苯并五元氮杂环基哌啶衍生物、其制备方法及其用途
【专利摘要】本发明涉及一种苯并五元氮杂环基哌啶衍生物及其药学上可接受的盐、其制备方法，还涉及包含该衍生物的药物组合物以及其在制备血管舒张药物中的用途其中R1、R2、Y、A、B如说明书中所定义。
【专利说明】苯并五元氮杂环基哌啶衍生物、其制备方法及其用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种苯并五元氮杂环基哌啶衍生物及其药学上可接受的盐、其制备方法，还涉及包含该衍生物的药物组合物以及其在制备血管舒张药物中的用途。
【背景技术】
[0002]目前临床上存在多类可以舒张血管的药物，例如，α!受体阻断剂类药物，包括哌唑嗪、多沙唑嗪、特拉唑嗪等，这些药物有明显的首剂量效应或体位性低血压，从而限制了该类药物在临床上的广泛应用；Ca2+通道阻断剂，现有药物包括氨氯地平、硝苯地平、非洛地平等，这类药物目前在临床上广泛应用，但其同时也存在抑制心脏的风险。
[0003]因此，仍然需要开发新的血管舒张药物，以期提高药效，减少耐药性或者使其毒副作用更小，以尽量满足临床上不同患者的需要。
【发明内容】
[0004]本发明提供了式(I)苯并五元氮杂环基哌啶衍生物或其药学上可接受的盐:
[0005]
【权利要求】
1.式(1)苯并五元氮杂环基哌啶衍生物或其药学上可接受的盐:
2.权利要求1的化合物，其中所述药学上可接受的盐为盐酸盐、溴氢酸盐、硫酸盐、三氟醋酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、乙酸盐、富马酸盐、草酰乙酸盐、乙磺酸盐、草酸盐、苯磺酸盐或羟乙磺酸盐；优选地，所述盐含有结晶水，优选为0.5-3分子的结晶水。
3.权利要求1的化合物，其中所述芳香族基团为苯基、萘基、杂原子选自队3、0的苯并五元杂环或六元杂环，或五元或六元不饱和杂环；优选为苯基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并呋喃基、苯并嘧啶基、苯并吡啶基、喹噁啉基、呋喃基、吡啶基或嘧啶基；更优选为苯基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并吡唑基、苯并呋喃基、萘基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或喹噁啉基；特别优选为苯基、苯并异噁唑基；优选地，当所述芳香族基团为苯并异噁唑基时，八为~ ；或 所述脂肪族环状基团为五元或六元饱和环烃基，或杂原子选自队3、0的五元或六元饱和杂环基；优选为环戊基、环己基、四氢呋喃基、哌啶基或哌嗪基；更优选为环己基、哌啶基或哌嗪基；特别优选为环己基。
4.权利要求1的化合物，其中％为'、⑶、烷基部分任选被1-3个卤素原子取代的1-0；烷基或1-0；烷氧基、(^)、000?或⑶0(? ；更优选地，％为1 ？、01、(1)(?、烷基部分任选被1-3个卤素原子取代的C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；再更优选地，R3为H、F、Cl、CN、CF3> CH3> OCH3 或 COCH3 ;特别优选地，H、F、Cl, CF3> CH3 或 OCH3 ;最优选地，R3 为 H 或 CF3 ;当R3为多取代基团时，R3独立地选自H、卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CH0、CO (C1-C6烷基)、COO (C1-C6 烷基)、N02、NH2、NH (C1-C6 烷基)、SH、S (C1-C6 烷基)、-SO (C1-C6 烷基)或-SO2 (C1-C6烷基)，上述基团中烷基部分任选被一个或多个卤素原子取代。
5.权利要求1的化合物，其中R2为H、F、Cl、Br、CN、烷基部分任选被1_3个卤素原子取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、CHO、COCH3或COOCH3 ;更优选地，R2为H、F、Cl、CN、CH0、C0CH3、COOCH3或者烷基部分任选被1-3个卤素原子取代的C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；再更优选地，R2 为 H、F、Cl、CN、CF3> CH3> OCH3> CHO、COCH3 或 COOCH3 ;特别优选地，R2 为 H、F、Cl、CN、CH3> OCH3或CHO ;最优选地，R2为H或OCH3 ;当R2为多取代基团时，R2独立地选自H、卤素、CN、C1-C6 烷基、C1-C6 烷氧基、CHO、CO (C1-C6 烷基)、COO (C1-C6 烷基)、N02、NH2、NH(C1-C6烷基),SH,S (C1-C6烷基)、-SO (C1-C6烷基)或-SO2 (C1-C6烷基)，上述基团中烷基部分任选被一个或多个卤素原子取代。
6.权利要求1的化合物，其中Y为未取代的含2-8个碳的饱和烃基，或者，其中I个碳原子被氧或硫替代的未取代的含2-8个碳的饱和烃基，例如-Cm烷基-O-;优选Y为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、氧基亚甲基、氧基亚乙基、氧基亚丙基、氧基亚丁基、氧基亚戊基、氧基亚己基、氧基亚庚基、亚甲基氧基、亚乙基氧基、亚丙基氧基、亚丁基氧基、亚戊基氧基、亚己基氧基或亚庚基氧基；更优选地，Y为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚甲基氧基、亚乙基氧基、亚丙基氧基、亚丁基氧基、亚戊基氧基、亚己基氧基或亚庚基氧基；再更优选地，Y为亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚乙基氧基或亚丙基氧基；特别优选地，Y为亚乙基、亚丙基、亚丁基或亚丙基氧基；最优选地，Y为亚丙基或亚丁基。
7.权利要求1的化合物，其中 R1代表被R3单取代的芳香族基团，其中 所述芳香族基团优选为苯基或苯并异噁唑基；优选地，当所述芳香族基团为苯并异噁唑基时，A为N;
R3 为 H 或 CF3 ; A、B分别独立代表CH或N ;优选地，A、B均代表N ； R2代表H或OCH3 ； Y代表亚丙基或亚丁基。
8.权利要求1-7的化合物的制备方法: 方案(一) 包括 在10-150°C的温度下，使化合物
9.一种包含权利要求1-7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐任选与一种或多种可药用赋形剂或其他血管平滑肌痉挛活性组分一起的药物组合物。
10.权利要求1-7任一项的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求9的组合物在制备血管舒张药物中的用途，优选在制备预防、缓解或治疗受试者与血管持续高压、血管病理性收缩或血管痉挛相关的疾病或病症的药物中的用途，更优选在制备治疗高血压、心力衰竭、心绞痛、冠心病、由血管痉挛引起的脑缺血性疾病，心肌缺血性疾病、休克、肾缺血、由肾血管痉挛引起的肾功能 低下和外周血管痉挛性疾病的药物中的用途，更优选在制备一种具有0受体拮抗(特别是选择性\受体拮抗〉、和通道阻断双重作用的药物中的用途。
【文档编号】A61P9/04GK103833730SQ201210486619
【公开日】2014年6月4日 申请日期:2012年11月26日 优先权日:2012年11月26日
【发明者】周延, 张丽荣, 周杰, 周欣 申请人:辽宁贝雷生物制药有限公司