专利名称：紫杉醇的新用途以及紫杉醇鼻腔给药制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及紫杉醇的新用途和紫杉醇鼻腔给药制剂及其制备方法。
背景技术：
近年来，颅内肿瘤发病率呈上升趋势，据统计，颅内肿瘤约占全身肿瘤的5%，占儿童肿瘤的70%，而其它恶性肿瘤最終会有20-30%转入颅内，由于其膨胀的浸润性生长，在颅内一旦占据一定空间时，不论其性质是良性还是恶性，都势必使颅内压升高，压迫脑组织，导致中枢神经损害，危及患者生命。紫杉醇是ー种可以促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物。研究表明，紫杉醇只结合到聚合的微管上，不与未聚合的微管蛋白ニ聚体反应。细胞接触紫杉醇后会在细胞内积累大量的微管，这些微管的积累干扰了细胞的各种功能，特别是使细胞分裂停止于有丝 分裂期，阻断了细胞的正常分裂。临床研究表明，紫杉醇对于多种肿瘤具有治疗作用。然而，由于人体血脑屏障的存在，多数药物无法进入颅内，对脑瘤的治疗效果也就随之降低。为使药物发挥疗效，克服血脑屏障将药物递送入脑是最关键的问题，目前将治疗药物向中枢转运的主要研究方向有①侵入性给药法，包括颈动脉注射血管活性物质、鞘内注射给药和脑室注射给药等。②利用脂溶性前体药物、化学传递系统、载体介导转运系统、吸附介导和受体介导的胞饮转运系统、免疫脂质体和纳米给药系统等方法促进药物透过BBB (血脑屏障)。③由鼻腔给药绕过BBB进入脑部。以上第一种方法有效但安全性差，易造成脑部感染和外科损伤。第二种方法往往须注射给药，长期用药患者的依从性较差。而鼻腔给药是近十几年来国内外的研究热点，已取得不少研究成果，前景喜人，被认为是最具有前途的ー种方法。嗅神经上皮是CNS与外界直接接触的唯一组织，被鼻纤毛覆盖的嗅神经感觉神经元的轴突形成束，能穿过筛板进入颅腔，并与脑内嗅球的僧帽细胞和丛细胞形成突触连接，这是药物从鼻腔吸收入脑的嗅粘膜上皮通路。鼻腔给药后药物分子滞留于嗅部粘膜而易于吸收进入脑脊液，因而可绕过BBB进入CNS，发挥治疗作用。研究发现，经“鼻-脑”通路递药，避免了血-脑屏障对脑内递药的阻碍作用，提高脑内生物利用度，且起效迅速、脑内疗效可优于静脉注射；避免了ロ服给药的首过效应和胃肠道的破坏作用；患者可自己定量施药，提高了患者的顺应性。若将紫杉醇制备成鼻粘膜给药制剂，将会为颅内肿瘤提供一种更为良好的治疗药物。然而，目前对鼻粘膜给药系统的研究发现，该类制剂会对鼻粘膜产生刺激，主要是纤毛毒性作用，包括药物、附加剂、滲透促进剂和防腐剂对纤毛活动的作用，导致鼻粘膜给药制剂在使用时存在一定的局限性(周莉妤，等，鼻腔给药系统的研究进展，中国现代药物应用，2009年3卷4期)。因此，若能将紫杉醇制备成毒副作用小、透过率高的鼻腔给药制齐U，将会为颅内肿瘤患者带来福音。
发明内容
本发明的目的在于提供了紫杉醇的新用途。本发明另一目的在于提供紫杉醇鼻腔给药制剂及其制备方法。本发明提供了紫杉醇在制备鼻腔给药治疗颅内肿瘤的药物中的用途。本发明提供了ー种紫杉醇鼻腔给药制剂，它是由如下重量配比的原辅料制备而成的取紫杉醇30mg，l-10%w/v防腐剂水溶液10ml，助溶剂和生理盐水共990ml，其中，助溶剂生理盐水=(O. 5-1. 5) (0. 5-1. 5);缓冲液调节pH至5. 5-7. O ；所述防腐剂为尼泊金こ酷、EDTA或苯扎溴铵；所述助溶剂为聚氧こ烯蓖麻油、甘 油或吐温。其中，所述防腐剂为苯扎溴铵，浓度为5%w/v ;所述助溶剂为聚氧こ烯蓖麻油，聚氧こ烯蓖麻油生理盐水=0. 5 :1. 5 ;进ー步地,聚氧こ烯蓖麻油生理盐水=(1-1. 5) : (O. 5-1)。更进ー步地，聚氧こ烯蓖麻油生理盐水=1:1。进ー步地，缓冲液调节pH至7. O。更进一歩地，所述缓冲液为磷酸盐缓冲液。进ー步优选地，所述磷酸盐缓冲液为磷酸ニ氢钾-氢氧化钠缓冲液。进ー步地，所述磷酸ニ氢钾-氢氧化钠缓冲液的配制方法如下取O. 2mol/L磷酸ニ氢钾溶液250ml，加O. 2mol/L氢氧化钠溶液118ml，用水稀释1000ml,即得。其中，所述制剂为喷雾剂、气雾剂或滴鼻剂。本发明还提供了上述紫杉醇鼻腔给药制剂的制备方法，它包括如下操作步骤(I)按配比取原辅料；(2)取紫杉醇，与苯扎溴铵溶液混合后，加入聚氧こ烯蓖麻油及生理盐水，以磷酸盐缓冲溶液调节PH至5. 5-7. 0，再加入药学上可接受的辅料制备成鼻腔给药制剂。本发明提供了上述紫杉醇鼻腔给药制剂在制备治疗脑瘤的药物中的用途。本发明紫杉醇鼻用制剂能够有效穿透血脑屏障，使药物在颅内富集，对颅内肿瘤有良好的靶向作用，同时，本发明制剂通过合理的用量配伍，避免了紫杉醇、防腐剤、助溶剂对人体的不良反应，无皮肤毒性，提高了患者的依从性，为紫杉醇治疗颅内肿瘤提供了ー种新的有效途径，具有良好的エ业应用前景。
图I体外透膜试验装置示意图(垂直)，其中，ト顶盖、2-透皮系统、3-取样ロ、4-猪鼻黏膜、5-接受器、6-水浴、7-磁力星头搅拌器。
具体实施例方式实施例I本发明紫杉醇鼻腔给药制剂的制备取紫杉醇30mg，精密称定，添加5%苯扎溴铵溶液10ml，加入聚氧こ烯蓖麻油及生理盐水(I: l)990ml，再加入磷酸ニ氢钾-氢氧化钠缓冲液调节pH为7. O。将此药液装入滴鼻剂瓶中，即得紫杉醇滴鼻剂。本发明中采用的磷酸ニ氢钾-氢氧化钠缓冲液的配制方法取O. 2mol/L磷酸ニ氢钾溶液250ml，加O. 2mol/L氢氧化钠溶液118ml，用水稀释1000ml，即得。
5%苯扎溴铵溶液的配制，參见《中国药典》2010版第二部432页相关药物部分。实施例2本发明紫杉醇鼻腔给药制剂的制备取紫杉醇30mg，精密称定，添加5%苯扎溴铵溶液10ml，加入聚氧こ烯蓖麻油及生理盐水(O. 5:1.5) 990ml，再加入磷酸盐缓冲液调节pH为5. 5。将此药液装入滴鼻剂瓶中，即得紫杉醇鼻用制剂。实施例3本发明紫杉醇鼻腔给药制剂的制备取紫杉醇30mg，精密称定，添加5%苯扎溴铵溶液10ml，加入聚氧こ烯蓖麻油及生理盐水(I. 5:0.5) 990ml，再加入磷酸盐缓冲液调节pH为6. O。将此药液装入滴鼻剂瓶中，即得紫杉醇鼻用制剂。 实施例4本发明紫杉醇鼻腔给药制剂的制备取紫杉醇30mg，精密称定，添加5%苯扎溴铵溶液10ml，加入聚氧こ烯蓖麻油及生理盐水(I: I) 990ml，再加入磷酸盐缓冲液调节pH为7.0。将此药液装入鼻腔喷雾剂瓶中，拧上喷雾阀，即得紫杉醇鼻腔喷雾剂。实施例5本发明紫杉醇鼻腔给药制剂的制备取紫杉醇30mg，精密称定，添加5%苯扎溴铵溶液10ml，加入聚氧こ烯蓖麻油及生理盐水(I: l)990ml (磷酸盐缓冲液调节pH为5. 5-7. O)。加入抛射剂，装上喷雾阀，即得紫
杉醇鼻腔气雾剂。实施例6本发明紫杉醇鼻腔给药制剂处方的筛选I、本发明制剂pH的选择在药物的跨膜转运机制中，溶剂的pH值与药物是否成解离状态有关；而药物的透膜转运的好坏与药物是否成解离状态有夫。对于紫杉醇而言，当PH在5. 5-7. O的范围内，均呈分子状态，因此pH值在在5. 5-7. O的范围内时，药物的跨膜转运机制无差別。同时，考虑到鼻粘液的PH值范围为5. 5-7. 0，因此，本发明将本制剂中pH值范围设为5. 5-7. O。2、防腐剂种类的筛选2. I防腐剂对制剂微生物的影响在本实验中一共考察了三种防腐剤，分别为尼泊金こ酷、EDTA及苯扎溴铵。在防腐剂统ー的用量下(O. 05%)，按实施例I制备鼻腔给药制剂，測定发现，三者均可达到鼻用制剂有关对微生物的限量指标，即每Iml制剂中细菌数不超过100个，霉菌及酵母菌数不超过10个；每Iml制剂中金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌及大肠埃希菌未检出。2. 2防腐剂对鼻腔安全性影响按“I. I”项下方法制备鼻腔给药制剂，对三者的鼻腔安全性评价，即对三者进行了鼻纤毛毒性的研究，研究结果表明EDTA>尼泊金こ酯 > 苯扎溴铵。因此，最終选定了苯扎溴铵为防腐剤。2. 3防腐剂用量的考察I)鼻纤毛毒性对苯扎溴铵的用量进行了三个层次的考察，即O. 01%, O. 05%及O. 1%。按实施例I方法分别制备鼻腔给药制剂，以鼻纤毛毒性为指标，进行防腐剂用量考察表I紫杉醇鼻用制剂安全性评价结果(n=5，x±s )
权利要求
1.紫杉醇在制备鼻腔给药治疗颅内肿瘤的药物中的用途。
2.ー种紫杉醇鼻腔给药制剂，其特征在于它是由如下重量配比的原辅料制备而成的 取紫杉醇30mg，l-10%w/v防腐剂水溶液10ml，助溶剂和生理盐水共990ml，其中，助溶剂生理盐水=(0. 5-1. 5) (0. 5-1. 5);缓冲液调节pH至5. 5-7. 0 ； 所述防腐剂为尼泊金こ酷、EDTA或苯扎溴铵；所述助溶剂为聚氧こ烯蓖麻油、甘油或吐温。
3.根据权利要求2所述的紫杉醇鼻腔给药制剂，其特征在于所述防腐剂为苯扎溴铵，浓度为5%w/v ;所述助溶剂为聚氧こ烯蓖麻油，聚氧こ烯蓖麻油生理盐水=0. 5 :1. 5。
4.根据权利要求2所述的紫杉醇鼻腔给药制剂，其特征在于聚氧こ烯蓖麻油生理盐水=(1-1. 5) (0. 5-1)。
5.根据权利要求2所述的紫杉醇鼻腔给药制剂，其特征在于缓冲液调节pH至7.O。
6.根据权利要求5所述的紫杉醇鼻腔给药制剂，其特征在于所述缓冲液为磷酸盐缓冲液。
7.根据权利要求6所述的所述的紫杉醇鼻腔给药制剂，其特征在于所述磷酸盐缓冲液为磷酸ニ氢钾-氢氧化钠缓冲液。
8.根据权利要求7所述的紫杉醇鼻腔给药制剂，其特征在于所述磷酸ニ氢钾-氢氧化钠缓冲液的配制方法如下 取0. 2mol/L磷酸ニ氢钾溶液250ml，加0. 2mol/L氢氧化钠溶液118ml，用水稀释1000ml,即得。
9.根据权利要求2所述的紫杉醇鼻腔给药制剂，其特征在于所述制剂为喷雾剂、气雾剂或滴鼻剂。
10.权利要求2所述紫杉醇鼻腔给药制剂的制备方法，其特征在于它包括如下操作步骤 (1)按配比取原辅料； (2)取紫杉醇，与苯扎溴铵溶液混合后，加入聚氧こ烯蓖麻油及生理盐水，以磷酸盐缓冲溶液调节PH至5. 5-7. 0，再加入药学上可接受的辅料制备成鼻腔给药制剂。
全文摘要
本发明提供了紫杉醇在制备鼻腔给药治疗颅内肿瘤的药物中的用途。本发明还提供了一种紫杉醇鼻腔给药制剂及其制备方法和用途。本发明紫杉醇鼻用制剂能够有效穿透血脑屏障，使药物在颅内富集，对颅内肿瘤有良好的靶向作用，同时，本发明制剂通过合理的用量配伍，避免了紫杉醇、防腐剂、助溶剂对人体的不良反应，无皮肤毒性，提高了患者的依从性，为紫杉醇治疗颅内肿瘤提供了一种新的有效途径，具有良好的工业应用前景。
文档编号A61K31/337GK102860998SQ201210355240
公开日2013年1月9日 申请日期2012年9月21日 优先权日2012年9月21日
发明者李楠 申请人:成都中医药大学