专利名称：透皮促进剂及其在促透中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及中药制剂领域，具体涉及透皮促进剂及其应用。
背景技术：
经皮给药系统(transdermaldrug delivery systems,简称 TDDs)是目前最受亲睐的一类新型制剂，具有可维持稳定的血药浓度、避免胃肠道酶解作用和肝脏的“首过效应”、降低药物的毒副作用、给药方便等优点。但由于皮肤的屏障作用及药物本身的理化性质等原因，很多药物穿透皮肤的通透率很低，经皮到达体内的药物很难达到有效的治疗浓度。应用透皮吸收促进剂(penetration enhancers,PE)是增加药物透皮吸收的首选方法。目前常用的透皮吸收促进剂有合成促透剂和天然促透剂两种。目前研究较多的合成PE有氮酮(Asone)、二甲基亚砜(DMS0)、丙二醇(PG)、油酸(OA)和亚油酸等。这些合成的化学PE的专属性不强，且对人体黏膜刺激作用较大。而天然促透剂包括挥发油、萜类、生物碱等，具有良好的促透作用，刺激性小，不良反应少，具有开发利用的价值，成为近年来促透剂研究的热点。
发明内容
本发明的目的就是针对上述现有技术中的缺陷，提供了促透作用良好，无刺激无毒性的透皮促进剂。为了实现上述目的，本发明提供的技术方案为:透皮促进剂，所述透皮促进剂的有效成分为天然提取物。上述透皮促进剂，所述天然提取物为:吴茱萸挥发油、芥子油、吴茱萸总生物碱、芥子碱硫氰酸盐、盐酸小檗碱或大黄总蒽醌。上述透皮促进剂，所述天然提取物为:含量为40%_90%的吴茱萸总生物碱、70%-95%的大黄总蒽醌、70%-96%的芥子碱硫氰酸盐或90%以上的盐酸小檗碱。本发明的第二个目的是提供了上述透皮促进剂在促透中的应用。进一步的，上述的应用，所述被促透物为中等极性苷类。进一步的，上述的应用，所述被促透物为芍药苷或以芍药苷为有效成分的中药材。进一步的，上述的应用，所述被促透物为白芍或赤芍。进一步的，上述的应用，所述被促透物为含有白芍或赤芍的中药制剂。进一步的，上述的应用，所述天然提取物的有效浓度为按照质量百分浓度计1%-5%。本发明的有益效果为:本发明提供的透皮促进剂及应用，促透效果良好，由于采用的是天然提取物，故其毒副作用低，刺激性，市场前景良好。
图1表示不同天然促透剂对芍药苷促透作用。
图2表示吴茱萸挥发油对芍药苷的影响。图3表示芥子油对芍药苷的影响。图4表示小檗碱对苟药苷的影响。图5表示大黄总蒽醌对芍药苷的影响。
具体实施例方式实施例1:
一、天然透皮促进剂的制备:1、吴茱萸总生物碱的提取纯化:
分别称取吴茱萸药材三份，每份500g，每份加入6倍量70%乙醇，加热回流提取2次，每次3h，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩，干燥，得干膏452g。取干膏40g，研细，置于IOOOmL圆底烧瓶，加丙酮250mL置水浴锅60°C加热回流lh，滤过，滤液回收丙酮，浓缩近干，得约
5.0g稠膏，加入适量的中性氧化铝搅拌，研成细粉状，上中性氧化铝(100 200目)柱。柱一:用5BV乙酸乙酯-二氯甲烷(70:30)洗脱；流速为1.0ml !!!!^1,点样收集滤液，将滤液回收溶剂得纯化后的吴茱萸生物碱。柱二:以乙酸乙酯为洗脱剂。采用HPLC法测定含量，纯化后的吴茱萸总生物碱以吴茱萸碱和吴茱萸次碱之和计，四批样品的含量分别为86.6%，71.3%, 41.5%, 64.32%。2、芥子碱硫氰酸盐的提取和纯化:
称取白芥子药材三份，每份100g，粉碎，置于2000mL圆底烧瓶，用石油醚脱脂两次(500mLX2)，每次2h，残渣挥干石油醚，分别使用80%乙醇回流提取两次(500mLX2)，每次2h，过滤，合并滤液，浓缩呈糖浆状`，加蒸馏水60 mL稀释后，加入20%KSCN溶液15mL (蒸馏水和20%硫氰酸钾溶液比例为4:1),置4°C冰箱,隔夜放置，析出结晶，抽滤，收集结晶，滤液再加蒸馏水，置4°C冰箱，隔夜放置，析出浅黄色针状结晶，如此反复，共重结晶三次，得到黄色结晶共0.45g，得率为0.51%。采用HPLC法测定含量。结果纯化后的芥子碱以芥子碱硫氰酸盐计，三批样品的含量分别为:96.1%、83.5%,75.6%。3、盐酸小檗碱的提取和纯化:
取1500g黄连粗粉，分3份，每份加22倍量70%乙醇回流提取3次，每次I小时，提取液回收乙醇，将稠膏水浴浓缩，得干膏419.2g,出膏率为27.9%。取黄连醇提取物100.4g，置IOOOmL烧杯内，加10倍量0.5%H2S04溶解，静置，过滤，酸水液加石灰乳调pH至10 12，过滤，滤液加浓盐酸调pH至I 2，加入药液量8%NaCL盐析，放置，抽滤，将沉淀溶于IOOOmL热水，调pH至8.5 9，趁热过滤，滤液加盐酸调pH2 3，放置，抽滤，将沉淀水洗至中性，得盐酸小檗碱粗品，将其再次溶于热水，加盐酸调PH2 3，放置，抽滤，将沉淀水洗至中性，进一步纯化，得纯化后的盐酸小檗碱15.Sg，采用紫外-可见分光光度法测定含量，纯化后的盐酸小檗碱以盐酸小檗碱计，三批样品含量分别为93.45%,92.23%,92.85%。4、吴茱萸挥发油的制备:
称取吴茱萸药材1.5kg，平均分成三份，每份500g，每份加6倍量蒸馏水于IOOOOmL圆底烧瓶，置电热套加热回流提取5h，总得5.7mL挥发油，含量为0.38%。5、芥子油的制备:
称取白芥子药材三份，每份100g，粉碎，置于2000mL圆底烧瓶，用石油醚(60_90°C )浸泡过夜，再用提取石油醚(60-90°C)两次(500mLX2)，石油醚提取液低温挥去溶剂，即得芥子油21.0mL，含量7.0%。6、大黄总蒽醌的提取和纯化:
(I)大黄总蒽醌提取:
分别称取大黄饮片三份，每份500g，粉碎，置于IOOOOmL圆底烧瓶中，每份分别加8倍量75%的乙醇回流提取3次，每次2h。将提取液回收乙醇，得到的稠膏水浴干燥，得到干浸膏575g。取上述干膏50g置于2000mL圆底烧瓶中，加入8%的HC1500mL，超声lOmin，再加入氯仿IOOOmL回流提取2h，将提取液回收溶剂，干燥，得到粗大黄总蒽醌2.6g。按照此方法再处理IOOg大黄干膏，共得大黄总蒽醌粗品8.6g。(2)大孔树脂纯化大黄总蒽醌:
D301大孔树脂的处理称取D301大孔树脂150g，在水中浸泡一昼夜，然后进行反洗和正洗，洗至出水清亮，再以树脂体积2-3倍的3-4% HCl和NaOH交替处理，在酸碱之间应以水淋洗，交替处理以“酸一7K—碱一7K”为一个循环，至少处理三个循环，预处理后经再生处理即可投入使用。装柱:将树脂采用湿法装柱，使其致密均匀无空隙，打开活塞至蒸馏水页面刚刚淹没树脂为止，测得柱体积为60mL。上样:将大黄总蒽醌粗品用20倍量75%乙醇溶解，过滤，用氨水调节PH9，摇匀后上柱。上柱后打开柱子活塞，让药液液面下降至刚好淹没树脂，关闭活塞，静置4-6h进行动态交换吸附。洗脱:待蒽醌被 完全吸附后，打开活塞，先用5倍量的蒸馏水洗至出水澄清，再用120mL 0.lmol/L的HCl进行洗脱，弃去酸洗液，最后用75%乙醇洗脱，流速为0.75mL/min,洗至洗脱液颜色淡黄为止。洗脱液的处理:将洗脱液回收乙醇，干燥，得到黄色粉末，即为纯度较高的大黄总蒽醌，重0.Sg，采用UV法测定含量。纯化后，两批样品含大黄总蒽醌以大黄素计，为77.2%，94.6%ο二、透皮促进实验:1、离体小鼠皮肤制备:
取体重18 22 g的雄性昆明种小鼠(甘肃中医学院实验动物中心)，实验前24h用脱毛膏脱去腹部绒毛，禁食不禁水。实验时，将小鼠颈椎脱白处死，小心剥皮，将取下的腹部皮肤平铺于干净的玻璃板上，角质层朝下。小心剔除皮下的脂肪组织及粘连物，用生理盐水反复冲洗干净，用生理盐水浸泡，置冰箱保存，一天内备用。每次实验前目视检查皮肤的完整性，不能有任何破损。2、供给液和接受液的制备:
供给液由芍药苷过饱和溶液和一定浓度透皮促进剂组成共lmL。另有I份不加透皮促进剂的芍药苷(shyg)饱和溶液作为对照。供给液分别为:不含促进剂(作对照)，分别含1%、3%、5%吴茱萸挥发油(wzyy),含1%、3%、5%芥子油(jzy), 5%吴茱萸生物碱(wzyj), 5%芥子碱(]1」)，含1%、3%、5%盐酸小檗碱0*」)，含1%、3%、5%大黄总蒽醌(dhzek)的供试液。接受液为生理盐水。3、体外透皮实验:采用YB-P6型智能透皮试验仪，有效扩散面积为0.785 cm2，接收室体积为10mL。从冰箱中取出离体鼠皮，以生理盐水洗净，用滤纸吸干表面水分，然后将处理好的鼠皮自然固定于扩散池的供给池与接受池之间，角质层面向供给池，皮肤里层与接受液刚好接触。供给室中加入含(或不含)透皮促进剂的芍药苷过饱和溶液I mL。接受池中加入生理盐水，水浴恒温至(32 士 0.1) °C，加搅拌子恒速搅拌(100 r.min-1)，供药室加入药液后封闭，分别于实验开始后2.0，4.0，6.0.8.0，10.0, 12.0h定时从样品接受池中取出全部接受液，同时各补加同体积32°C预热的试液。接受液预先过滤并且超声除气泡。将待测液水浴蒸干，残渣用甲醇定容，采用HPLC测定含量，计算累积渗透量、透皮速率常数及增渗倍数。4、芍药苷的累积渗透量(Q):
实验中扩散池容积为10.0mL，有效扩散面积为0.785cm2,以单位面积累积渗透量(Q)为纵坐标，时间(t)为横坐标作图，得药物累积渗透曲线，对所得曲线进行回归，求出斜率，即为药物的渗透速率J(yg.CnT2^tT1)。直线与X轴的交点为滞后时间(Tlag)。增渗比(ER)为加入渗透促进剂后与未加入渗透促进剂时药物在12h内的透皮速率常数之比。结果芍药苷12h内在各种浓度的促渗剂作用下的累积透过量见表1，不同透皮促进剂对芍药苷的渗透速率参数见表2，渗透速率见图1-5。
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权利要求
1.透皮促进剂，其特征在于，所述透皮促进剂的有效成分为天然提取物。
2.根据权利要求1所述的透皮促进剂，其特征在于，所述天然提取物为:吴茱萸挥发油、芥子油、吴茱萸总生物碱、芥子碱硫氰酸盐、盐酸小檗碱或大黄总蒽醌。
3.根据权利要求2所述的透皮促进剂，其特征在于，所述天然提取物为:含量为40%-90%的吴茱萸总生物碱、70%-95%的大黄总蒽醌、70%-96%的芥子碱硫氰酸盐或90%以上的盐酸小檗碱。
4.如权利要求1-3任一所述的透皮促进剂在促透中的应用。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述被促透物为中等极性苷类。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述被促透物为芍药苷或以芍药苷为有效成分的中药材。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述被促透物为白芍或赤芍。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述被促透物为含有白芍或赤芍的中药制剂。
9.如权利要求4-8任一所述的应用，其特征在于，所述天然提取物的有效浓度为按照质量百分浓度计1%_ 5%。
全文摘要
本发明公开了透皮促进剂，所述透皮促进剂的有效成分为天然提取物，并提供了在促透中的应用。本发明的有益效果为本发明提供的透皮促进剂及应用，促透效果良好，由于采用的是天然提取物，故其毒副作用低，刺激性小，市场前景良好。
文档编号A61K47/46GK103070936SQ20121050234
公开日2013年5月1日 申请日期2012年11月30日 优先权日2012年11月30日
发明者刘永琦, 李芸, 魏舒畅 申请人:甘肃中医学院