一种药物组合物及其在制备治疗心脑血管疾病的药物中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明提供了由红花黄色素和丹参素组成的药物组合物，其中红花黄色素含有100%>的羟基红花黄色素A大于50%，100%>丹参素含量大于50%。本发明还提供了该药物组合物在制备治疗心脑血管疾病中的药物中的应用。
【专利说明】一种药物组合物及其在制备治疗心脑血管疾病的药物中的应用
[0001]摘要
本发明提供了由红花黄色素和丹参素组成的药物组合物，其中红花黄色素含有100%>的羟基红花黄色素A3 50%, 100%>丹参素含量3 50%。本发明还提供了该药物组合物在制备治疗心脑血管疾病中的药物中的应用。
【技术领域】
[0002]本发明涉及一种由红花黄色素和丹参素组成的药物组合物，还涉及其在制备治疗心脑血管疾病的药物中的应用。
【背景技术】
[0003]红花黄色素是从红花中提取的有效成分，具有扩张冠状动脉、降压、抗血栓、耐缺氧、免疫抑制等多种药理学功效，见【红花黄色素的现代研究概述，王会玲，中国中医药科技，1998年第5卷第5期】。
[0004]丹参素，酚性芳香酸类化合物，棕黄色粉末或黄色粉末。多用于活血化瘀，理气止痛，用于胸憋闷，心绞痛。
[0005]本发明人通过大量的实验研究，提供了一种由红花黄色素、丹参素组成的药物组合物及其在制备治疗心脑血管疾病的药物中的应用。
【发明内容】
[0006]本发明提供了一`种由红花黄色素、丹参素组成的药物组合物，其中红花黄色素和丹参素的重量比为1:20~20:1 ;红花黄色素中含100%>羟基红花黄色素么3 50%，100%>丹参素含量3 50%ο
[0007]本发明提供了由红花黄色素、丹参素组成的药物组合物在制备治疗心脑血管疾病的药物中的应用。
[0008]本发明提供了该药物组合物在制备治疗脑损伤的药物中的应用。
[0009]本发明提供了该药物组合物在制备治疗心肌缺血的药物中的应用。
[0010]本发明提供的药物组合物可以根据制剂需要，加入相应辅料，以片剂、丸剂、颗粒齐?、胶囊、悬浮液、溶液、糖浆、注射剂、霜剂、软膏、喷雾剂、口嚼剂或贴剂形式存在，优选为冻干粉针。本发明提供的各种剂型均可以采用药学常规方法制备而成。
[0011]本发明提供的药物组合物在用于心脑血管疾病时，其使用剂量范围是35mg-1000mg,优选为 50mg-400mg。
[0012]本发明提供的药物组合物，以制剂形式存在时，其有效成分的含量为35_400mg。
[0013]本发明所述的红花黄色素是从红花中提取分离获得，优选采用水提取方法，与大孔吸附树脂柱层析法和聚酰胺吸附法组合，获得红花黄色素。本发明所述的丹参素是从丹参中提取分离获得。[0014]本发明人进行了下列试验来证实由红花黄色素和丹参素组成的药物组合物在制备治疗心脑血管疾病的药物中的作用，具有协同作用。
[0015]【具体实施方式】:
制备例1:红花黄色素、丹参素的制备
取红花药材5kg，30倍量水渗漉，过滤，用大孔吸附树脂吸附(提取液与树脂的体积比3:1 )，用去离子水洗脱2个柱体积，然后继续用去离子水洗脱5个柱体积，收集洗脱液，再用聚酰胺吸附，先用去离子水洗至无色，然后用偏碱性的95%乙醇洗脱，收集洗脱液，旋转蒸发器上浓缩除去乙醇，冷冻干燥得到红花黄色素，其中含羟基红花黄色素A 75.8%。
[0016]丹参素按文献【邓喜玲，陈学敏.丹参素的合成和药理作用.农垦医学.2002，24(5):362~364】所述方法制备。[0017]制备例2:制备由红花黄色素和丹参素组成的冻干粉针
在洁净条件下，取红花黄色素190g、丹参素10g，溶于1000 ml注射用水，加入100g甘露醇，搅拌溶解，超滤，得到无热源的澄清液，按冻干粉针工艺冻干，制成含红花黄色素190 mg、丹参素10 mg的冻干粉针。
[0018]制备例4:制备由红花黄色素和丹参素组成的冻干粉针
在洁净条件下，取红花黄色素log、丹参素190g，溶于1000 ml注射用水，搅拌溶解，超滤，得到无热源的澄清液，按冻干粉针工艺冻干，制成含红花黄色素10 mg、丹参素190 mg的冻干粉针。
[0019]制备例5:制备由红花黄色素和丹参素组成的冻干粉针
在洁净条件下，取红花黄色素20 g、丹参素80 g，溶于1000 ml注射用水，加入100 g低分子右旋糖苷，搅拌溶解，超滤，得到无热源的澄清液，按冻干粉针工艺冻干，制成含红花黄色素20 mg、丹参素80 mg的冻干粉针。
[0020]制备例6:制备由红花黄色素和丹参素组成的冻干粉针
在洁净条件下，取红花黄色素80 g、丹参素20 g，溶于1000 ml注射用水，加入100 g低分子右旋糖苷，搅拌溶解，超滤，得到无热源的澄清液，按冻干粉针工艺冻干，制成含红花黄色素80 mg、丹参素20 mg的冻干粉针。
[0021]制备例7:制备由红花黄色素和丹参素组成的冻干粉针
在洁净条件下，取红花黄色素25 g、丹参素75 g，溶于1000 ml注射用水，搅拌溶解，超滤，得到无热源的澄清液，按冻干粉针工艺冻干，制成含红花黄色素25 mg、丹参素75 mg的冻干粉针。
[0022]试验例1:不同剂量红花黄色素、丹参素、组合物对大鼠局部脑缺血损伤的影响 (I)材料:
红花黄色素、丹参素、组合物:按制备例I制备。
[0023]红四氮唑:美国Sigma公司产品，临用前用生理盐水配成4%溶液。
[0024]实验动物:普通级SD大鼠，雄性，体重280 g — 350 g。
[0025](2)方法与结果:
动物随机分为假手术组(生理盐水)，模型对照组(生理盐水)，尼莫地平组(Nim，1.0mg/kg),红花黄色素小剂量组(1.5 mg/kg),红花黄色素中剂量组(3.5 mg/kg),红花黄色素大剂量组(45 mg/kg),丹参素小剂量组(2 mg/kg),丹参素中剂量组(3.5 mg/kg),丹参素大剂量组(60 mg/kg),组合物小剂量【红花黄色素(L 5 mg/kg)+丹参素(2 mg/kg)】,组合物大剂量【红花黄色素(45 mg/kg) +丹参素(60 mg/kg)】每组10只。禁食12小时后，水合氯醛(350 mg/kg, 1.p.)麻醉，分离右侧颈总动脉，夹闭颈内、颈总动脉，颈外动脉近心端及远心端结扎，中间剪断。将颈外动脉游离端拉至与颈内动脉成一条直线，将栓线(选用直径0.24 mm尼龙线，长度5.0 cm)由颈外动脉插入至颅内，遇轻微阻力时停止，插入深度约为
2cm。结扎颈外动脉开口，并打开颈总动脉动脉夹，消毒缝合伤口，造成右侧大脑中动脉缺血模型；假手术组仅进行右侧颈总动脉、颈内动脉、颈外动脉的分离(以上实验均在23°C~25°C进行)。术后各组动物静脉注射相应药物。24小时后按文献【刘小光，徐理纳，一种能评价溶栓和抗溶栓的大鼠脑中动脉模型，药学学报，1995，30:662】所述方法及标准观察并记录大鼠的行为障碍:(A)提鼠尾观察前肢屈曲情况，如双前肢对称伸向地面，计为O分，如手术对侧前肢出现腕屈曲计为I分，肘屈曲计为2分，肩内旋计为3分，既有腕屈曲和/或肘屈曲，又有肩内旋者，计为4分。(B)将动物置于平地面上，分别推双肩向对侧移动，检查阻力。如双侧阻力对等且有力，计为O分，如向手术对侧推动时阻力下降者，根据下降程度不同分为轻、中、重三度，分别计为1，2和3分。(C)将动物双前肢置一金属网上，观察双前肢的肌张力。双前肢肌张力对等且有力者计为O分。同样根据手术对侧肌张力下降程度不同计为1，2和3分。(D)动 物有不停地向一侧转圈者，计为I分。根据标准评分，满分为11分，分数越高，表示动物行为障碍越严重。
[0026]行为评分后处死大鼠，取脑，去掉嗅球、小脑和低位脑干，冠状切成5片，脑片用红四氮唑(TTC)染色，正常组织经染色后呈红色，梗塞组织呈白色，染色后照相，用中国航空航天大学病理图像分析软件求梗塞面积比。数据用$ ±SD表示，以组间A检验进行统计学处理。
[0027]结果如表1所示，缺血24小时后，模型组大鼠表现出明显的行为障碍，大鼠脑组织也出现明显的灶状缺血区，达到全脑的25%左右。
[0028]1.5 mg/kg红花黄色素与2 mg/kg丹参素组未能改善大鼠行为障碍、减少缺血面积；3.5 mg/kg红花黄色素与3.5 mg/kg丹参素组均在一定程度上改善了大鼠行为障碍、减少缺血面积。
[0029]组合物小剂量组【红花黄色素(1.5 mg/kg) +丹参素(2 mg/kg)】非常显著地改善大鼠行为障碍、减少缺血面积，与模型组比较P<0.01，而且与3.5 mg/kg红花黄色素、3.5mg/kg丹参素比较亦有显著性差异(P < 0.05)。提示组合物中红花黄色素和丹参素具有协同作用。组合物大剂量【红花黄色素(45 mg/kg) +丹参素(60 mg/kg)】极其显著地改善大鼠行为障碍、减少缺血面积，与模型组比较P < 0.001。
[0030]表1红花黄色素、丹参素、组合物对大鼠局部脑缺血损伤的影响
【权利要求】
1.一种药物组合物，由红花黄色素和丹参素组成，其重量比为1:20~20:1 ;其中红花黄色素中含100%>羟基红花黄色素A3 50%, 100%>丹参素含量3 50%。
2.根据权利利要求I所述的组合物，红花黄色素是从红花中提取分离获得，优选采用水提取方法，与大孔吸附树脂柱层析法和聚酰胺吸附法组合，获得红花黄色素。
3.根据权利要求1所述的组合物，丹参素是从丹参中提取分离获得。
4.权利要求1-3任一所述的组合物在制备治疗心脑血管疾病的药物中的应用。
5.根据权利要求4述的应用，该组合物在制备治疗脑损伤的药物中的应用。
6.根据权利要求4述的应用，该组合物在制备治疗心肌缺血的药物中的应用。
【文档编号】A61P9/10GK103830220SQ201210474876
【公开日】2014年6月4日 申请日期:2012年11月21日 优先权日:2012年11月21日
【发明者】姜易恒 申请人:青岛百草汇中草药研究所