发明的鱼金颗粒剂既提高了药材的利用率，又进一步提高了安全性。本发明提供的鱼金颗粒剂质量可控、稳定均一，既可以吞服，又可溶解在水中服用。具有汤剂的优点，吸收快、显效迅速；同时又克服了汤剂的不足，使用方便，质量稳定，月艮用口感适宜；而且体积小，服用、贮藏及运输均较方便，克服了散剂的飞散性、附着性、聚集性、吸湿性的不足。从医药经济学的角度考虑，假如金银花药材257元/kg，鱼腥草9元/kg，鱼金注射液2ml成品中含鱼腥草8g，金银花4g，药材成本I. 10元，成本太高，制剂中仅用挥发油，将其他成分全部舍去必然会存在浪费。鱼金口服液较鱼金注射液，增加了水提醇沉物，部分提高了药材的利用率，但是醇沉增加了制剂成本；而且与水提物相比急性毒性增大。鱼金颗粒剂，将鱼金挥发油包合物与水浸膏粉与适宜的辅料制成干燥颗粒状固 体制剂，不但利用了挥发油，而且利用了水浸膏粉，降低药材用量到鱼腥草O. Sg,金银花O. 4g，与原2ml注射剂等效，制成5g颗粒剂，经药效学及安全性确证，成本仅为原注射剂的1/10，极大地节约了成本，达到降本增效的目的。
具体实施例方式下面结合具体的实施例对本发明做进一步的详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。I、鱼金颗粒剂的制备
实施例I(I)取质量比为2:1的鱼腥草和金银花作为原料，加原料药材质量12倍的水，浸泡
2.5小时。(2)浸泡后，加热，经水蒸汽蒸馏6小时，收集挥发油；所得挥发油为药材重量的2%。(3)将鱼金挥发油用羟丙基环糊精制备挥发油包合物称取羟丙基环糊精11份，置具塞锥形瓶中，按6ml/g加入蒸馏水制成饱和溶液，将挥发油I份缓慢滴加到羟丙基环糊精溶液中，加塞，继续搅拌lh，4°C冰箱放置24h，抽滤，用石油醚(30 60°C)少量多次洗涤(洗去未包合的挥发油)，干燥4h(40°C )，得白色粉末状包合物。(4)将收集挥发油后的药材水煎液离心过滤，药渣加水煎煮2遍，离心过滤，合并3次滤液，浓缩至适量，喷雾干燥控制进风温度220°C，进料温度50°C，进料浓度20%，风机频率55r / min，浸膏粉过70目网筛，及时包装以防吸潮。得水浸膏粉，为药材重量的8%。(5)按水浸膏粉:糊精:挥发油包合物:50%乙醇(1:3:0. I: I)的比例，混合，制备软材，20目筛制粒，干燥，整粒，包装，5g/袋，得到含有鱼腥草、金银花原料药的挥发油包合物和水浸膏粉的鱼金颗粒制剂。实施例2(I)取质量比为2:1的鱼腥草和金银花作为原料，加原料药材质量10倍的水，浸泡5小时。(2)浸泡后，加热，经水蒸汽蒸馏5小时，收集挥发油；所得挥发油为药材重量的1.8%。(3)将鱼金挥发油用羟丙基环糊精制备挥发油包合物称取羟丙基环糊精12份(质量比)，置具塞锥形瓶中，按6ml/g加入蒸馏水制成饱和溶液，将挥发油I份缓慢滴加到羟丙基环糊精溶液中，加塞，继续搅拌lh，4°C冰箱放置24h，抽滤，用石油醚(30 60°C)少量多次洗涤(洗去未包合的挥发油)，干燥4h(40°C )，得白色粉末状包合物。(4)将收集挥发油后的药材水煎液离心过滤，药渣加水煎煮2遍，离心过滤，合并3次滤液，浓缩至适量，喷雾干燥控制进风温度220°C，进料温度50°C，进料浓度20%，风机频率55r / min，浸膏粉过70目网筛，及时包装以防吸潮。得水浸膏粉，为药材重量的8. 2%。(5)按水浸膏粉:糊精:挥发油包合物:50%乙醇(1:4:0. 2:1. 5)的比例，混合，制备软材，20目筛制粒，干燥，整粒，包装，5g/袋，得到含有鱼腥草、金银花原料药的挥发油包合物和水浸膏粉的鱼金颗粒制剂。
实施例3(I)取质量比为2:1的鱼腥草和金银花作为原料，加原料药材质量15倍的水，浸泡2小时。(2)浸泡后，加热，经水蒸汽蒸馏8小时，收集挥发油；所得挥发油为药材重量的
2.2%。(3)将鱼金挥发油用羟丙基环糊精制备挥发油包合物称取羟丙基环糊精8份，置具塞锥形瓶中，按6ml/g加入蒸馏水制成饱和溶液，将挥发油I份缓慢滴加到羟丙基环糊精溶液中，加塞，继续搅拌lh，4°C冰箱放置24h，抽滤，用石油醚(30 60°C)少量多次洗涤(洗去未包合的挥发油)，干燥4h(40°C )，得白色粉末状包合物。(4)将收集挥发油后的药材水煎液离心过滤，药渣加水煎煮2遍，离心过滤，合并3次滤液，浓缩至适量，喷雾干燥控制进风温度220°C，进料温度50°C，进料浓度20%，风机频率55r / min，浸膏粉过70目网筛，及时包装以防吸潮。得水浸膏粉，为药材重量的8%。(5)按水浸膏粉糊精挥发油包合物50%乙醇(1:5:0. 3:2)的比例，混合，制备软材，20目筛制粒，干燥，整粒，包装，5g/袋，得到含有鱼腥草、金银花原料药的挥发油包合物和水浸膏粉的鱼金颗粒制剂。实施例4(I)取质量比为2:1的鱼腥草和金银花作为原料，加原料药材质量13倍的水，浸泡3小时。(2)浸泡后，加热，经水蒸汽蒸馏5. 5小时，收集挥发油；所得挥发油为药材重量的2%。(3)将鱼金挥发油用羟丙基环糊精制备挥发油包合物称取羟丙基环糊精10份，置具塞锥形瓶中，按6ml/g加入蒸馏水制成饱和溶液，将挥发油I份缓慢滴加到羟丙基环糊精溶液中，加塞，继续搅拌lh，4°C冰箱放置24h，抽滤，用石油醚(30 60°C)少量多次洗涤(洗去未包合的挥发油)，干燥4h(40°C )，得白色粉末状包合物。(4)将收集挥发油后的药材水煎液离心过滤，药渣加水煎煮2遍，离心过滤，合并3次滤液，浓缩至适量，喷雾干燥控制进风温度220°C，进料温度50°C，进料浓度20%，风机频率55r / min，浸膏粉过70目网筛，及时包装以防吸潮。得水浸膏粉，为药材重量的8%。
(5)按水浸膏粉糊精挥发油包合物50%乙醇(1:2. 5:0. 2:1)的比例，混合，制备软材，20目筛制粒，干燥，整粒，包装，5g/袋，得到含有鱼腥草、金银花原料药的挥发油包合物和水浸膏粉的鱼金颗粒制剂。2、鱼金颗粒与其它剂型抗菌实验对照(I)实验材料
山银花，产地陕西；金银花，产地山东；鱼腥草，产地汉中。金黄色葡萄球菌26112-10、肺炎链球菌31001_9a、大肠埃希氏杆菌44102_3aq、甲型溶血性链球菌32213-8、乙型溶血性链球菌32210-4a，均购于中国食品药品检定研究院。牛肉膏生化试剂，批号20110106，北京奥博星生物制品有限公司；蛋白胨，生化试剂，货号01-001，北京奥博星生物制品有限公司；MHB肉汤培养基，CM901，pH7. 3±0. 1，批号20111025，中国检验检疫研究院、北京陆桥技术公司联合出品；MHA肉汤培养基，CM902，pH7. 3±0. 2，批号20110425，中国检验检疫研究院、北京陆桥技术公司联合出品；磷酸氢二钾，AR，批号20111025，天津欧博凯化工有限公司；氢氧化钠，AR，批号201110709，天津河东区红岩试剂厂；葡萄糖，AR，批号20090216，天津北方天医化学试剂厂；无水乙醇，AR，批号20111012，天津富宇精细化工公司；精密试纸，pH5. 5-9.0，批号20120130，上海经济区试剂公司。手提式压力蒸汽灭菌器，GMSX-280，北京市永光明医疗仪器厂，2011年9月出厂；DH-500电热恒温培养箱，北京科伟永兴仪器有限公司；WJ-2型CO2培养箱，上海跃进医疗器械厂；低温冰箱，海尔出品。(2)实验方法I)实验样品鱼金注射液，市售药品，药材浓度6g/ml ;鱼金口服液，市售药品，药材浓度I. 2g/ml ;鱼金颗粒溶液，自制样品，药材浓度I. 2g/ml ;鱼金不同部位样品，自制样品，药材浓度均为1.2g/ml。2)肉汤培养基的制备取MHB肉汤培养基2g，加蒸馏水100ml，加热溶解，121°C高压灭菌20分钟，备用。3)琼脂培养基的制备取MHA肉汤培养基4g，加蒸馏水100ml，加热溶解，121°C高压灭菌20分钟，备用。4)血平板培养基的制备在灭菌普通营养琼脂培养基中，无菌操作，于45°C时加入5%无菌脱纤维绵羊血，混匀，倒入培养皿中备用。2. 2. 4巧克力平板培养基的制备在灭菌普通营养琼脂培养基中，无菌操作，于600C时加入5%无菌脱纤维绵羊血，混匀，60°C保温20分钟，倒入培养皿中备用。5)牛肉汤培养基的制备取牛肉膏lg，蛋白胨2g，氯化钠lg，加蒸馏水200ml，加热溶解，调pH为7. 2，121°C高压灭菌20分钟，备用。6)细菌传种复苏7)金黄色葡萄球菌、大肠埃希氏杆菌实验用悬菌液制备在无菌室,将金黄色葡萄球菌、大肠埃希氏杆菌分别接种到IOml肉汤培养基中，制成悬菌液37 °C，培养24h，再接种到琼脂培养基平皿上，37 0C，培养24h，用接种环刮取I个菌落，置IOmlMHB肉汤培养基中，充分混合，即制成实验用悬菌液。8)肺炎链球菌、甲型溶血性链球菌、乙型溶血性链球菌实验用悬菌液制备
在无菌室，将肺炎链球菌、甲型溶血性链球菌、乙型溶血性链球菌分别接种到IOml牛肉汤培养基中，制成悬菌液37°C，5%C02，培养20h，取Iml悬菌液，再接种到IOml牛肉汤培养基中，37 °C，5%C02,培养20h，即制成实验用悬菌液。9)抑菌实验吸取2ml样品溶液，加入2mlMHB肉汤培养基或者牛肉汤培养基中，充分混合，即为1/2药物管；再用移液管吸取2ml混合液于下一 2mlMHB肉汤培养基或者牛肉汤培养基中，充分混合，即为1/4药物管；依次制成1/16、1/32……121 °C，高压灭菌20分钟，备用。所述的样品溶液包括待测的金银花挥发性部位样品、金银花水溶性部位样品、金银花水提醇沉部位样品、鱼腥草挥发性部位样品、鱼腥草水溶性部位样品、鱼腥草水提醇沉部位样品、混合挥发性部位样品、混合水溶性部位样品、混合醇沉部位样品及对比的制剂样 品O在无菌室，吸取O. Iml悬菌液，依次加入各浓度药物管，充分混匀，金黄色葡萄球菌、大肠埃希氏杆菌在普通培养箱中，37°C，培养24h ;肺炎链球菌、甲型溶血性链球菌、乙型溶血性链球菌在5%C02培养箱中，37 °C，培养20h ;将上述培养物，吸取O. 1ml，金黄色葡萄球菌、大肠埃希氏杆菌接种于琼脂培养基平皿上；肺炎链球菌接种于巧克力平板培养基上；甲型溶血性链球菌、乙型溶血性链球菌接种于血平板培养基上；分别在普通培养箱中，37°C，培养24h ;或者在5%C02培养箱中，37 °C，培养20h ;观察培养结果。(3)实验结果鱼腥草、金银花(2:1)配伍应用，抗菌作用优于单味药；水提部位抗菌作用优于醇沉部位；鱼金颗粒剂抗菌效价高于鱼金注射液、鱼金口服液。3. I具体的抗金黄色葡萄球菌结果如表I所示，表I鱼金样品抗金黄色葡萄球菌结果…最低抑菌浓度S低杀菌浓度 样品名称
__(MIC)__(MBC)
金银花挥发性部位样品__m__%_
金银花水溶性部位样品__1^6__m_
金银花水提醉沉部位样品丨/161/4
负服#:挥发部位样品1/8无负腿#:水溶性部位样品__m__IM_ft胆1Y1:水提沉部位样ii__1/8_ 1/2_
混介挥发件:部位样晶1/8t/4
観介水溶性部位样.I.1.1/161/4
浞介醇沉部位样品_ 1/8_ Ju_3. 2不同剂型的抗菌效价的比较在同等浓度条件下，进行抗菌实验研究，结果显示鱼金颗粒剂抗菌效价高于鱼金注射液、鱼金口服液。表2鱼金样品抗肺炎双球菌结果
样品名称I最低抑菌浓度(MIC) I最低杀菌浓度(MBC)
鱼金口服液1/81/8
鱼金颗粒剂 Τ 6ΙΤ 6
鱼金注射液172I
表3鱼金样品抗甲型溶血性链球菌结果判定
权利要求
1.一种鱼金颗粒剂，其特征在于，以质量比为2:1的鱼腥草和金银花作为原料药，以其水浸膏粉和包合后的挥发油作为有效成分，添加辅料制成颗粒剂； 所述的包合后的挥发油是将鱼腥草和金银花加水浸泡后水蒸汽蒸馏，收集挥发油并将其用包合剂包合而得到； 所述的水浸膏粉是将鱼腥草和金银花水蒸汽蒸馏后的水煎液离心过滤，药渣加水煎煮若干次，合并水煎液，过滤，滤液浓缩后喷雾干燥而得到。
2.如权利要求I所述的鱼金颗粒剂，其特征在于，所述的挥发油的质量为原料药质量的I. 8 2. 2%，水浸膏粉的质量为原料药质量的7. 8 8. 2%。
3.如权利要求I所述的鱼金颗粒剂，其特征在于，包合剂为羟丙基环糊精，按羟丙基环糊精挥发油=8 12:1的质量比进行包合。
4.如权利要求I所述的鱼金颗粒剂，其特征在于，按照水浸膏粉糊精挥发油包合物50%乙醇质量比为I: (3 5): (O. I O. 5): (I 2)的比例混合，经过制粒得到鱼金颗粒剂； 所述的50%乙醇为体积浓度为50%的乙醇溶液。
5.一种鱼金颗粒剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤 1)将鱼腥草和金银花按照质量比为2:1的比例混合后，加入其质量10 15倍的水浸泡2 5h ; 浸泡后加热，经水蒸汽蒸馏5 8h小时，收集挥发油； 同时将水煎液过滤，药渣加水煎煮若干次,合并煎液,过滤,滤液浓缩得到浸膏； 2)将收集的挥发油与包合剂混合后包合 将挥发油与羟丙基环糊精的饱和溶液混合后，充分搅拌，4°C放置至少24h，抽滤，用石油醚少量多次洗涤所得包合物，干燥，得到挥发油包合物； 3)将浸膏喷雾干燥得水浸膏粉，并过70 100目网筛； 4)将挥发油包合物、水浸膏粉、糊精、50%乙醇，按照水浸膏粉糊精挥发油包合物50%乙醇质量比为I: (3 5): (O. I O. 5): (I 2)的比例混合，按照制剂要求制备软材，制粒，干燥，整粒后得到鱼金颗粒剂。
6.如权利要求5所述的鱼金颗粒剂的制备方法，其特征在于，所述的包合时，挥发油与羟丙基环糊精按8 12:1的质量比进行包合。
7.如权利要求5所述的鱼金颗粒剂的制备方法，其特征在于，所述的制粒为20目筛制粒。
全文摘要
本发明公开了一种鱼金颗粒剂及其制备方法，以质量比为2:1的鱼腥草和金银花作为原料药，以其水浸膏粉和包合后的挥发油作为有效成分，添加辅料制成颗粒剂；所述的包合后的挥发油是将鱼腥草和金银花加水浸泡后水蒸汽蒸馏，收集挥发油并将其用包合剂包合而得到；所述的水浸膏粉是将鱼腥草和金银花水蒸汽蒸馏后的水煎液离心过滤，药渣加水煎煮若干次，合并水煎液，过滤，滤液浓缩后喷雾干燥而得到。本发明提供的鱼金颗粒剂，是将鱼金挥发油包合物与水浸膏粉与适宜的辅料制成干燥颗粒状固体制剂。鱼金挥发油包合物将液态挥发油固化，提高了挥发油的稳定性，同时水浸膏粉尽可能的保留了鱼腥草、金银花的水溶性的有效成分，达到了鱼腥草、金银花全成分进入制剂，提高了药材的利用率。
文档编号A61K9/16GK102824454SQ201210336850
公开日2012年12月19日 申请日期2012年9月12日 优先权日2012年9月12日
发明者王景峰, 惠选柱, 肖志强, 张芳侠, 张琳, 张小艳, 何爱武 申请人:陕西医药控股集团山海丹药业有限责任公司