专利名称：含聚氧化烯链的脂质衍生物及含有该衍生物的脂质膜结构体的制作方法
技术领域：
本发明涉及含聚氧化烯链的脂质衍生物及含有该衍生物的脂质膜结构体。
背景技术：
为了降低药物等生理活性物质的副作用、提高向药物靶部位的选择传递性，正在开发药物传递系统(DDS)。例如有在蛋白制剂等中修饰多肽的方法、在脂质体或使用了亲水性聚合物和疏水性聚合物的共聚物的高分子胶束等微粒子中包裹药剂等的方法等。在初期的脂质体制剂等中，当静脉内给药时，具有在血液中的滞留性差、易于被肝脏、脾脏等网状内皮系统(以下称为“RES”)捕获的问题。因此，RES的存在，在利用作为将药物传递至 RES以外脏器的靶型制剂或者使制剂长时间地滞留在血液中控制药物释放的缓释型制剂的微粒子性药物载体时，成为巨大的障碍。
为了解决这种问题，试图回避RES的捕获，提出了利用糖脂、糖蛋白质或聚乙二醇脂质等修饰膜表面，赋予微小循环性的脂质体(国际公开第91/05546号小册子)。通过该脂质体，使在血液中的滞留性提高，利用EPR效果(提高的渗透性和滞留性效果)仅使脂质体粒子从癌细胞的血管细胞中穿透，从而能够使药物聚集在癌细胞附近。但是，该脂质体具有所封装的药物迅速地被释放的问题。
近年来有报告指出，使用了功能性磷脂等的脂质体并非使药物到达上述被动的药物靶部位，而是能够使药物主动且高效地到达靶部位(日本特公平04-346918号公报)。另外还有报告指出，为了使抗肿瘤药等选择性地移至靶部位，使羧基烷基普鲁兰多元醇经由氨基酸构成的间隔区结合在抗肿瘤药等有效成分上制备药物复合体的方法(日本特开平 11-092405 号公报)。发明内容
但是，通过这些方法，虽然改善了药物在血液中的滞留性和向靶部位的传递性等， 但由于多糖类等直接键合在药物上，因此会发生药物的活性降低等问题。
本发明鉴于上述事实而设，所要解决的课题在于提供适用于药物传递系统时在血液中的滞留性和向靶部位的选择性传递性优异的新型脂质衍生物及脂质膜结构体。
本发明人等为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现，若获得导入有聚氧化烯链的脂质衍生物、将含有其的脂质膜结构体适用于药物传递系统时，则能够在血液中长时间地滞留，且由于在靶部位处将聚氧化烯链高效地截断，可以调节血中滞留性。进一步详细研究的结果发现，通过聚氧化烯链的截断，脂质膜结构体的稳定性降低，所封装的生理活性物质被释放，因此可以将生理活性 物质有效地传递和释放到靶部位。根据上述发现完成了本发明。
即，本发明包括以下内容。
[I]含聚氧化烯链的脂质衍生物，由下述通式⑴所示
权利要求
1.脂质膜结构体，其包含由下述通式(I)所示的含聚氧化烯链的脂质衍生物
2.权利要求1所述的脂质膜结构体，其中X1为含有-00C-的2价基团、X2为含有-OCONH-或-CH2NH-的2价基团、X3为含有>CH_S_或-0-的2价基团。
3.权利要求2所述的脂质膜结构体，其中ml为O。
4.权利要求1所述的脂质膜结构体，其中OA为氧乙烯基。
5.权利要求1所述的脂质膜结构体，其中ml、m2和m3为满足I( ml+m2+m3 ( 6的正数，且 nl、n2 和 n3 为满足 40 ≤(nlXml) + (n2Xm2) + (n3Xm3)≤ 1000 的正数。
6.权利要求1所述的脂质膜结构体，其中ml、m2和m3为满足2( ml+m2+m3 ( 6的正数。
7.权利要求1所述的脂质膜结构体，其中ml和m3为0，m2为1，X2为含有-OCONH-的2价基团、Y为含有-NHCO-的2价基团。
8.权利要求1所述的脂质膜结构体，其中L为来源于甘油磷脂的残基。
9.权利要求1所述的脂质膜结构体，其中W为含有21个甘氨酸残基的聚氨基酸残基。
10.权利要求9所述的脂质膜结构体，其中W为由Gly-Gly、Gly-Gly-Gly,Gly-Gly-Gly-Gly、Gly-Gly-Gly-Gly_Gly 或 Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-所示的含有 2 6 个甘氨酸残基的聚氨基酸残基。
11.权利要求1所述的脂质膜结构体，其中W为由Phe-Gly、Leu-Gly或Tyr-Gly所示的含有二肽的聚氨基酸残基。
12.权利要求1所述的脂质膜结构体，其中W为含有Lys残基、Arg残基、Cys残基、Asp残基、Glu残基或Ser残基的聚氨基酸残基。
13.权利要求1所述的脂质膜结构体，其中含聚氧化烯链的脂质衍生物的含量相对于该脂质膜结构体的总重量为0. f 25%重量。
14.权利要求1所述的脂质膜结构体，含有磷脂酰乙醇胺作为脂质膜的构成成分。
15.权利要求14所述的脂质膜结构体，其中磷脂酰乙醇胺为二油酰基磷脂酰乙醇胺。
16.权利要求f15中任一项所述的脂质膜结构体，其为脂质体的形态。
17.权利要求16所述的脂质膜结构体，其封装有生物活性物质。
18.权利要求17所述的脂质膜结构体，其中生理活性物质在pH6以下释放。
19.权利要求1所述的脂质膜结构体，其中L为二油酰基磷脂酰乙醇胺残基并且所述脂质膜结构体含有二油酰基磷脂酰乙醇胺。
全文摘要
一种由下述通式(1)所示的含有聚氧化烯链的脂质衍生物。式中，L、Y、W、X1、X2、X3、OA、Z、m1、m2、m3、n1、n2和n3与本说明书中的定义相同。
文档编号A61P35/00GK103027893SQ201210349920
公开日2013年4月10日 申请日期2006年2月17日 优先权日2005年2月18日
发明者际田弘志, 石田龙弘, 伊藤智佳, 久保和弘, 坂上研二, 菊池宽 申请人:国立大学法人德岛大学, 日油株式会社