专利名称：异黄酮或类黄酮脂肪醚类衍生物、其制备方法和医药用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域、具体涉及异黄酮或类黄酮脂肪醚类衍生物。本发明还公开了它们的制备方法和药理活性、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医药用途特别是作为预防或治疗高脂血症、肥胖症、II型糖尿病药物的用途。
背景技术：
高脂血症是一种由于脂肪代谢或运转异常使血浆一种或多种脂质高于正常值的全身性疾病，其表现为血中总胆固醇(TC)和/或甘油三酯(TG)过高或高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)过低，现代医学称之为血脂异常。脂质不溶或微溶于水，必须与蛋白质结合以脂蛋白形式存在，因此，高血脂症通常也称为高脂蛋白血症。高脂血症对身体的损害是隐匿、逐渐、进行性和全身性的，它的直接损害是加速全身动脉粥样硬化。大量研究资料表明，高血脂症是脑卒中、冠心病、心肌梗死、心脏猝死独立而重要的危险因素。此外，高血脂症也是 促进高血压、糖耐量异常、糖尿病的一个重要危险因素。高血脂症还可导致脂肪肝、肝硬化、胆石症、胰腺炎、眼底出血、失明、周围血管疾病、跛行、高尿酸血症。有些原发性和家族性高血脂症患者还可出现腱状、结节状、掌平面及眼眶周围黄色瘤、青年角膜弓等。肥胖症是一种最常见的慢性内分泌代谢疾病，在当今世界人群中发病率呈逐年上升趋势，已成为全球性的公共健康难题。肥胖症能引发许多健康问题，不仅会增大高脂血症、高血压、冠心病、II型糖尿病的发病率和死亡率,还易引起呼吸系统并发症、骨关节炎症以及精神方面的疾病。各种实验结果显示适度的体重减轻(5-10% )可明显降低糖尿病、肿瘤和心血管系统的危险系数。肥胖的病因十分复杂，涉及到遗传、环境、心理、行为等多种因素的相互作用，肥胖症通常采用综合措施治疗，包括饮食疗法、运动疗法、行为疗法、外科疗法和药物疗法。药物疗法是前几种疗法效果不佳或复发率高时的有用选择。减肥药的种类很多，多数还处于临床或临床前研究阶段，真正实用的减肥药很少。刺芒柄花素，亦称作鹰嘴豆芽素B (Biochanin B)，是一种异黄酮类植物雌激素(Phytoestrogen),广泛分布于红车轴草、甘草、葛根、降香檀、紫穗槐等豆科植物中，以红车轴草中含量最高。刺芒柄花素具有抗菌、抗肿瘤、降血脂、抗心律不齐、改善雌激素水平等多种生理活性。刺芒柄花素可以与哺乳动物及人类的雌激素受体(ER)相结合并将其激活，在体内具有双向调节作用，即当体内雌激素水平较高时发挥抗雌激素活性，而体内雌激素水平较低时具有拟雌激素作用。动物实验中发现，刺芒柄花素油酸酯(OF)可显著降低饮食诱导的肥胖大鼠体重和脂肪含量。同时发现，OF可降低血浆中总胆固醇(TC)和游离脂肪酸(FFA)的含量，对甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)也有一定的降低作用，并且其可明显升高血浆中高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)含量，说明其具有有益的调血脂活性。另外，实验发现OF也可降低肥胖KM小鼠血浆中葡萄糖和胰岛素的含量，提高胰岛素敏感指数(ISI)，说明其可改善高脂饮食诱导的胰岛素抵抗(W02011/106924)。
发明内容
本发明公开了通式I的一类异黄酮或通式II的一类类黄酮脂肪醚类衍生物，经初步动物实验研究显示，本发明化合物对肥胖KM小鼠有降血脂、减轻体重的作用，同时也具有一定的清除自由基、抗氧化损伤、降低胰岛素抵抗性、调节血糖平衡的作用，在体外实验中，本发明化合物可以明显抑制前脂肪细胞的分化和增殖。本发明的化合物结构式如下
权利要求
1.下列通式I或通式II的化合物、其药学上可接受的盐或其前药
2.根据权利要求I所述的化合物其药学上可接受的盐或其前药，其中R1O优选代表油酸、亚油酸、i^一烯酸、亚麻酸、共轭亚油酸、硬脂酸、棕榈油酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十碳酸、二十二碳六烯酸、月桂酸、葵酸、辛酸、蜂王酸或芳基取代脂肪酸还原后脱去质子形成的脂肪烷氧基。
3.根据权利要求2所述的化合物其药学上可接受的盐或其前药，R1O优选更代表油醚基、亚油醚基、棕榈油醚基、硬脂肪醚基或芳基取代脂肪醚基。
4.根据权利要求I所述的化合物其药学上可接受的盐或其前药，其中R2、R3优选代表H、OH、OCH3> OCH2CH3' SCH3> NHCH3> N(CH3) 2、NO2,卤素、CF3 或 C (0) CH3。
5.根据权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐或其前药，R2、R3更优选代表0CH3、OCH2CH3'Br、NO2。
6.根据权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐或其前药，用于制备预防或治疗高脂血症、肥胖症或II型糖尿病的药物的用途。
全文摘要
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类通式为(I)的异黄酮或通式为(II)的类黄酮的脂肪醚类衍生物、它们的制备方法、含有这些化合物的药物组合物以及它们的医药用途，特别是作为预防或治疗高脂血症、肥胖症或II型糖尿病的药物的用途。
文档编号A61P3/10GK102964322SQ20121053259
公开日2013年3月13日 申请日期2012年12月12日 优先权日2012年12月12日
发明者向华, 何怡, 赵维, 肖红 申请人:中国药科大学