阿片样物质受体配体以及使用和制备其的方法
【专利摘要】本申请描述了可以用作阿片样物质受体配体的化合物，该化合物可以用于治疗如疼痛和疼痛相关的紊乱。
【专利说明】阿片样物质受体配体以及使用和制备其的方法
【技术领域】
[0001]本申请涉及用作阿片样物质受体配体的化合物家族。这类化合物可以在治疗疼痛方面提供治疗益处。
【背景技术】
[0002]阿片样物质受体(OR)介导吗啡和吗啡类阿片样物质的作用，包括大多数临床镇痛药。已经记载了三种分子学和药理学不同的阿片样物质受体类型:δ、K和μ。此外，认为每种类型具有亚型。所有这三种阿片样物质受体类型表现出在细胞水平上享有相同的作用机理。例如，阿片样物质受体的激活引起腺苷酸环化酶的抑制，并募集(recruit) β -抑制蛋白。
[0003]当给予患有疼痛的患者治疗量的吗啡时，该患者报告疼痛强度减少，不适性减小，或者完全消除。除了感受到痛苦减轻，一些患者感受到欣快感。然而，当给予没有疼痛的个体所选择的疼痛减轻剂量的吗啡时，感受并不总是令人愉快的；恶心是常见的，而且还可能出现呕吐。瞌睡、不能集中精力、心理状态上的困难、冷漠、减少的体力活动、视力敏锐度减退、和嗜睡可能随之而来。
[0004]对于有待用作镇痛药的新型OR调节剂存在持续的需要。对于作为具有降低的副作用的镇痛药的OR激动药存在进一步的需要。对于作为具有降低的副作用的用于治疗疼痛、免疫功能障碍、炎症、食管回流、神经和精神疾病、泌尿和生殖疾病的镇痛药的OR激动剂、用于药物和酒精滥用的药物、用于治疗胃炎和腹泻的药剂、心血管药剂和/或用于治疗呼吸道疾病和咳嗽的药剂存在进一步需要。
【发明内容】
[0005]本申请描述了阿片样物质受体(OR)配体。其还描述了使用本文描述的组合物调节阿片样物质受体活性的方法。本文中描述的某些组合物用作阿片样物质受体激动剂。本文中描述的其他组合物用作阿片样物质受体拮抗剂。
[0006]本申请描述了具有式I结构的化合物:
[0007]
【权利要求】
1.一种化合物，具有式IV-1的结构:
2.根据权利要求1所述的化合物，具有式VI1-1的结构:
3.根据权利要求2所述的化合物，其中，所述化合物具有式IX的结构
4.根据权利要求2所述的化合物，其中，所述化合物具有式VI1-1的结构
5.根据权利要求2所述的化合物，其中，所述化合物具有式X的结构
6.根据权利要求1所述的化合物，其中，Dl是可选取代的苯基或可选取代的吡啶基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中，B5是可选取代的杂芳基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中，B5是选自由以下各项组成的组中的可选取代的芳基:
9.根据权利要求1所述的化合物，其中，B5是选自由以下各项组成的组中的可选取代的芳基:
10.根据权利要求9所述的化合物，其中，R23>R24>和R3tl各自独立地是 H、NH2、OH、Cl、Br、F、1、OMe、CN、CH3、苯基、C3-C6 碳环、甲磺酰基、CF3、
11.根据权利要求9所述的化合物，其中，B5是
12.根据权利要求9所述的化合物，其中，B5是
13.根据权利要求11所述的化合物，其中，R23是烷氧基。
14.根据权利要求11所述的化合物，其中，R24是H。
15.根据权利要求11所述的化合物，其中，R23是甲氧基。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中，B3是H或C1-C5烷基。
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17.根据权利要求1所述的化合物，具有结构
18.—种化合物，具有式I的结构:
19.根据权利要求18所述的化合物，其中，所述芳基或环基具有1-3个杂原子，其中所述杂原子选自由O、N和S组成的组中。
20.根据权利要求18或19所述的化合物，其中，每个芳基或每个环基独立地用选自由以下各项组成的组中的一个或多个取代基取代:F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、CH2F、CHF2、CF3、n-Pr、n_Bu、i_Bu、sec-Bu、i_Pr、t_Bu、CN> OH、OMe> OEt> 0_iPr、OCF3> 甲氧基擬基、甲横酸基、Ph>苄基、甲酰基、和乙酰基。
21.根据权利要求18-20中任一项所述的化合物，其中，所述每个芳基独立地选自由以下各项组成的组中:
22.根据权利要求18-21中任一项所述的化合物，其中，所述环选自由以下各项组成的组中:
23.根据权利要求18-23中任一项所述的化合物，其中，A2和A4通过碳桥连接。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中，所述桥包括-CH2-或-CH2CH2-。
25.根据权利要求18-24中任一项所述的化合物，其中，当连接至D1的碳与其他环稠合时，A1、A2、A3、A4、A5形成选自由以下各项组成的组中的环:苯、吡啶、嘧啶、呋喃、噻吩和哒嗪。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中，由HHk5形成的环独立地用由以下各项组成的组中的成员多重取代:氛基、卤素、烷基、支链烷基、卤化烷基、羟基、烷氧基、甲酸基、乙酸基、氣基、烷基氣基、二烷基氣基、硫醇基、和烷基硫醇基。
27.根据权利要求18-26中任一项所述的化合物’其中，!^、!^、!^、!^、!^、!^、“、!^、R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19、和 R2tl 独立地选自由以下各项组成的组中:F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、CH2F、CHF2、CF3、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、异丙基、叔丁基、CN、0H、0CH3、0CH2CH3、0_异丙基、甲氧基羰基、苯基、苄基、CHO、和COCH3。
28.根据权利要求18-27中任一项所述的化合物，其中，R1和R2、R5和R6、R7和R8、R9和R10> R11和R12> R13和Rh、R15和Ri6> R19和R20、或者R15和R19独立地形成单环或杂环。
29.根据权利要求18-28中任一项所述的化合物，其中，所述每个芳基独立地用选自下列各项的基团多重取代:氰1基、卤素、烷基、支链烷基、卤化烷基、羟基、烷氧基、氣基、烷基氣基、二烷基氣基、硫醇基、烷基硫醇基、烷基横酸基、氣基横酸基、烷基氣基横酸基、烷基擬基、烷氧基擬基、氣基擬基、烷基氣基擬基、二烷基氣基擬基、芳基、芳基烷基、环或环烷基。
30.根据权利要求18-29中任一项所述的化合物，其中，所述每个环独立地用选自下列各项的基团多重取代:氰基、卤素、烷基、支链烷基、卤化烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氣基、二烷基氣基、硫醇基、烷基硫醇基、烷基横酸基、氣基横酸基、烷基氣基横酸基、烷基擬基、烷氧基擬基、氣基擬基、烷基氣基擬基、二烷基氣基擬基、芳基、芳基烷基、环或环烷基。
31.根据权利要求18-30中任一项所述的化合物，其中,A1和A2、A2和A3、A3和A4、A4和A5, A5和A6、A6和A1以及A6和A7之间的键独立地是单键或双键。
32.根据权利要求18-31中任一项所述的化合物，其中,A1和A2、A2和A3、A3和A4、A4和A5, A5和A6、A6和A1以及A6和A7之间的键并不同时是双键。
33.根据权利要求18-32中任一项所述的化合物’其中，!^、!^、!^、!^、!^、!^、“、!^、R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19、和 R2tl 独立地选自由以下各项组成的组中:F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、CH2F、CHF2、CF3、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、异丙基、叔丁基、CN、0H、0CH3、0CH2CH3、0_异丙基、甲氧基羰基、苯基、苄基、甲酰基、和乙酰基。
34.一种化合物，具有式II的结构:
35.根据权利要求34所述的化合物，其中，所述每个芳基独立地用以下的一个或多个取代:F、Cl、Br、CH3> CH2CH3' CH2F, CHF2, CF3> n_Pr、n_Bu、i_Bu、sec-Bu、i_Pr、t_Bu、CN、OH、OMe、OEt、0-1Pr、OCF3, NH2、NHMe、NMe2、甲氧基羰基、甲磺酰基、Ph、苄基、甲酰基和乙酰基。
36.根据权利要求34所述的化合物，其中，N并未直接连接至杂原子。
37.根据权利要求34所述的化合物，其中，R5和R6、或R9和Rltl形成单环碳环。
38.根据权利要求34所述的化合物，其中，A2和A4通过碳桥连接。
39.根据权利要求38所述的化合物，其中，所述桥包括-CH2-或-CH2CH2-。
40.根据权利要求34所述的化合物，其中，所述每个芳基或环独立地具有1-3个杂原子，其中，所述杂原子选自由O、N和S组成的组中，是未取代的或用选自由以下各项组成的组中的取代基取代:F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、CH2F、CHF2、CF3、n-Pr、n-Bu、i_Bu、sec-Bu, i_Pr、t-Bu、CN、OH、OMe、OEt、0_iPr、OCF3、甲氧基羰基、甲磺酰基、Ph、苄基、甲酰基、和乙酰基。
41.根据权利要求34所述的化合物，其中，所述每个芳基独立地选自由以下各项组成的组中:`
42.一种化合物，具有式III的结构:
43.根据权利要求42所述的化合物，其中，所述每个芳基独立地用以下的一个或多个取代:F、Cl、Br、CH3> CH2CH3' CH2F, CHF2, CF3> n_Pr、n_Bu、i_Bu、sec-Bu, i_Pr、t_Bu、CN、OH、OMe、OEt、0-1Pr、OCF3、NH2、NHMe和NMe2、甲氧基羰基、甲磺酰基、Ph、苄基、甲酰基、或乙酰基。
44.根据权利要求43所述的化合物，其中，N并未直接连接至杂原子。
45.根据权利要求42所述的化合物，其中，R5和R6、或R9和Rltl形成单环碳环。
46.根据权利要求42所述的化合物，其中，A2和A4通过碳桥连接。
47.根据权利要求46所述的化合物，其中，所述桥包括-CH2-或-CH2CH2-。
48.根据权利要求42所述的化合物，其中，所述芳基和/或环基具有1-3个杂原子，其中，所述杂原子选自由0、N和S组成的组中。
49.根据权利要求48所述的化合物，其中，所述每个芳基和/或环基独立地用以下的一个或多个取代:F、Cl、 、CH3、CH2CH3、CH2F, CHF2、CF3、n_Pr、n_Bu、i_Bu、sec-Bu, i_Pr、t_Bu、CN、OH、OMe、OEt、0_iPr、OCF3、甲氧基羰基、甲磺酰基、Ph、苄基、甲酰基、和乙酰基。
50.根据权利要求42所述的化合物，其中，每个芳基独立地选自由以下各项组成的组中:
51.一种化合物，具有式IV-1、IV-2、或IV-3的结构:
52.根据权利要求51所述的化合物，其中，每个芳基、苯基、或2-吡啶基用以下的一个或多个独立地取代:F、Cl、Br、CH3> CN、OH、OMe、OEt、CF3, OCF3、或甲磺酰基。
53.一种化合物，具有式V-l、V-2、V-3、V1-1、V1-2、或V1-3的结构:
54.根据权利要求53所述的化合物，其中,D1独立地是可选地单重或多重取代的苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、或4-吡啶基。
55.根据权利要求53或54所述的化合物，其中，D1可选地用F、Cl、Br、1、OCF3、CH3、或CF3中的一个或多个独立地取代。
56.根据权利要求53或54所述的化合物，其中，D1是未取代的。
57.根据权利要求53-56中任一项所述的化合物，其中，B5独立地是可选地单重或多重取代的
58.根据权利要求53-57中任一项所述的化合物，其中，Β5独立地由以下的一个或多个取代:Cl、Br、F、1、OMe、CN、CH3、CF3、或甲磺酰基。
59.根据权利要求53-58中任一项所述的化合物，其中,B5独立地由以下的两个或多个取代:Cl、Br、F、1、OMe、CN、CH3、CF3、或甲磺酰基。
60.一种化合物，选自由以下各项组成的组中: [(4-氯苯基)甲基]({2- [4- (4-甲氧基苯基)-2，2- 二甲基氧杂环己-4-基]乙基})胺； [(3，4-二甲氧基苯基)甲基][2-(2，2-二甲基-4-苯基氧杂环己-4-基)乙基]胺；2-[({2-[2-乙基-2-甲基-4-(4-甲基苯基)氧杂环己-4-基]乙基}氨基)甲基]苯酹; [2-(2, 2- 二甲基-4-苯基氧杂环己-4-基)乙基][(2-氟苯基)甲基]胺；4-[({2-[4-(2_甲氧基苯基)-2，2_ 二甲基氧杂环己-4-基]乙基}氨基)甲基]-N，N-二甲基苯胺； 2-[({2-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-2-甲基氧杂环己-4-基]乙基}氨基)甲基]苯酚；和 [(3-甲氧基噻吩-2-基)甲基]({2-[(9R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烧-9-基]乙基})胺。
61.一种化合物，具有以下结构:
62.—种药物组合物，包含权利要求1-61中任一项所述的一种或多种化合物以及药用载体。
63.根据权利要求62所述的药物组合物，进一步包含至少一种另外的镇痛剂或非阿片类镇痛剂。
64.根据权利要求62或63所述的药物组合物，进一步包含至少一种另外的抗便秘药剂。
65.一种治疗疼痛的方法，包括给予受试者或需要其的受试者根据权利要求1-61中任一项所述的化合物或者根据权利要求62-64中任一项所述的组合物。
66.根据权利要求65中所述的方法，其中，所述化合物选自由以下各项组成的组中: [(4-氯苯基)甲基]({2- [4- (4-甲氧基苯基)-2，2- 二甲基氧杂环己-4-基]乙基})胺； [(3，4- 二甲氧基苯基)甲基][2- (2，2- 二甲基-4-苯基氧杂环己-4-基)乙基]胺；2-[({2-[2-乙基-2-甲基-4-(4-甲基苯基)氧杂环己-4-基]乙基}氨基)甲基]苯酹; [2-(2, 2- 二甲基-4-苯基氧杂环己-4-基)乙基][(2-氟苯基)甲基]胺； 4-[({2-[4-(2-甲氧基苯基)_2，2-二甲基氧杂环己-4-基]乙基}氨基)甲基]-N，N-二甲基苯胺； 2-[({2-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-2-甲基氧杂环己-4-基]乙基}氨基)甲基]苯酚；和 [(3-甲氧基噻吩-2-基)甲基]({2-[(9R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烧-9-基]乙基})胺。
67.根据权利要求65或66所述的方法，其中，给予两种或多种所述化合物。
68.根据权利要求65-67中任一项所述的方法，其中，同时地或顺序地共同给予所述化合物和另外的镇痛剂。
69.根据权利要求65-68中任一项所述的方法，其中，同时地或顺序地共同给予所述化合物和抗便秘药剂。
70.一种制备权利要求1-61中任一项所述化合物的方法，包括
71.一种治疗疼痛的方法，包括给予需要其的受试者治疗有效量的一种或多种以下化合物: [(4-氯苯基)甲基]({2- [4- (4-甲氧基苯基)-2，2- 二甲基氧杂环己-4-基]乙基})胺 [(3，4-二甲氧基苯基)甲基][2-(2，2-二甲基-4-苯基氧杂环己-4-基)乙基]胺2-[({2-[2-乙基-2-甲基-4-(4-甲基苯基)氧杂环己-4-基]乙基}氨基)甲基]苯酚 [2-(2，2-二甲基-4-苯基氧杂环己-4-基)乙基][(2-氟苯基)甲基]胺4-[({2-[4-(2-甲氧基苯基)_2，2-二甲基氧杂环己-4-基]乙基}氨基)甲基]-N，N-二甲基苯胺 2-[({2-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-2-甲基氧杂环己-4-基]乙基}氨基)甲基]苯酚；和 [(3-甲氧基噻吩-2-基)甲基]({2-[(9R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烧-9-基]乙基})胺。
72.一种根据权利要求1-64中任一项所述的化合物或组合物，用于预防或治疗哺乳动物体内的疼痛。
73.一种根据权利要求1-64中任一项所述的化合物或组合物，用于制备用于预防或治疗哺乳动物体内疼痛的药物。
74.根据权利要求1-64中任一项所述的任一化合物或组合物用于预防或治疗哺乳动物体内疼痛的用途。
75.根据权利要求1-64中任一项所述的任一化合物或组合物在制备用于预防或治疗哺乳动物体内疼痛的药物中的用途。
【文档编号】A61K31/35GK103702561SQ201280021050
【公开日】2014年4月2日 申请日期:2012年3月23日 优先权日:2011年3月23日
【发明者】丹尼斯·山下, 迪米塔·戈奇夫, 菲利普·皮蒂斯, 陈小涛, 刘国栋, 凯瑟琳·C·K·袁 申请人:特维娜有限公司